冰片在制备治疗癫痫药物中的应用以及含有冰片的药物的制作方法 [0002] 癫痫是慢性反复发作性短暂脑功能失调综合征，以脑神经元异常放电引起反复痫 性发作为特征。癫痫是神经系统常见疾病之一，患病率仅次于脑卒中。癫痫的发病率与年 龄有关，一般认为1岁以内患病率最高，其次为1?10岁以后逐渐降低。 [0003] 目前，治疗癫痫主要以化学药物治疗为主。常用的治疗癫痫的药物有苯妥英钠、卡 马西平、乙琥胺等。苯妥英钠的使用剂量为0. 3 - 0. 6g/次，分2-3次或晚上一次顿服。由 于血脑屏障的作用，该类治疗脑部疾患的药物只有极少量的药量进入血脑，而外周浓度较 高，故治疗难度大、外周不良反应多、甚至病人不能耐受。如果能增加药物进入血脑的药量， 减少药物的使用量，则不仅会提高疗效，还能减少不良反应，具有很高的研宄价值。
[0004] 本发明提供了一种冰片在制备治疗癫痫药物中的应用，在实验中发现，将冰片与 治疗癫痫的化学药物（西药）联合使用时，可以促进该化学药物进入血脑的量，降低化学药 物带来的不良反应。 [0005] 本发明还提供了含有冰片的治疗癫痫的药物，以降低患者的不良反应。
[0006] 发明人针对现有化学治疗癫痫的药物外周浓度高、进入血脑量少的缺点，首次提 出将化学药物与中药联合使用的思路，并经过实验验证取得了意料之外的效果，主要表现 在：在化学药物相同剂量的情况下，中药材促进了化学药物进入血脑的量，提高了疗效，同 时降低了脑外周化学药物的浓度，减少了不良反应，这一联合用药可以降低化学药物的用 量，减少病人的痛苦，具有很好的应用价值。
[0007] 本发明提供了一种冰片在制备治疗癫痫药物中的应用。实验发现，当冰片与对癫 痫有治疗作用的西药联合使用时可以提高该西药在血脑中的含量，降低该西药在外周的浓 度。
[0008] 优选的，冰片与苯妥英钠联合使用。
[0009] 在上述冰片新性能的支持下，本发明还提供了一种含冰片的治疗癫痫的药物，该 药物有效成分至少包括冰片和对癫痫有治疗作用的西药。这样通过冰片和西药的联合作 用，可以使新的药物起到更好的作用。
[0010] 西药和冰片可以共同按照配比制成制剂，也可以按照配比分别服用。例如，当西药 为苯妥英钠时，既可以按配比制成含有苯妥英钠和冰片的混合制剂，也可以分别服用苯妥 英钠制剂和冰片，服用时满足它们的配比关系。
[0011] 当它们分别单独服用时，冰片的使用可以降低西药的用量，西药的单次用量可以 变为该西药在治疗癫痫时的单次用药量的1/3?1倍，而冰片的单次用量一般为I-IOg即 可，优选l-5g。例如，当西药为苯妥英钠时，苯妥英钠单独使用时的单次用药量为0.3 - 0. 6g，当苯妥英钠与冰片单独使用时，苯妥英钠单次用药量等于或低于0. 3 - 0. 6g，最低可 以为原始单次用药量的1/3。当冰片的单次用量较多时，例如4-10g时，冰片对苯妥英钠 进入血脑的浓度促进作用强，苯妥英钠单次用量在原始用药量1/3时即起到很好的治疗作 用，而冰片用量较少时，苯妥英钠的使用量比原始用药量降低的少一些。
[0012] 当它们复配制成制剂时，制剂中冰片含量I-IOg时，西药的含量应该是其原始单 次用药量的1/3?1倍。例如，当西药为苯妥英钠时，苯妥英钠单次用量的1/3?1倍的用 药量为0. 1-0. 6g，此时冰片的搭配用量为l-10g。为了满足此搭配关系，复配制剂中苯妥英 钠的含量为〇. 1-0. 6重量份，冰片的含量为1-10重量份，优选的苯妥英钠的含量为0. 1-0. 6 重量份，冰片的含量为1-5重量份。此外，为了降低苯妥英钠的用量，可以采用以下优选：苯 妥英钠的含量为〇. 1-0. 2重量份，冰片的含量为4-10重量份，进一步优选苯妥英钠的含量 为0. 1-0. 2重量份，冰片的含量为4-5重量份。按照此用量关系制成不同的剂型后，在使用 时按照制剂中苯妥英钠的含量确定单次服用量，此时冰片的使用量也满足要求。
[0013] 本发明发现了冰片的一种新用途，其可以增加西药的吸收，促进西药进入血脑，提 升西药进入血脑的浓度，提高西药的治疗效果，同时减少西药在脑外周的积累，降低了不良 反应。在此作用下，西药的用药量可以低至原先的三分之一，进一步减少了不良反应，不仅 减轻了患者的经济负担，也减轻了不良反应带来的病痛，便于被患者接受。


[0014] 下面通过具体的实施例和药效实验进一步解释和验证冰片与西药联合使用的优 势。下述实施例中，如无特别说明，所用各成分的用量均为重量份。
[0015] 实施例1 一种治疗癫痫的药物组合物，其有效成分为冰片和苯妥英钠，其中冰片含5份，苯妥英 钠含0. 1份。在制备时，可以将该组合物加入药用量的辅料制成所需的各种剂型，例如片 剂、颗粒剂、胶囊剂等。在服用时，按照制剂中苯妥英钠的含量确定使用量。
[0016] 实施例2 一种治疗癫痫的药物组合物，其有效成分为冰片和苯妥英钠，其中冰片含5份，苯妥英 钠含0. 2份。在制备时，可以将该组合物加入药用量的辅料制成所需的各种剂型，例如片 剂、颗粒剂、胶囊剂等。在服用时，按照制剂中苯妥英钠的含量确定使用量。
[0017] 实施例3 一种治疗癫痫的药物组合物，其有效成分为冰片和苯妥英钠，其中冰片含10份，苯妥 英钠含0. 1份。在制备时，可以将该组合物加入药用量的辅料制成所需的各种剂型，例如片 剂、颗粒剂、胶囊剂等。在服用时，按照制剂中苯妥英钠的含量确定使用量。
[0018] 实施例4 一种治疗癫痫的药物组合物，其有效成分为冰片和苯妥英钠，其中冰片含1份，苯妥英 钠含0. 5份。在制备时，可以将该组合物加入药用量的辅料制成所需的各种剂型，例如片 剂、颗粒剂、胶囊剂等。在服用时，按照制剂中苯妥英钠的含量确定使用量。
[0019] 实施例5 一种治疗癫痫的药物组合物，其有效成分为冰片和苯妥英钠，其中冰片含3份，苯妥英 钠含0. 4份。在制备时，可以将该组合物加入药用量的辅料制成所需的各种剂型，例如片 剂、颗粒剂、胶囊剂等。在服用时，按照制剂中苯妥英钠的含量确定使用量。
[0020] 实施例6 药物的组合使用方式：使用的药物为冰片和苯妥英钠片，在患者服用药物时，同时服用 苯妥英钠和冰片来治疗癫痫，苯妥英钠的单次服用量由〇. 3-0. 6g降至0. 1-0. 2g，冰片的服 用量为单次5g。
[0021] 药效实验 1、实验方法 1. 1分组及给药 取40只雄性Wistar大鼠，按体重随机分为苯妥英钠组、苯妥英钠+冰片高剂量组、苯 妥英钠+冰片低剂量组、1/3苯妥英钠+冰片低剂量组共4组，每组10只。
[0022] 苯妥英钠组按4. 28g苯妥英钠/kg剂量灌胃，该剂量相当于临床用量的等效剂量。 苯妥英钠+冰片高剂量组中同时对大鼠灌胃苯妥英钠和冰片，其中苯妥英钠按4. 28g/kg剂 量灌胃，冰片按照l〇g/kg剂量灌胃。苯妥英钠+冰片低剂量组中也同时对大鼠灌胃苯妥 英钠和冰片，其中苯妥英钠按4. 28/kg剂量灌胃，冰片按照5g/kg剂量灌胃。1/3苯妥英钠 +冰片低剂量组也同时对大鼠灌胃苯妥英钠和冰片，其中苯妥英钠按I. 43/kg剂量灌胃，冰 片按照5g/kg剂量灌胃。各组大鼠按照规定剂量连续灌胃10天。
[0023] 1. 2样品的采集和预处理 末次给药后4h，腹主静脉取血5ml，并置于37°C的水浴锅中孵育I. 5h后4kr/min离心 15min，精密量取200ul血清，加入Iml甲醇，震摇，吸取200ul置于EP管中。
[0024] 剪开大鼠颅腔，取出脑组织，吸水纸吸除水分，自左脑半球相同部位取脑组织称重 (控制在0. 5g左右)，放入玻璃组织匀浆器中，加入2ml生理盐水，匀浆。量取200ul脑浆， 加入Iml甲醇，震摇。精密吸取200ul置于EP管中。
[0025] 将上述处理好的样品置于超速冷冻离心机中，4°C，lwr/min离心15min后，取出上 清液备用。
[0026] 1. 3苯妥英钠含量测定 色谱条件：色谱柱：Cat. No EH04703 Kromasil 100-5 C18 column (250X4. 6mm)； 流动相：甲醇/水=55:45体积比；流速;检测波长：210nm ;柱温：30°C ;进样量： 80ul 〇
[0027] 将上清液透过0. 22um的微孔滤膜，然后置于液相小瓶中，自动进样，苯妥英钠的 保留时间为8. 5min。
[0028] 1. 4统计学分析： 实验数据均采用EXCEL统计软件包建立实验结果数据库并进行析，p〈0. 05为有统计 学意义。
[0029] 2、线性关系考察 取空白大鼠血清8份，1份留作空白对照，另外7份分别加入苯妥英钠储备液，配成含苯 妥英钠浓度为2. 2、4. 4、8. 8、13. 2、17. 6、26. 4、35. 2ug/ml的样品，按上述血清样品处理方 法操作，进样测定，记录色谱图。以苯妥英钠峰面积为纵坐标，苯妥英钠浓度（ug/ml)为横坐 标，计算回归方程为：Y= 215200X-2000000, r=0. 9998,线性范围：2. 2~35. 2ug/ml。取空白 大鼠脑浆8份，按照上述同样的处理方法得到以苯妥英钠峰面积为纵坐标，苯妥英钠浓度 (ug/ml)为横坐标的曲线，计算脑浆中苯妥英钠含量的回归方程为：Y= 155712X-980689， r=0. 9998〇
[0030] 3、结果 3. 1冰片对血清中苯妥英钠含量的影响见下表1。
[0031] 表1大鼠血清中苯妥英钠含量测定