专利名称：喹啉衍生物,其药物组合物及其用途的制作方法据世界卫生组织(WHO)统计，全球大约有20亿人感染过或者正在感染乙型肝炎 病毒(h印atitis B virus，HBV)，其中约4亿人为HBV慢性感染者，每年约有100多万人口 死于乙肝引起的慢性肝炎、肝硬化和原发性肝炎。我国属于乙肝感染的高流行区，据卫生 部统计结果测算，我国现有慢性乙肝病原携带者超过1. 2亿人，其中包括慢性乙肝患者约 观00-3000万例。乙型肝炎是乙型肝炎病毒引起的、以肝脏炎性病变为主并引起多器官损害 的一种传染性疾病。乙型肝炎病毒感染是一个严重的公共卫生问题，而且治疗慢性肝炎的 费用是相当昂贵的，估计每年因病毒性肝炎导致直接经济损失300亿 500亿人民币。近 年来HBV疫苗免疫、各种抗病毒药物的应用在控制HBV感染取得了一定的效果，但同时也导 致HBV变异株出现，HBeAg(hepatitis Bvirus e antigens, e抗原)阴性慢性乙型病毒性 肝炎(Chronic HBV,CHBV)增多，停药后HBV易反弹，而且费用高。为了有效地控制HBV，需 要研制不同类型的临床治疗药物。乙型肝炎病毒属DNA嗜肝病毒科，特点为起病较缓，以亚临床型及慢性型较常见， 无黄疸型HBsAgQi印atitis B virus surfaceantigens，HBsAg)续阳性者易慢性化，主要是 通过血液制品、母婴和性接触等途径传播，且易转成慢性肝炎，是引发肝硬化、肝癌的主要 病因之一。乙型肝炎病毒的复制过程涉及5步结合、侵入、转录、翻译、基因复制和包 装。首先病毒颗粒通过受体附着于肝细胞，侵入胞浆后脱去外膜，形成核心颗粒。核心 颗粒移至肝细胞核，HBV DNA核心颗粒脱壳而出，在细胞核内形成CCCDNA(C0Valently closedcircularDNA, cccDNA)。cccDNA是乙型肝炎病毒复制的模板，是肝细胞长期持续受感 染的关键物质。cccDNA有2种功能，其一是合成病毒颗粒的各种构件，如HBsAg (表面抗原， 构成外膜)，HBcAgQi印atitis virus c antigens，核心抗原，构成内膜)，HBeAg(分泌到血 液中)；其二是合成下一代HBV DNA。大部分新合成的HBV DNA用于新病毒颗粒的包装，部 分则重新进入肝细胞核，成为cccDNA的另一个来源。部分新合成的HBV DNA首先与HBcAg 组装成核心颗粒，进而与HBsAg组装成完整的HBV颗粒，向细胞外释放。过剩的HBsAg有时 独自释放入血液，形成小球型颗粒或管型颗粒。目前国际公认的疗效较好的抗乙肝病毒药物主要为核苷类药物如拉米夫定 (Iamivudine)、阿德福韦酯(adefovir dipivoxiil)、恩替卡韦(enticavir)、替比夫定 (tibivudine)、泰诺福韦(tenofovir)。这些药物在体外或体内实验中，对HBV病毒有抑制 作用。其作用机制为药物进入细胞内成为三磷酸化合物，通过底物的竞争，对病毒的聚合酶 或反转录酶抑制，最终抑制病毒DNA的合成、病毒的增殖。核苷类似物抗HBV，具有疗效显 著、服用方便、生物利用度高、患者耐受性良好等特点，不足之处是疗效欠持久、停药病情易反复，以及病毒发生耐药性变异。为控制乙型肝炎的蔓延，医学界还研究出有效的乙型肝炎 疫苗，对公众进行免疫注射，主要用于预防，获得了良好的效果。但对已感染HBV则无效。另外治疗慢性乙型肝炎采用的药物是α-干扰素(IFN)，兼具有抗病毒和免疫调 节功能。但干扰素治疗慢性乙型肝炎有其制约因素其一，它从未获得真正成功，除非病人 在治疗前已出现对HBV的实质性免疫反应。其二，在干扰素诱导的HBeAg血清转换之前，肝 炎活动的突然一过性加重，表现为ALT (alanine aminotransferase, ALT，丙氨酸氨基转移 酶)升高，可导致肝硬化病人发生肝功能衰竭，偶尔出现死亡。综上所述，抗肝炎药物有非常大的市场需求，但是现在临床应用的抗肝炎药物普 遍存在耐药性的问题，成功地开发出能解决药物的耐药性，临床效率高且毒副作用较小的 新一代抗乙型肝炎的药物，将具有很强的市场竞争力和市场前景。迄今，现有技术中没有喹啉衍生物(I)的报道，也没有其作为有效成分的药物组 合物的报道，也没有其药物组合物在制备或治疗乙型肝炎药物中的应用报道。
本发明的目的在于提供一类新的具有药用价值的式(I)所示的喹啉衍生物1-13， 含有治疗乙型肝炎有效量的喹啉衍生物(I)及药用载体或赋形剂的治疗乙型肝炎药物组 合物，喹啉衍生物及其药物组合物的制备方法，该化合物或其药物组合物在制备抗乙型肝 炎药物中的应用。为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案结构式(I)所示的喹啉衍生物1-13，如结构式(I)所示的喹啉衍生物(1-13)，含其为有效量的化合物1-13及药用载体或赋形剂组成的药物组合物，该药物化合物喹啉衍生物(1-13)及其药物组合物的制备方法，及其在治疗人类疾病的药物中的应用，特别是在制备抗乙型肝炎抑制剂药物和治疗乙型肝炎药物中的应用。