螺内酰胺衍生物及其用途制作方法_D.多勒专利（内酰胺,衍生物,用途）-早鸽网

螺内酰胺衍生物及其用途制作方法

专利名称

螺内酰胺衍生物及其用途制作方法
发明者

D.多勒, G.李, G.马, H.周
公开日

2012年7月18日
申请日期

2010年10月26日
优先权日

2009年10月28日
申请人

H.隆德贝克有限公司
文档编号

A61K31/40GK102595893SQ201080047931
关键字

内酰胺衍生物用途
权利要求

1.2.权利要求1的化合物，其中R1和R2都为芳基3.权利要求1的化合物，其中R1和R2都为杂芳基4.权利要求1的化合物，其中R1为芳基和R2为杂芳基5.权利要求1的化合物，其中R1为杂芳基和R2为芳基6.权利要求1的化合物，其中R1或R2为杂芳基7.权利要求1的化合物，其中R1或R2为芳基8.权利要求1的化合物，其中至少一个芳基为苯基9.权利要求1的化合物，其中R1为芳基或杂芳基，并且R2为环烷基、酮基环烷基或杂环基10.权利要求1的化合物，其中所述单-、二-或三-取代基独立地选自甲基、甲氧基、二甲基氨基-乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氰基、氯、氰基、二甲基氨基、二甲基氨基-乙氧基、甲基、甲基氨基、甲氧基、氟、-C(O)NHCH3、苯基、呋喃基、吡咯烷基、噻吩基和三氟甲基11.权利要求10的化合物，其中所述苯基任选用氟取代12.权利要求1的化合物，其中所述化合物为反式-吡啶-2-羧酸[2-(3-氯-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；顺式-吡啶-2-羧酸[2-(3-氯-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；反式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2-(3-氯-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2-(3-氯-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；吡啶-2-羧酸[(5R，7R) -2- (3-氯-苯基)氧代_2_氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；吡啶-2-羧酸[(5S，7S) -2- (3-氯-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；顺式-吡啶-2-羧酸[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；3-氯-N- [2- (6-甲基-吡啶-2-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-苯甲酰胺；顺式-吡啶-2-羧酸[2- (3-氰基-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；顺式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2-(3-氰基-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-6-甲基-吡嗪-2-羧酸[2-(3-氰基-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-6-甲基-吡嗪-2-羧酸[2-(3-氯-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-吡嗪-2-羧酸[2-(3-氯-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；顺式-1-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[2-(3-氯-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4.5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-N- [2- (3-氰基-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]-癸-7-基]-3-氟-苯甲酰胺；顺式-N- [2- (3-氰基-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]-癸-7-基]-3-氯-苯甲酰胺；顺式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2-(3-氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；反式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2-(3-氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-吡啶-2-羧酸[2-(3-氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；反式-吡啶-2-羧酸[2-(3-氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；顺式-6-甲基-吡嗪-2-羧酸[2-(3-氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；反式-6-甲基-吡嗪-2-羧酸[2-(3-氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2- (6-甲基-吡啶-2-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；反式-3-氟-N- [2- (6-甲基-吡啶-2-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-苯甲酰胺；吡啶-2-羧酸[(5R，7R) -2- (3-氟-苯基)氧代_2_氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；3-氟-N-(l-氧代-2-吡啶-2-基-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基)_苯甲酰胺；顺式-3-氟-N- [2- (6-甲基-吡啶-2-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-苯甲酰胺；3-氟-N-[(5 7R)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-苯甲酰胺；顺式-吡啶-2-羧酸[2-(4-甲基-嘧啶-2-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-吡啶-2-羧酸[2-(4-氟-吡啶-2-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2-(5-氟-吡啶-2-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2-(4-氟-吡啶-2-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-吡啶-2-羧酸[2-(5-氟-吡啶-2-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2- (4-甲基-嘧啶-2-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-3-氟-N- [2- (5-氟-吡啶-2-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-苯甲酰胺；顺式-3-氟-N- [2- (4-氟-吡啶-2-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-苯甲酰胺；顺式-3-氟-N-[2- (4-甲基-嘧啶-2-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-苯甲酰胺；顺式-3-氟-N- [2- (6-甲基-吡嗪-2-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-苯甲酰胺；顺式-吡啶-2-羧酸[2-(6-甲基-吡嗪-2-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2- (6-甲基-吡嗪-2-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[1-氧代-2- (6-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-氮杂-螺 [4. 5]癸-7-基]-酰胺；顺式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2-(3，5-二氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2- (6-氰基-吡啶-2-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2-(4-氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；6-甲基-吡啶-2-羧酸(1-氧代-2-吡啶-2-基-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基)-酰胺；顺式-6-甲基-吡啶-2-羧酸(1-氧代-2-苯基-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基)-酰胺；顺式-6-甲基-吡啶-2-羧酸(1-氧代-2-间甲苯基-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基)-酰胺；顺式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2- 甲基-吡啶-2-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2- (5-甲基-吡啶-2-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2- (3-甲基-吡啶-2-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2-(2-氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-6-甲基-吡啶-4-羧酸[2- (2-甲基-吡啶-4-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-N- [2- (6-氰基-吡啶-2-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-3-氟-苯甲酰胺；顺式-吡啶-2-羧酸[2- (3，5- 二氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；顺式-6-甲基-吡嗪-2-羧酸[2-(3，5-二氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-吡嗪-2-羧酸[2- (3，5- 二氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；顺式-2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2- (5-氟-吡啶-2-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-3-氯-N-2- (2-甲基-嘧啶-4-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-苯甲酰胺；顺式-2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2- (6-甲基-吡嗪-2-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；顺式-2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2-(3-氰基-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-2-甲基-嘧啶-4-羧酸[1-氧代-2- (6-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-氮杂-螺 [4. 5]癸-7-基]-酰胺；顺式-6-甲基-嘧啶-4-羧酸[2- (2-甲基-嘧啶-4-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2- (6-甲基-吡啶-3-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2-(5-氟-吡啶-3-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-3-氟-N- [2- O-甲基-嘧啶-4-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-苯甲酰胺；顺式-3-氟-N- [2- O-甲基-吡啶-4-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-苯甲酰胺；6-甲基-吡啶-2-羧酸[(5R，7R) -2- (3，5- 二氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-5-氟-吡啶-2-羧酸[2-(3-氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2-(3-氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-嘧啶-4-羧酸[2-(3-氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；顺式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2- (5-甲基-吡啶-3-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2-(3-甲氧基-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；6-甲基-吡啶-2-羧酸[(5R，7R) -2- (5-氟-吡啶-2-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-吡啶-2-羧酸[2-(5-氟-吡啶-3-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-吡啶-2-羧酸[2- (3，4- 二氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；顺式-2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2-(3，5-二氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-N- [2- (3-氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]-癸-7-基]-异烟酰胺；顺式-N- [2- (3-氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]-癸-7-基]-2-甲基异烟酰胺；顺式-嘧啶-4-羧酸[2- (3，5- 二氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；6-甲基-吡啶-2-羧酸[(5R，7R)-2-(4-氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；6-甲基-吡啶-2-羧酸[(5S，7S) -2- (3，5- 二氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[(5R，7R) -2- (3，5- 二氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-6-甲基-吡啶-2-羧酸(2-苄基-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基)-酰胺；顺式-3-甲基-N-[2- O-甲基-嘧啶-2-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-苯甲酰胺；顺式-3，5- 二氟-N-[2-(2-甲基-嘧啶-4-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-苯甲酰胺；顺式-6-甲基-吡嗪-2-羧酸{2-[6-(4-氟-苯基)_嘧啶-4-基]-1_氧代-2-氮杂-螺{4. 5]癸-7-基}-酰胺；顺式-6-甲基-吡啶-2-羧酸{2-[6-(4_氟-苯基)_嘧啶-4-基]-1-氧代-2-氮杂-螺{4.5]癸-7-基}-酰胺；顺式-3-氟-N- {2- W- (4-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基}-苯甲酰胺；顺式-4-氟-N- [2- O-甲基-嘧啶-4-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-苯甲酰胺；顺式-3，4- 二氟-N-[2-(2-甲基-嘧啶-4-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-苯甲酰胺；顺式-2-氟-N- [2- O-甲基-嘧啶-4-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-苯甲酰胺；顺式-2-甲基-N-[2-(2-甲基-嘧啶-4-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-异烟酰胺；顺式-6-羟甲基-吡啶-2-羧酸[2-(3-氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-6-三氟甲基-吡啶-2-羧酸[2-(3-氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；N- [ (5R, 7R) -2- (3-氟-苯基)氧代_2_氮杂-螺[4. 5]癸_7_基]-2-甲基-异烟酰胺；顺式-6-三氟甲基-吡啶-2-羧酸[2-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；吡啶-2-羧酸[9，9- 二氟-2- (3-氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；吡啶-2-羧酸[(5R，7S)-9, 9- 二氟-2-(3-氟-苯基)氧代_2_氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；吡啶-2-羧酸[(5S，7R)-9, 9- 二氟-2-(3-氟-苯基)氧代_2_氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；或顺式-2- [2- (3-氯-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-2，3- 二氢-异吲哚-1-酮；吡啶-2-羧酸[(5S，7S) -9，9- 二氟-2- (3-氟-苯基)-1-氧代_2_氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；吡啶-2-羧酸[(5R，7R)-9, 9- 二氟-2-(3-氟-苯基)氧代_2_氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[(5S，7R) -9，9- 二氟-2- (3-氟-苯基)氧代_2_氮杂-螺 [4. 5]癸-7-基]-酰胺;2-甲基-嘧啶-4-羧酸[(5R，7S) -9，9- 二氟-2- (3-氟-苯基)氧代_2_氮杂-螺 [4. 5]癸-7-基]-酰胺；反式-2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2- (3，5- 二氟-苯基)-9，9- 二氟-1-氧代-2-氮杂-螺 [4. 5]癸-7-基]-酰胺;顺式-吡啶-2-羧酸[9，9-二氟-2-(4-氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[9，9- 二氟-2-(3-氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺 [4. 5]癸-7-基]-酰胺；顺式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[9，9- 二氟-2- (2-甲基-嘧啶-4-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺;顺式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[9，9- 二氟-2-(5-氟-吡啶-2-基)_1_氧代_2_氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺;顺式-吡啶-2-羧酸[2- (3，5- 二氟-苯基)-9，9- 二氟-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-吡啶-2-羧酸[9，9- 二氟-2- (5-氟-吡啶-2-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-吡啶-2-羧酸[9，9- 二氟-2-(2-甲基-嘧啶-4-基)-1-氧代-2-氮杂-螺 [4. 5]癸-7-基]-酰胺；吡啶-2-羧酸[(5S，7R) -2- (3，5- 二氟-苯基)-9，9- 二氟-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；吡啶-2-羧酸[(5R，7S) -2- (3，5- 二氟-苯基)-9，9- 二氟-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2- (3，5- 二氟-苯基)-1，9- 二氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2- (3，5- 二氟-苯基)-9-羟基-1-氧代-2-氮杂-螺 [4. 5]癸-7-基]-酰胺;反式-2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2- (3，5- 二氟-苯基)-9-羟基-1-氧代-2-氮杂-螺 [4. 5]癸-7-基]-酰胺;2-甲基-嘧啶-4-羧酸[(5R，7S, 9S) -2- (3，5- 二氟-苯基)-9-羟基-9-甲基-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[(5R，7S, 9R) -2- (3，5- 二氟-苯基)-9-羟基-9-甲基-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；N- [ (5S, 7R) -9，9- 二氟-2- 甲基-嘧啶-4-基)氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-3-氟-苯甲酰胺；N- [ (5R, 7S) -9，9- 二氟-2- 甲基-嘧啶-4-基)氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-3-氟-苯甲酰胺；反式-2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2-(3，5- 二氟-苯基)-9-氟-1-氧代-2-氮杂-螺 [4. 5]癸-7-基]-酰胺；顺式-3-氟-N- [2- (3-氟-苯基)-1，9- 二氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-苯甲酰胺；顺式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2-(3-氟-苯基)-1，9-二氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；反式-3-氟-N- [2- (3-氟-苯基)-9-羟基-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-苯甲酰胺；反式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2- (3-氟-苯基)-9-羟基-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；6-甲基-吡啶-2-羧酸[(5S，7R) -9，9- 二氟-2- (5-氟-吡啶-2-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺;顺式-N-[9，9- 二氟-2-(2-甲基-嘧啶-4-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-3-氟-苯甲酰胺；顺式-2-甲基-嘧啶-4-羧酸[9，9- 二氟-2- (3-氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-3-氟-N- [2- (3-甲氧基-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-苯甲酰胺；顺式-3-氟-N- [2- (3-羟基-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-苯甲酰胺；顺式-N-[(5S，7S)-2-(3- 二甲基氨基-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-3-氟-苯甲酰胺；顺式-3-氟-N-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-苯甲酰胺；顺式-3-氟-N- {2-[3- (3-吗啉-4-基-丙基)-苯基]-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基}-苯甲酰胺；顺式-3-氟-N-[2-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-苯甲酰胺；顺式-3-氟-N-U-氧代-2-[3- (2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基}-苯甲酰胺；顺式-噻唑-2-羧酸[2-(3-氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；顺式-N-[2-(4-二甲基氨基-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]-癸-7-基]-3-氟-苯甲酰胺；顺式-3-氟-N- (1-氧代-2-噻唑-2-基-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基)-苯甲酰胺；顺式-噻唑-2-羧酸K2-(2-甲基-嘧啶-4-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺 [4. 5]癸-7-基]-酰胺；顺式-N- [2- (3-氰基-5-氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]-癸-7-基]-3-氟-苯甲酰胺；顺式-噻唑-2-羧酸[2- (3，5- 二氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；顺式-2-甲基-噻唑-4-羧酸[2-(3，5- 二氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-戊酸[2- (3，5- 二氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；顺式-N- [2- (3，5- 二氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-丁酰胺； 3-氟-N-[(5 7R)-2-(2-甲基-嘧啶-4-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-苯甲酰胺；3-氯-N-[(5R，7R)-2-(2-甲基-嘧啶-4-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-苯甲酰胺；顺式-5-氟-吡啶-2-羧酸[(2- O-甲基-嘧啶-4-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；顺式-3-氟-N-[-l-氧代-2-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-苯甲酰胺；顺式-N-[2-(2，6- 二甲基-嘧啶-4-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-3-氟-苯甲酰胺；3-甲基-N-[(5R，7R)-2-(2-甲基-嘧啶-4-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-苯甲酰胺；顺式-3-氟-N-甲基-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基)-苯甲酰胺；顺式-3-氟-N- (2-乙基-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基)-苯甲酰胺；顺式-3-氟-N- (2-丙基-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基)-苯甲酰胺； 6-甲基-吡啶-2-羧酸[(5 7R)-1-氧代-2- (2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-2-氮杂-螺 [4. 5]癸-7-基]-酰胺;3-氟-N-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸_7_基]-苯甲酰胺；3-氟-N-[2-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-苯甲酰胺；2-甲基-6-氧代-1，6- 二氢-嘧啶-4-羧酸[(5R，7R) -2- (3，5- 二氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；或其药学上可接受的盐13.权利要求1的化合物，其中所述化合物为吡啶-2-羧酸[9-氟-2-(3-氟-苯基)-9-甲基-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2- (3，5- 二氟-苯基)-9-氟-9-甲基-1-氧代-2-氮杂-螺 [4. 5]癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[9-氟-2-(4-氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；吡啶-2-羧酸[8，8- 二氟-2- (3-氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；吡啶-2-羧酸[8-氟-2-(3-氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；吡啶-2-羧酸[2- (3-氟-苯基)-8-羟基-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；吡啶-2-羧酸[8-氟-2-(3-氟-苯基)-8-甲基-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；吡啶-2-羧酸[2-(3-氟-苯基)-8-羟基-8-甲基-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2- (3，5- 二氟-苯基)-8，8- 二氟-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2-(3，5-二氟-苯基)-8-氟-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2- (3，5- 二氟-苯基)-8-氟-8-甲基-1-氧代-2-氮杂-螺 [4.5]癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2- (3，5- 二氟-苯基)-8-羟基-8-甲基-1-氧代-2-氮杂-螺 [4. 5]癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2-(3，5-二氟-苯基)-8-羟基-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[8，8- 二氟-2-(4-氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[8-氟-2-(4-氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[8-氟-2- (4-氟-苯基)-8-甲基-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2-(4-氟-苯基)-8-羟基-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2-(4-氟-苯基)-8-羟基-8-甲基-1-氧代-2-氮杂-螺 [4. 5]癸-7-基]-酰胺；吡啶-2-羧酸[4，4- 二氟-2- (3-氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；吡啶-2-羧酸[4-氟-2-(3-氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；吡啶-2-羧酸[2- (3-氟-苯基)-4-羟基-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；吡啶-2-羧酸W-氟-2-(3-氟-苯基)-4-甲基-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；吡啶-2-羧酸[2-(3-氟-苯基)-4-羟基-4-甲基-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2- (3，5- 二氟-苯基)-4，4- 二氟-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2-(3，5- 二氟-苯基)-4-氟-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2- (3，5- 二氟-苯基)-4-氟-4-甲基-1-氧代-2-氮杂-螺 [4. 5]癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2- (3，5- 二氟-苯基)-4-羟基-4-甲基-1-氧代-2-氮杂-螺 [4. 5]癸-7-基]-酰胺;2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2-(3，5-二氟-苯基)-4-羟基-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[4，4- 二氟-2-(4-氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸W-氟-2-(4-氟-苯基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸W-氟-2- (4-氟-苯基)-4-甲基-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2-(4-氟-苯基)-4-羟基-1-氧代-2-氮杂-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2-(4-氟-苯基)-4-羟基-4-甲基-1-氧代-2-氮杂-螺 [4. 5]癸-7-基]-酰胺；或其药学上可接受的盐14.一种药物组合物，其包含至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的载体15.权利要求1的化合物在制备用于治疗认知、神经变性、精神病学或神经病学疾病或病症的药物中的用途16.权利要求15的用途，其中所述认知或神经变性疾病或病症选自情感障碍、焦虑、精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、亨延顿舞蹈病、肌萎缩侧索硬化、库杰二氏病、创伤引起的神经变性、AIDS-引起的脑病、非AIDS-引起的脑病、脆性X染色体综合征、泛自闭症障碍及其组合17.权利要求1的化合物在制备用于治疗胃食道反流疾病或病症的药物中的用途18.权利要求1的化合物在制备用于治疗酒精依赖的药物中的用途
技术领域

本发明提供螺内酰胺衍生物，以及使用该螺内酰胺衍生物的药物组合物和治疗方法
背景技术

专利详情
全文pdf
权力要求
说明书
法律状态

专利名称：螺内酰胺衍生物及其用途的制作方法本发明涉及螺内酰胺衍生物，其用作代谢型谷氨酸受体5 (mGlu5受体或mGluR5)的变构调节剂，以及使用这些化合物的药物组合物和治疗方法。谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中的主要兴奋性神经递质。调节谷氨酸神经传递的一个手段是通过代谢型谷氨酸受体(mGluRs)；另一个手段是离子型受体。目前，八种 mGluRs已被克隆并基于序列同源性，优选信号转导途径和药理学分类为三组。mGluRs的第 I组包括mGluRl和mGluR5，而第II组包括mGluR2和mGluR3，并且第III组包括mGlu4、6、 7和8受体。mGlu受体在正常脑功能以及神经病学、精神病学和神经肌肉失调中具有主要作用。mGlu5受体主要位于突触后，并且在边缘脑区中高度表达。mGlu5受体也在丘脑、脊髓和迷走神经系统中表达，以及在神经末梢和C纤维上在皮肤中外围表达。mGlu5受体的配体已经显示具有用于末梢和中枢神经系统病症的前景。参见例如 G. Jaeschke 等，"mGlu5 receptor antagonists and their therapeutic potential，，， Expert Opin. Ther. Patents, 2008,18，2 :123-142。但是就不同的 mGluRs 亚型而论，靶向正位(orthosteric)结合位点的谷氨酸类似物的一些提议可能受到低的脑渗透性和不充分的选择性的限制。合成激动剂可能导致受体的连续刺激，因为它们经常被设计为是代谢稳定的。这种连续刺激并不一定是理想的，原因是潜在的受体脱敏问题。此外，就受体占有率而论，合成拮抗剂可能导致受体功能的延长阻断，这可能不与中枢神经系统病症的病理学动力学相容。但是，通过变构调节，对mGlu5受体的更加选择性和受控的“微调”作用是可行的。参见例如 P. Bach 等,“Metabotropic glutamate receptor 5 modulators and their potential therapeutic applications", Expert Opin. Ther. Patents,2^1,17Λ 371-381。变构调节表示通过调节剂配体结合至不同于正位初级底物或配体结合位点的受体上的位点。这种配体结合方法导致可能深刻影响蛋白功能的构象变化(例如，G蛋白-偶联受体，例如mGluRs，包括mGluR5)。变构调节mGlu5受体的新颖mGluR5配体可以改善传统中枢神经系统试剂的治疗窗口和/或中枢神经系统病症的治疗。本发明针对这些和其它重要的目标。
本发明提供式⑴的化合物本发明提供式(I)的螺内酰胺衍生物其中R1-R7如说明书中定义的；或其药学上可接受的盐；以及药物组合物及其用途。

查看更多专利详情

下载专利文献

下载专利