专利名称：一种治疗脂肪性肝病的中药复方药物的制作方法脂肪性肝病(fatty liver disease, FLD)简称脂肪肝,是一种病变主体在肝小叶、以肝细胞弥漫性大泡性脂肪变为主的临床病理综 合征。脂肪性肝病通常分酒精性和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)两大类。脂肪肝从病理角度而言是指肝脏内甘油三酯蓄积过多；非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是由遗传、社会、生活习惯和环境等多种因素相互作用所导致的肝脏疾病，近年来，作为代谢性疾病在肝脏的病理表现，已成为临床密切监测和研究的目标。其相关的疾病谱包括单纯性脂肪肝(Nonalcoholic fatty liver, NAFL)、脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis,NASH)、脂肪性肝硬化。目前临床上针对NAFLD(尤其是肥胖及营养过剩的脂肪肝)的治疗措施以饮食调整、运动治疗、减肥，心理行为修正为主要原则，但研究报道，饮食调整不能完全有效防止NAFLD的发展，单纯的降低体重虽然可以消除肝脂肪变性，但有可能增加了肝纤维化的程度，因此，药物治疗显得十分关键。目前临床应用的西药主要有如下四类改善IR的药物如二甲双胍、罗格列酮等；护肝去脂药，如熊去氧胆酸；抗氧化剂如维生素E、大豆磷脂以及调血脂药物；实践显示，上述药物不仅缺乏治疗脂肪肝的特异性，其疗效也受到质疑，如熊去氧胆酸虽然在随机双盲试验中可以降低NAFLD患者的血清转氨酶活性，但对肝脏脂肪含量的影响与安慰剂相比差异不显著。而且有些化学合成的降血脂药尚有潜在肝毒性，甚至可加重脂肪肝。中医临床实践认为，脂肪肝的病理基础与痰、湿、瘀、积有关。中医药治疗脂肪肝的疗效经临床实践被广泛证实。祛湿化瘀方(临床验方)经多年研究证明其对脂肪肝的防治作用显著，并在国家自然科学基金项目等资助下已阐明该祛湿化瘀方改善脂质代谢、抗氧化、抗脂毒性等多途径药理作用。目前已有不少中药复方(传统复方)在新药研发阶段中，然而，传统中药复方由于成分复杂，难以明了其所含成分，使其制剂存在一定的可控性、稳定性的困扰，这也是中医药国际化的难题之一；而单一组分或成分可能失去中医整体观治疗复杂疾病的特色优势；因此，如何对传统复方“去粗取精”而又保持中医复方配伍的优势，成为当前研发作用机理明确、有效的抗脂肪肝中药研究的突破方向之一。
本发明的目的是克服现有技术的缺陷和不足，提供一种治疗脂肪性肝病的中药复方药物。具体涉及由白术多糖、桅子苷、绿原酸组成的中药复方药物。所述的复方药物是脂肪性肝病有显著防治作用。本发明在中药复方祛湿化瘀方的基础上，针对该复方中药中已知的活性组分或成分，如白术多糖、桅子苷、姜黄素、绿原酸、虎杖苷等有效组分或成分，运用数学模型“均匀设计”分析技术，进行有效组分/成分配伍抗脂肪肝的研究，提供了由白术多糖、桅子苷、绿原酸组成的能有效防治肝脏脂肪变性和肝脏炎症的中药复方药物。具体而言，本发明的治疗脂肪性肝病的中药复方药物，其特征在于，由白术多糖、桅子苷、绿原酸为组分或成分按下述重量比制成白术多糖桅子苷绿原酸为100 500 10 150 1 50。本发明中，所述的白术多糖(atractylodesmacrocephala polysaccharide)按常规方法采用原料药白术制成；或市购。所述的桅子苷(Gardenoside)按常规方法采用原料药桅子制成；或市购。所述的绿原酸(Chiorogenic acid)来源于。按常规方法采用原料药茵陈制成；或市购。 本发明的中药复方药物，经高脂饮食诱导的大鼠脂肪肝模型试验(模型发展过程中介入干预)，并运用“均匀设计”筛选以及反复验证，本复方药物与复方药物中的各单一组分对照研究，结果证实，本复方药物可显著降低模型大鼠肝组织甘油三酯含量，减轻肝脏脂肪变性程度以及肝损伤，其组分单一使用未见显著效果；所述复方药物可用于制备防治单纯性脂肪肝和脂肪性肝炎药物，也可用于制备防治脂肪性肝病药物。本发明的复方药物，可按常规方法制成临床常用制剂，所述的制剂包括颗粒剂、片齐U、胶囊剂等口服固体制剂。为了便于理解，以下将通过具体的附图和实施例对本发明的复方药物进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例和附图仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围内。图I是本发明复方药物组(有效组分配方组)，与模型组、祛湿化瘀方组肝组织油红染色比较的结果图。 I、材料和方法
I.I材料
I. I. I动物SD雄性大鼠，清洁级，体重(160±10)g，由中科院上海实验动物中心提供。I. I. 2主要试剂及药物虎杖苷(Polydatin)来源于虎杖,绿原酸(Chiorogenicacid)来源于茵陈,桅子苷(Geniposide)来源于桅子，姜黄素(curcumin):来源于姜黄，白术多糖(Rhizoma Atractylodis Macrocephalae):来源于白术,购于西安冠宇生物技术有限公司；甘油三酯(TG)检测试剂盒购自浙江东欧生物工程公司。方法1.2.1均匀设计药物筛选实验46只大鼠随机分正常组(5只)及造模组(41只)。造模组给予高脂饲料(10%猪油+2%胆固醇+ 88%基础饲料)，4周末，造模组按后述“均匀设计实验方案”分为均匀设计I 一 10组，每组3 — 4只；模型组8只；分别按均匀设计给药方案(见下)按IOml Kg — 1体重灌胃，模型组给予等量饮用水，祛湿化瘀方组按O. 93g生药/IOOg体重给予祛湿化瘀方，继续造模至第8周。8周末，大鼠以2%戊巴比妥钠按2ml ·ΚΡ剂量腹腔注射麻醉，下腔静脉采血，离心分离血清，取肝组织备检。I. 2. 2均匀设计实验方案根据均匀设计方案选用U11 (111°)表，方中五味中药有效组分作为考察因子，以X1X2X3X4 X5分别代表方中的五味中药有效组分，每个因子分别取5个水平(即呈梯度递增的5种不同剂量)，2次重复。先根据国家药典确定祛湿化瘀复方各药物(茵陈、虎杖、白术、桅子、姜黄)剂量范围，再根据每个有效成分的得率换算确定各组有效成分的剂量。X1 (绿原酸)的5个水平在O. 667 - 3. 33mg/kg之间，X2 (虎杖苷)的5个水平在l-5mg/kg之间，X3 (白术多糖)的5个水平在53. 33 — 266. 67mg/kg之间，X4 (桅子苷)的5个水平在9-45mg/kg之间，X5 (姜黄素)的5个水平在5. 5-27. 5mg/kg的剂量范围内。按照均匀设计表格安排各因子及水平，进行组方设计，共10组。 I. 2. 4筛选指标肝组织甘油三酯(TG)含量。1.2.5统计方法数据均采用SPSS 12. O软件包进行统计分析。均匀设计实验采用逐步回归分析(以/7=0. 05作为显著水准进行统计检验)。、均匀设计药物筛选实验结果
模型组大鼠肝组织TG含量(76. 57 土 25. 8mg/g肝组织)，较正常组(13. 68 土 3. 4mg/g肝组织)显著升高(均P〈0. 01)，病理观察肝组织脂肪变性程度重，提示模型成功。在肝脂肪变性模型成功基础上，检测肝组织TG含量，并进行逐步回归分析。获得其方程的理论最大效应配比剂量组为绿原酸3. 33+白术多糖266+桅子苷45，单位mg/kg3结论
实验结果表明，以绿原酸、白术多糖、桅子苷三种组分/成分组成的复方药物(绿原酸3. 33mg/kg,白术多糖266mg/kg,桅子苷45mg/kg),对抑制高质饮食诱导的大鼠肝脏甘油二酯沉积效应最佳。_
实施例2运用高质饮食诱导的大鼠脂肪肝模型对筛选出的组分配方进行疗效验证 I、材料和方法 1.1材料
I. I. I动物SD雄性大鼠，清洁级，体重(170± 10) g，由中科院上海实验动物中心提供。I. I. 2主要试剂及药物ALT检测试剂盒购自南京建成生物工程研究所。其他材料同“实例I”。方法
I. 2. I分组及造模SD雄性大鼠120只，随机分为正常组(10只)和造模组(60只)，造摸方法同“实施例I”。4周末，造模组随机分为模型组、配方组、绿原酸组、白术多糖组、桅子苷组、祛湿化瘀方组，每组10只大鼠。其中，各有效组分组的剂量取其在配方组中含量的中位数，祛湿化瘀方组剂量同“实例1”，灌胃给药，同时除正常组外，各组继续给予高脂饲料。8周末，大鼠以2%戊巴比妥钠腹腔注射麻醉后，下腔静脉采血，并取肝组织标本备检。I. 2. 2检测指标肝组织TG、血清ALT，以及肝组织脂肪染色(油红染色)观察。1.2.3统计方法数据均采用SPSS 12. O软件包进行统计分析。计量资料以X
±s表示，进行方差分析和组间两两比较。、结果
如表I所示，较之正常组，模型组大鼠肝脏血清ALT活性及肝组织TG含量显著升高，肝脏脂肪沉积明显；较之模型组，本发明组(有效组分配方组)和祛湿化瘀方组的肝组织TG含量和血清ALT活性显著降低，肝脏脂肪变性显著减轻；本发明组和祛湿化瘀方组的上述效应水平相当。


本发明属中药领域，涉及治疗脂肪性肝病的中药复方药物。本发明的中药复方药物由白术多糖、栀子苷、绿原酸为组分或成分按下述重量比制成白术多糖栀子苷绿原酸为100～50010～1501～50。所述中药复方药物按常规方法制成颗粒剂、片剂、胶囊剂等口服固体制剂。本发明的中药复方药物，经高脂饮食诱导的大鼠脂肪肝模型试验及运用“均匀设计”筛选以及反复验证，结果证实，可显著降低模型大鼠肝组织甘油三酯含量，减轻肝脏脂肪变性程度以及肝损伤，其组分单一使用未见显著效果；所述复方药物可用于制备防治单纯性脂肪肝和脂肪性肝炎药物，也可用于制备防治脂肪性肝病药物。