新型苯并磺内酰胺噁唑烷酮抗菌剂制作方法

F·L·赛斯克, M·J·甄尼

2003年3月26日

2001年3月27日

2000年3月31日

法玛西雅厄普约翰美国公司

A61K31/427GK1406237SQ01805803

抗菌剂 内酰胺 新型

1.一种式I化合物或其药用盐， 其中R1是(a)H，(b)NH2，(c)NHC1-6烷基，(d)C1-6链烯基，(e)OC1-6烷基，SC1-6烷基，(f)(CH2)i-C3-6环烷基，或(g)任选地被1-3个卤素原子取代的C1-6烷基；R2是(a)H，(b)任选地被苯基或CN取代的C1-12烷基，或(c)被OH、SH、NH2、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-NHCOC1-6烷基、-NHSO2C1-6烷基、-S(O)iC1-6烷基，或一至三个卤素原子取代的C2-12烷基；Y是O或S；M是-(CH2)n-，其中n是1或2；和i是0，1或22.如权利要求1所述的化合物，其中R1是NH2，-OCH3，或C1-4烷基3.如权利要求1所述的化合物，其中R1是甲基4.如权利要求1所述的化合物，其中R1是乙基5.如权利要求1所述的化合物，其中R2是任选地被苯基或CN取代的C1-6烷基6.如权利要求1所述的化合物，其中R2是被OH、SH、NH2、F、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-NHCOC1-6烷基、-NHSO2C1-6烷基或-S(O)iC1-6烷基取代的C2-6烷基7.如权利要求1所述的化合物，其中R2是任选地被CN取代的C1-4烷基，或被氟或-OC1-4烷基取代的C2-4烷基8.如权利要求1所述的化合物，其中R1是C1-4烷基；R2是任选地被CN取代的C1-4烷基，或被氟或-OC1-4烷基取代的C2-4烷基；Y是硫或氧；和n是19.如权利要求8所述的化合物，其中Y是硫10.如权利要求8所述的化合物，其中R1是CH3或CH3CN；R2是CH2CH2F或CH2CH2OCH3；Y是硫或氧，n是111.如权利要求10所述的化合物，其中Y是硫12.如权利要求1所述的化合物，其为(a)N-{[(5S)-3-(1-甲基-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2，1-苯并异噻唑-5-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺，(b)N-({(5S)-3-[1-(2-氟乙基)-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2，1-苯并异噻唑-5-基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺，(c)N-({(5S)-3-[1-(2-次氮基乙基)-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2，1-苯并异噻唑-5-基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺，(d)N-({(5S)-3-[1-(2-甲氧乙基)-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2，1-苯并异噻唑-5-基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺，或(e)N-({(5S)-3-[1-(2-氟乙基)-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2，1-苯并异噻唑-5-基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代乙酰胺13.如权利要求1所述的化合物，其为N-({(5S)-3-[1-(2-氟乙基)-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2，1-苯并异噻唑-5-基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代乙酰胺14.权利要求1至13中的任一项权利要求所述的化合物用于制备治疗微生物感染的药物的用途15.如权利要求14所述的用途，其中所述的药物以一种药物组合物的形式进行口服、非肠道、经皮或局部用药16.如权利要求14所述的用途，其中所述的药物的用药剂量从约0.1至约500mg/kg的体重/天17.如权利要求14所述的用途，其中所述的药物的用药剂量从约1至约50mg/kg的体重/天18.如权利要求14所述用途，其中所述感染是皮肤感染19.如权利要求14所述用途，其中所述感染是眼睛感染20.一种含有权利要求1所述的化合物和一种药用载体的药物组合物

本发明涉及新型苯并磺内酰胺噁唑烷酮，具体地涉及N-取代的二环的苯并磺内酰胺噁唑烷酮；以及它们的制备方法这些化合物具有很强的抗菌活性美国专利US 5036092；5036093；5039690；5032605和4965268公开了被用作抗菌剂的氨甲基噁唑烷基氮杂环烷基苯衍生物美国专利US 5792765和5684023公开了作为抗菌剂的被取代的噁唑烷酮PCT国际出版物WO98/32438，WO98/34929，WO99/36069，WO9911264公开了在由趋化因子，白细胞介素-8介导的疾病的治疗过程中使用的磺内酰胺衍生物另一方面，本发明还提供了一种含有式I化合物或其一种药用盐以及一种药用载体的药物组合物，一种通过给治疗对象施用所需治疗有效量的式I化合物或其一种药用盐来治疗人或其它温血动物体内微生物感染的方法，一种式I化合物或其药用盐用于制备一种治疗人或其它温血动物体内微生物感染的药物的用途，以及本发明还包括用于制备式I化合物的新型中间体和方法本发明的详述除非另有说明，使用了下列定义术语烷基、链烯基等指的是直链和支链基团，但对于个别基团如“丙基”只包含直链基团，支链异构体如“异丙基”需要特别说明不同含烃部分的碳原子数量通过一个指明所述部分中的最小和最大碳原子数目的前缀来表示，即，所述前缀Ci-j表示含有整数“i”至整数“j”个碳原子的部分因此，例如C1-7烷基是指含有一个至七个碳原子的烷基温血动物是指农用牲畜或宠物或其它类型的动物术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘本发明的化合物一般按照IUPAC或CAS命名系统进行命名可以使用本技术领域的技术人员熟知的缩写词(例如，“Ph”是苯基，“Me”是甲基，“Et”是乙基，“h”是小时以及“rt”是室温)下列用于自由基、取代基和范围的特定和优选值只是用于说明目的的；它们不排除自由基和取代基的其它的定义值或定义范围内的其它值R1的特定值是NH2、-OCH3或C1-4烷基R1的特定值是甲基、乙基或异丙基R1的特定值是甲基R1的特定值是乙基R2的特定值是C1-6烷基R2的特定值是被CN取代的C1-6烷基R2的特定值是苄基R2的特定值是被OH、SH、NH2、F、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-NHCOC1-6烷基、-NHSO2C1-6烷基、-S(O)iC1-6烷基，或一至三个卤原子取代的C2-6烷基R2的特定值是甲基或被CN取代的甲基R2的特定值是被氟原子或甲氧基取代的乙基R2的特定值是-CH2CH2FY的特定值是硫Y的特定值是氧n的特定值是1按照Cahn-Ingold-Prelog命名系统将这些绝对构型称作(S)-构型本技术领域的技术人员能够理解本发明的化合物还可以具有手性中心并且可以被分离成光学活性或外消旋的形式应当理解本发明包括本发明化合物的任何外消旋的、光学活性的、多形的、互变异构的或立体异构的形式，或其混合物如何制备光学活性形式(例如，通过重结晶技术拆分外消旋形式，通过由光学活性原料合成，通过手性合成或通过利用手性固定相进行色谱分离)以及如何利用本文记载的标准试验或利用本技术领域的技术人员熟知的其它类似试验来确定活性是本技术领域熟知的本发明的实例是；(1)N-{[(5S)-3-(1-甲基-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2，1-苯并异噻唑-5-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺，(PNU-252307)(2)N-({(5S)-3-[1-(2-氟乙基)-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2，1-苯并异噻唑-5-基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺，(PNU-254380)(3)N-({(5S)-3-[1-(2-次氮基乙基)-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2，1-苯并异噻唑-5-基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺，(PNU-274919)(4)N-({(5S)-3-[1-(2-甲氧乙基)-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2，1-苯并异噻唑-5-基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺，(PNU-276461)，和(5)N-({(5S)-3-[1-(2-氟乙基)-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2，1-苯并异噻唑-5-基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代乙酰胺(PNU-254646)下面记载了本发明化合物的制备方法所有原料通过本文记载的方法或有机化学领域的技术人员熟知的方法来制备如图表I所示，通过采用一种适当的碱如碳酸氢钠进行处理，首先将硝基苯并磺内酰胺1，(可以通过J.Het.Chem.1986，23，1645中记载的方法获得)转化为一种钠盐然后通过采用包括烷基卤化物在内的多种烷基化剂进行处理并在一种适当的溶剂如DMF中进行加热，将1-位置上的氮原子烷基化通过在一种适当的溶剂如乙酸乙酯、THF、甲醇或其混合物中在适当催化剂如碳上钯存在下进行催化氢化可以将通式结构2的那些化合物还原为成5-氨基苯并磺内酰胺3如果在一种适当的溶剂，优选地是乙腈中采用三氟甲磺酸镁和通过Schaus和Jacobsen(四面体通讯(Tetrahedron，Lett.)1996，37，7937)的方法制备的N-[(2S)环氧乙烷基甲基]乙酰胺处理3，可以得到手性醇4通过与一种羰基等同物如碳酰二咪唑进行反应或优选地N，N-’二琥珀酰亚胺基碳酸酯与一种适当的碱如三乙胺在一种混合溶剂系统如乙腈/DMF中进行反应能够将这些化合物环化成所需的噁唑烷酮5另外，这些噁唑烷酮酰胺可以与一种硫化剂如Lawesson试剂在一种适当的溶剂如THF中发生反应从而产生相应的硫代酰胺6图表I 在图表II中，其中n＝2的化合物可以由已知中间体7来制备(Sianesi，E等，Chem.Ber.1971，104，1880)结构7通过硝化作用形成结构8导致结构9形成的其余合成步骤与图表I中概述的步骤相似图表II 所述合成过程只是说明性质的而可替换的合成方法对于有机化学领域的技术人员来说是已知的，这一点对于本技术领域的技术人员来说是显然的通过采用标准的和常规的技术将本发明的式I化合物与一种固体或液体药用载体以及，任选地，与药用辅助剂和赋形剂相混合可以制备本发明的药物组合物固体形式的组合物包括粉剂，片剂，可分散的粒剂，胶囊剂，扁囊剂和栓剂固体载体可以是至少一种还具有稀释剂，增香剂，增溶剂，润滑剂，悬浮剂，粘合剂，片剂崩解剂和包封剂作用的物质惰性固体载体包括碳酸镁，硬脂酸镁，滑石粉，糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，纤维素物质，低熔点腊，可可油等液体形式的组合物包括溶液，悬浮液和乳化液例如，可以提供本发明化合物溶解于水和水-丙二醇和水-聚乙二醇系统中的溶液，所述系统任选地含有适当的常规着色剂，增香剂，稳定剂和增稠剂优选地，通过采用常规技术使得所述药物组合物以含有有效量或合适量的活性组分，即本发明式I化合物的单位剂量形式来进行提供所述药物组合物和其单位剂量形式中的活性组分，即本发明的式I化合物的量是可以改变的或者可以根据特定的应用，所述特定化合物的效力和所需的浓度进行宽范围地调节通常，活性组分的含量范围是组合物重量的0.5％至90％在治疗或抵抗温血动物体内细菌感染的医疗应用中，所述化合物或其药物组合物可以进行口服用药，局部用药，经皮用药，和/或非肠道用药，所采用的剂量使得经受治疗的动物体内的活性组分能够达到和维持在有效抗菌的浓度，即含量或者血液浓度通常，活性组分的这种抗菌有效剂量的范围是约0.1至约500，优选地约1.0至约50mg/kg体重/天应当理解为所述剂量可以随着患者的条件，需要被治疗的细菌感染的严重程度，以及所采用的特定化合物而发生变化而且，还应当理解为最初的用药剂量可以增加到超出上面的上限值从而迅速达到理想的血液浓度或者最初的用药剂量可以小于最适值并且在治疗过程中根据具体情况可以逐渐增加每日的剂量如果需要，每日用药还可以分为多次用药，例如，每日两次至四次用药本发明的式I化合物可以进行非肠道用药，即，通过注射，例如，通过静脉注射或通过其它非肠道途径用药非肠道用药的药物组合物通常含有一种药用量的溶解于一种药用液体载体如注射用水以及能够产生一种例如pH值是约3.5-6.0的适当缓冲等渗溶液的缓冲液中的式I化合物的可溶性盐(酸加成盐或碱式盐)适当的缓冲剂包括，例如，除了一些具有代表性的缓冲剂外还可列举出正磷酸三钠，碳酸氢钠，柠檬酸钠，N-甲基葡糖胺，L(+)-赖氨酸和L(+)-精氨酸式I化合物通常被溶解在载体中，所述载体的量足以使药用注射浓度达到约1mg/ml至约400mg/ml的溶液对所得到的液体药物组合物进行用药从而达到上述抗菌有效量的剂量本发明的式I化合物以固体和液体的剂型进行口服用药是有利的如果化合物的碱性或酸性足够形成稳定的非毒性酸式或碱式盐，那么所述化合物以盐的形式进行用药可能是合适的药用盐的实例是与酸形成的有机酸加成盐，所述有机酸加成盐形成一种生理适应性阴离子，例如，甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、苯磺酸盐和α-甘油磷酸盐还可以形成适当的无机盐，所述无机盐包括氢溴化物、氢氯化物、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐实施例实施例1 N-{[(5S)-3-(1-甲基-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2，1-苯并异噻唑-5-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺，(PNU-252307)的制备 步骤11-甲基-5-硝基-1，3-二氢-2H-2，1-苯并异噻唑-2，2-二酮的制备将NaHCO3(0.2g，2.4mmol)溶解在H2O(3mL)中并且搅拌加入5-硝基-1，3-二氢-2H-2，1-苯并异噻唑-2，2-二酮(1)(0.41g，1.9mmol)将所述混合物加热到80℃保持0.5小时从而生成黄色固体将所述混合物冷却到0℃并进行过滤采用冷却的H2O(5mL)冲洗所述固体然后再采用冷却的EtOH(15ml)进行冲洗所产生的黄色固体在高度真空的条件下进行干燥然后被溶解在干DMF(3.5ml)中加入碘甲烷(0.15ml，2.1mmol)并将所述溶液加热到100℃保持2小时将所述溶液冷却到室温然后注入到冰水(50mL)中固体通过过滤进行收集并从EtOH中重结晶后产生晶体(0.27g，62％)Mp214-6℃C8H8N2O4S+H1的HRMS(FAB)的计算值为229.0283，实测值为229.0280步骤2N-{[(2R)-2-羟基-3-[(1-甲基-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2，1-苯并异噻唑-5-基)氨基]丙基}乙酰胺的制备将步骤1的产物(0.20g，0.88mmol)溶解在Parr瓶中的EtOAc(30mL)中并且在氮气环境的条件下加入10％Pd/C(100mg)采用Parr装置将所述混合物在30psi下氢化2小时过滤并蒸发掉溶剂从而产生一种白色固体在室温下将这种物质加到N-[(2S)环氧乙烷基甲基]乙酰胺(0.81g，7.0mmol)和三氟甲磺酸镁(0.42g，1.3mmol)在干性CH3CN(10mL)中的混合物中20小时后，蒸发掉溶剂并通过色谱法(4％MeOH/CH2Cl2)纯化剩余物从而产生一种泡沫固体(0.23g，79％)C13H19N3O4S+H1的HRMS(FAB)的计算值为314.1174，实测值为314.1174步骤3N-{[(5S)-3-(1-甲基-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2，1-苯并异噻唑-5-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺，(PNU-252307)的制备将上述产物(0.20g，0.63mmol)溶解在CH3CN(5mL)和DMF(2.5mL)中加入N，N’-二琥珀酰亚胺碳酸酯(0.23g，0.90mmol)后再加入三乙胺(0.26mL，1.9mmol)并在室温下将所述混合物搅拌20小时将所述混合物注入到CH2Cl2(30mL)中并用H2O进行冲洗(3×20mL)将所述有机物进行干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发掉将所述剩余物进行色谱纯化(3％MeOH/CH2Cl2)从而产生一种白色固体(0.142g，66％)Mp 84-6℃C14H17N3O5S+H1的HRMS(FAB)的计算值为340.0967，实测值为340.0965实施例2 N-({(5S)-3-[1-(2-氟乙基)-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2，1-苯并异噻唑-5-基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺PNU-254380的制备 步骤11-(2-氟乙基)-5-硝基-1，3-二氢-2H-2，1-苯并异噻唑-2，2-二酮的制备将NaHCO3(0.93g，11.0mmol)溶解在H2O(15mL)中并且搅拌加入5-硝基-1，3-二氢-2H-2，1-苯并异噻唑-2，2-二酮(1)(1.90g，8.9mmol)将所述混合物加热到80℃保持0.5小时从而生成黄色固体将所述混合物冷却到0℃并进行过滤采用冷却的H2O(15mL)冲洗所述固体然后再采用冷却的EtOH(25ml)进行冲洗所产生的黄色固体在高度真空的条件下进行干燥然后被溶解在干性DMF(15ml)中加入1-溴-2-氟乙烷(1.52mL，20.0mmol)并将所述溶液加热到100℃保持4小时将所述溶液冷却到室温然后注入到冰水(50mL)中固体通过过滤进行收集并从EtOH中重结晶后产生晶体(1.55g，67％)Mp142-4℃C9H9N2O4S+NA1的HRMS(FAB)的计算值为283.0165，实测值为283.0166步骤25-氨基-1-(2-氟乙基)-1，3-二氢-2H-2，1-苯并异噻唑-2，2-二酮的制备将步骤1的产物(1.25g，4.8mmol)溶解在Parr瓶中的EtOAc(30mL)中并且在氮气环境的条件下加入10％Pd/C(100mg)采用Parr装置将所述混合物在40psi下氢化4小时过滤并蒸发掉溶剂从而产生一种固体(1.1g，99％)C9H11FN2O2S+H1的HRMS(FAB)的计算值为231.0603，实测值为231.0610步骤3N-({(5S)-3-[(1-(2-氟乙基)-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2，1-苯并异噻唑-5-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺PNU-254380的制备在室温下将上述5-氨基产物(0.95g，4.1mmol)加到N-[(2S)环氧乙烷基甲基]乙酰胺(0.81g，7.0mmol)和三氟甲磺酸镁(2.0g，6.2mmol)在干性CH3CN(45mL)中的混合物中20小时后，蒸发掉溶剂并通过色谱法(4％MeOH/CH2Cl2)纯化剩余物将中间产物溶解在CH3CN(25mL)和DMF(12mL)中加入N，N’-二琥珀酰亚胺碳酸酯(2.25g，9.0mmol)后再加入三乙胺(2.6mL，18.8mmol)并在室温下将所述混合物搅拌20小时将所述混合物注入到CH2Cl2(30mL)中并用H2O进行冲洗(3×20mL)将所述有机物进行干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发掉将所述剩余物进行色谱(3％MeOH/CH2Cl2)纯化从而获得一种白色固体(0.58g，38％)Mp 84-7℃(分解)C15H18FN3O5S+H1的HRMS(FAB)的计算值为372.1029，实测值为372.1021实施例3 N-({(5S)-3-[1-(2-次氮基乙基)-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2，1-苯并异噻唑-5-基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺PNU-274919的制备 步骤12-(5-硝基-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2，1-苯并异噻唑-1-基)乙腈的制备将NaHCO3(1.48g，17.6mmol)溶解在H2O(20mL)中并且搅拌加入5-硝基-1，3-二氢-2H-2，1-苯并异噻唑-2，2-二酮(1)(3.17g，14.8mmol)将所述混合物加热到80℃保持0.5小时从而生成黄色固体将所述混合物冷却到0℃并进行过滤采用冷却的H2O(25mL)冲洗所述固体然后再采用冷却的EtOH(45ml)进行冲洗所产生的黄色固体(中间体钠盐)在高度真空的条件下进行干燥将一部分所述物质(1.0g，4.2mmol)溶解在干性DMF(7.0ml)中加入溴乙腈(0.34mL，5.0mmol)并将所述溶液加热到100℃保持2小时将所述溶液冷却到室温然后注入到冰水(50mL)中固体通过过滤进行收集并从EtOH中重结晶后产生一种米色固体(0.73g，69％)Mp 200-2℃C9H7N3O4S+H1的HRMS(FAB)的计算值为254.0235，实测值为254.0235步骤2N-({(5S)-3-[1-(2-次氮基乙基)-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2，1-苯并异噻唑-5-基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺PNU-274919的制备将步骤1的产物(0.73g，2.9mmol)溶解在Parr瓶中的EtOAc(30mL)中并且在氮气环境的条件下加入10％Pd/C(100mg)采用Parr装置将所述混合物在40psi下氢化2小时过滤并蒸发掉溶剂从而产生一种黄色固体，在室温下将这种黄色固体加到N-[(2S)环氧乙烷基甲基]乙酰胺(0.97g，8.0mmol)和三氟甲磺酸镁(1.3g，4.0mmol)在干性CH3CN(30mL)中的混合物中20小时后，蒸发掉溶剂并通过色谱法(4％MeOH/CH2Cl2)纯化剩余物将中间产物溶解在CH3CN(20mL)和DMF(12mL)中加入N，N’-二琥珀酰亚胺碳酸酯(1.0g，4.1mmol)后再加入三乙胺(1.2mL，87mmol)并在室温下将所述混合物搅拌20小时将所述混合物注入到CH2Cl2(30mL)中并用H2O进行冲洗(3×20mL)将所述有机物进行干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发掉将所述剩余物进行色谱纯化(3％MeOH/CH2Cl2)从而获得一种淡黄色固体(0.12g，11％)Mp 124-6℃(分解)C15H16N4O5S+H1的HRMS(FAB)的计算值为365.0919，实测值为365.0915实施例4 N-({(5S)-3-[1-(2-甲氧乙基)-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2，1-苯并异噻唑-5-基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺PNU-276461的制备 步骤11-(2-甲氧乙基)-5-硝基-1，3-二氢-2H-2，1-苯并异噻唑-2，2-二酮将NaHCO3(1.48g，17.6mmol)溶解在H2O(20mL)中并且搅拌加入5-硝基-1，3-二氢-2H-2，1-苯并异噻唑-2，2-二酮(1)(3.17g，14.8mmol)将所述混合物加热到80℃保持0.5小时从而生成一种黄色固体将所述混合物冷却到0℃并进行过滤采用冷却的H2O(25mL)冲洗所述固体然后再采用冷却的EtOH(45ml)进行冲洗所产生的黄色固体(中间体钠盐)在高度真空的条件下进行干燥将一部分所述物质(1.0g，4.2mmol)溶解在干性DMF(7.0ml)中加入2-溴乙基甲基醚(1.41mL，15.0mmol)和碘化钾(10mg)并将所述溶液加热到130℃保持5天将所述溶液冷却到室温然后注入到冰水(50mL)中固体通过过滤进行收集并且通过色谱纯化(50％EtOAc/庚烷)后得到一种固体(0.77g，67％)Mp 130-2℃C10H12N2O5S+H1的HRMS(FAB)的计算值为273.0545，实测值为273.0548步骤2N-({(5S)-3-[1-(2-甲氧乙基)-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2，1-苯并异噻唑-5-基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺PNU-276461将步骤1的产物(0.70g，2.6mmol)溶解在Parr瓶中的EtOAc(30mL)中并且在氮气环境的条件下加入10％Pd/C(100mg)采用Parr装置将所述混合物在40psi下氢化2小时过滤并蒸发掉溶剂从而产生一种剩余物，在室温下将这种剩余物加到N-[(2S)环氧乙烷基甲基]乙酰胺(0.115g，1.0mmol)和三氟甲磺酸镁(0.32g，1.0mmol)在干性CH3CN(10mL)中的混合物中20小时后，蒸发掉溶剂并将所述残余物溶解在CH3CN(10mL)和DMF(5mL)中加入N，N’-二琥珀酰亚胺碳酸酯(0.30g，1.2mmol)后再加入三乙胺(0.34mL，2.4mmol)并在室温下将所述混合物搅拌20小时将所述混合物注入到CH2Cl2(30mL)中并用H2O进行冲洗(3×20mL)将所述有机物进行干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发掉将所述剩余物进行色谱纯化(3％MeOH/CH2Cl2)从而获得一种淡黄色泡沫固体(0.114g，38％)C16H21N3O6S的HRMS(EI)的计算值为383.1151，实测值为383.1149实施例5 N-({(5S)-3-[1-(2-氟乙基)-2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2，1-苯并异噻唑-5-基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代乙酰胺PNU-254646的制备 在干性THF(20ml)中将实施例2的产物(0.195g，0.52mmol)和Lawesson试剂(0.21g，0.52mmol)加热至回流20小时将所述混合物冷却到室温并将溶剂蒸发掉将所述剩余物进行色谱纯化(4％MeOH/CH2Cl2)从而获得一种固体(0.178g，88％)Mp 90-3℃(分解)C15H18FN3O4S2+H1的HRMS(FAB)的计算值为388.0801，实测值为388.0805