一种用于更年期综合症的药物及颗粒的制作方法[0002]月经不调主要因为七情所伤或外感六淫，或先天肾气不足，多产房劳动，劳倦过度，从而使脏器受损，肾肝脾功能失常，气血失调，致冲任二脉损伤，发病表现为月经不调。表现为月经先期、后期以及经期延长，月经过多或过少。中医分为气血两虚、血寒型、血热型、气滞血瘀型、肾虚型等。目前的治疗主要以中药调理为主，尚未有疗效特别好的治疗方法或药物见诸报道。
[0003]鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种用于更年期综合症的药物及颗粒。[0004]本发明的技术方案如下:[0005]一种用于更年期综合症的药物，其按照重量份包括:[0006]10份-30份熟地黄、5份-10份柴胡、1份-10份龟甲胶、10份-20份关黄柏、10份-20份知母、1份-5份香附、10份-30份白芍、10份-20份益母草、2_3份桂枝、1份-10份泽兰、10份-30份山茱萸、1份-5份红花、25份-35份白茯苓、5份-10份没药、1份_5份当归、1份-5份续断、1份-5份元胡、10份-20份菟丝子与10份-30份荆芥。[0007]所述的药物，其中，其按照重量份包括:
[0008]25份熟地黄、10份柴胡、5份龟甲胶、10份关黄柏、15份知母、5份香附、10份白芍、20份益母草、3份桂枝、5份泽兰、10份山茱萸、5份红花、25份白茯苓、10份没药、2当归、3份续断、4份元胡、15份菟丝子与25份荆芥。
[0009]所述的药物,其中，其按照重量份还包括:25份-35份的人参、10份-15份的党参、
1份-10份的远志、10份-20份的枣仁、10份-15份的桂圆肉与10份-20份的川穹。
[0010]一种由所述药物制成的颗粒。
[0011]本发明提供的一种用于更年期综合症的药物及颗粒，采用熟地黄、柴胡、龟甲胶等多位中药，具有调肝益肾，滋阴降火的功效，主治更年期综合征(绝经前后诸证)中医辨证属肝肾阴虚证，症见烘热面赤、头晕耳鸣、腰膝酸软或足跟痛、少寐多梦、急躁易怒、阴部干涩或皮肤瘙痒等症，本发明药物可改善多汗、失眠、耗氧量增加等症状。

[0012]本发明提供了一种用于更年期综合症的药物及颗粒，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0013]本发明提供了一种用于更年期综合症的药物，其按照重量份包括:[0014]10份-30份熟地黄、5份-10份柴胡、1份-10份龟甲胶、10份-20份关黄柏、10份-20份知母、1份-5份香附、10份-30份白芍、10份-20份益母草、2_3份桂枝、1份-10份泽兰、10份-30份山茱萸、1份-5份红花、25份-35份白茯苓、5份-10份没药、1份_5份当归、1份-5份续断、1份-5份元胡、10份-20份菟丝子与10份-30份荆芥。
[0015]更进一步的，其按照重量份包括:25份熟地黄、10份柴胡、5份龟甲胶、10份关黄柏、15份知母、5份香附、10份白芍、20份益母草、3份桂枝、5份泽兰、10份山茱萸、5份红花、25份白茯苓、10份没药、2份当归、3份续断、4份元胡、15份菟丝子与25份荆芥。可以将上述重量份等比的转换为克数即可。
[0016]在本发明的最佳实施例中，其按照重量份还包括:25份-35份的人参、10份-15份的党参、1份-10份的远志、10份-20份的枣仁、10份-15份的桂圆肉12g与10份-20份的川穹。
[0017]将上述药物制成的颗粒。
[0018]为了更详尽的描述本发明，以下进行更为详尽的说明。
[0019]采用25Kg熟地黄、IOKg柴胡、5Kg龟甲胶、IOKg关黄柏、15Kg知母、5Kg香附、IOKg白苟、20Kg益母草、3Kg桂枝、5Kg泽兰、IOKg山茱萸、5Kg红花、25Kg白获考^ IOKg没药、2Kg当归、3Kg续断、4Kg元胡、15Kg菟丝子、25Kg荆芥、25Kg的人参、15Kg的党参、5Kg的远志、IOKg的率仁、15Kg的桂圆肉12g与20Kg的川穹,充分研磨制成24万袋颗粒。让患者每天口服三次，每次一袋，连续口服30天。
[0020]药理药效学研 究
[0021]⑴一般药理学研究:本发明颗粒可改善更年期综合征的一系列临床表现。通过止汗实验、耐缺氧(降低耗氧量)、对失眠影响的试验，证实本发明颗粒可改善多汗、失眠、耗氧量增加等症状；而通过激素水平的测试，证实了本发明颗粒通过调解雌激素水平来改变更年期综合征的一系列临床表现；并通过改善肾阴虚状态来缓解更年期综合征的一系列临床表现。
[0022]⑵药效学研究
[0023]①本发明颗粒能显著抑制4 一氨基吡啶诱发的小鼠激怒症状，小鼠口服8.0g生药Ag作用显著P〈0.05,4.0g生药/kg能适度抑制4 一氨基吡唳诱发的小鼠激怒症状与更年安5.6g生药/kg作用相似，表明本发明颗粒具有很好的的安定作用。
[0024]②本发明颗粒显著延长戊巴比妥钠导致的动物睡眠时间，显著增强阈下剂量戊巴比妥钠的催眠作用，小鼠口服4.0、8.0g生药/kg均能明显延长戊巴比妥阈剂量小鼠的睡眠时间(P〈0.05)，更年安5.6g生药/kg与本品4.0g生药/kg作用相似；小鼠口服8.0g生药/kg，明显增强阈下剂量戊巴比妥钠的催眠作用(P〈0.01);小鼠口服2.0、4.(^生药/1^，也具有催眠作用，表明本发明颗粒与戊巴比妥钠有协同的作用。
[0025]③本发明颗粒显著抑制毛果云香碱致小鼠中趾部汗腺的分泌，小鼠口服4.0g、8.0g生药/kg能显著抑制毛果云香碱致小鼠中趾部汗腺的分泌(P〈0.05)。小鼠口服本发明颗粒2.0g生药/kg能适度抑制毛果云碱致小鼠足趾部汗腺分泌。更年安5.6g生药/kg与本品4.0g生药/kg作用相似。
[0026]④本发明颗粒显著抑制氢化可的松造成的雌性大鼠阴虚模型c试验MP升高；各剂量组与模型组比较，对c试验MP升高有非常显著抑制作用，说明本发明颗粒具有预防和治疗阴虚证的作用。
[0027]⑤本发明颗粒显著升高雌性大鼠血中E2，实验结果呈剂量-效应关系；但对血中FSH,LH无影响，说明本发明颗粒具有升高雌性大鼠血中E2作用，但不是通过垂体-性腺轴发挥作用，其机理有待进一步探讨。
[0028]⑥本发明颗粒显著延长甲状腺素造成的雌性小鼠阴虚模型的缺氧窒息死亡时间，小鼠口服4.0、8.0g生药/kg显著延长甲允小鼠缺氧窒息死亡时间，2.0g生药/kg能适度延长甲允小鼠缺氧窒息死亡时间。更年安5.6g生药/kg与本品4.0g生药/kg作用相似。
[0029]毒性试验
[0030]⑴急性毒性试验
[0031]经试验其灌胃给药的最大给药量为97.6g生药/kg，相当于临床人用量的406.7倍，观察7天未见体重下降，未见动物表现、饮食、活动等有明显异常，未见死亡。表明本发明颗粒临床用药剂量是安全的。
[0032]⑵长期毒性试验 [0033]大鼠口服本发明颗粒原浸膏5.6,8.4,16.Sg生药/Kg(分别相当于人临床用量的约22、33和66倍)，连续给药3个月，各剂量组雄性大鼠在给药后第I和第4周的体重增长缓慢，食量未见明显改变，与对照组比较，差异有显著性意义；以后未见上述改变，其原因可能与初期给药后刺激有关。各组大鼠一般状况及行为表现未见异常，粪便正常；与对照组相t匕，各给药组大鼠的血常规、血生化及脏器系数均无明显异常无统计学意义；大体解剖尸检时未见各主要脏器有外观异常；病理组织学检查结果表明，高剂量组大鼠脏器的病理变化与对照组相比未见有明显的差别。大鼠连续口服本发明颗粒原浸膏6个月，各剂量组血液学及病理组织学检查无异常改变。因此，本品16.Sg生药/Kg/d剂量(相当于人临床用量的约66倍)下可视为安全剂量。
[0034]本发明颗粒采用按分层区组随机双盲、安慰剂平行对照、多中心临床研究的方法，选取更年期综合征肝肾阴虚证患者240例(按1:1比例分别进入试验组和安慰剂对照组)进行研究。
[0035]1.改良Kupperman评分分析
[0036](I)改良Kupperman评分变化值(PPS):对照组变化_9.47 ±6.98 (N = 110);试验组变化-18.78 ±7.54 (N = 111)，试验组优于对照组(P〈0.05)。
[0037](2)改良 Kupperman 评分变化值((FAS):对照组变化-9.13 ±7.02 (N = 120);试验组变化-18.47 ±7.64 (N = 117)，试验组优于对照组(Ρ〈0.05)。
[0038]2.改良Kupperman评分综合分析(疾病疗效)
[0039](I)疾病疗效(PPS):对照组痊愈率1.8%，总显效率为21.8%，总有效率43.6%(N=IlO);试验组痊愈率13.5%，总显效率为63.1%，总有效率96.4% (N= 111)，痊愈率、总显效率、总有效率试验组优于对照组(Ρ〈0.05)。
[0040](2)疾病疗效(FAS):对照组痊愈率1.7%，总显效率为20.8%，总有效率42.5%(N =120);试验组痊愈率12.8%，总显效率为59.8%，总有效率94.0% (N= 117)，痊愈率、总显效率、总有效率试验组优于对照组(Ρ〈0.05)。
[0041]3.中医证候疗效综合分析
[0042](I)中医证候疗效(PPS):对照组痊愈率0.0%，总显效率为8.2%，总有效率44.5% (N=IlO);试验组痊愈率13.5%，总显效率为54.1 %，总有效率95.5% (N= 111),痊愈率、总显效率、总有效率试验组优于对照组(P〈0.05)。
[0043](2)中医证候疗效(FAS):对照组痊愈率0.0%，总显效率为7.5%，总有效率42.5% (N =120);试验组痊愈率12.8%，总显效率为52.1 %，总有效率94.0% (N= 117)，痊愈率、总显效率、总有效率试验组优于对照组(P〈0.05)。
[0044] 试验目的及观察指标
[0045]1.以更年安片为阳性对照，评价本发明颗粒对更年期综合征症状群的治疗作用。
[0046]观察指标:改良Kuppermann评分、疾病疗效。
[0047]2.以更年安片为阳性对照，评价本发明颗粒对肝肾阴虚证候及相关症状的改善作用。
[0048]观察指标:证候疗效、单项症状疗效。
[0049]3.观察本发明颗粒临床应用的安全性。
[0050]观察指标:一般体检项目、妇科检查、血尿便常规、心电图和肝肾功能、乳腺彩超、妇科腹部彩色对照超、不良反应发生率等。
[0051]随机化设计
[0052]采用整体分层区组随机化方法。按中心进行分层，选取合适的段长。由第三方人员完成随机化过程。借助SAS9.1.3统计软件分析，给定种子数，产生480例受试者所接受处理(试验药和安慰剂)的随机安排，即列出流水号为001~480所对应的治疗分配(即整体随机编码表)。7个中心完成。见下表。
[0053]各试验中心病例分配
[0054]