溶胶-凝胶制备的含钠的生物活性玻璃及其包括止血的应用的制作方法技术领域：】[0001]本发明总体而言包括新的溶胶-凝胶制备的含钠的生物活性玻璃及其应用。【背景技术：】[0002]使用溶胶-凝胶技术制备生物活性玻璃的溶胶-凝胶过程通常是已众所周知。例如，美国专利5，074，916号(〃’916专利〃)，(将其主旨引入于此以作参考)，公开了用于生产基于Si02、CaO2和P2O5的无碱生物活性玻璃组合物的溶胶-凝胶处理技术。’916专利公开了通过改变SiO2含量，可获得一系列不同程度羟磷灰石生成率的组成。再者，改变对真实或模拟的体内溶液的反应时间扩展了可使用组成的SiO2的比例。可选择公开于’916专利的溶胶-凝胶制备的组合物来获得热膨胀系数、弹性模量和体积电阻率的目标值。近似平衡(nearequilibrium)干燥的溶胶-凝胶生物活性玻璃的制造方法记载于美国专利6，171,986号中，将其全部内容引入于此以作参考。[0003]该‘916专利解释了溶胶-凝胶制备的生物活性玻璃优于由熔融法获得的生物活性玻璃，可避免在溶胶-凝胶制备的生物活性玻璃中使用碱金属氧化物如Na20。此类碱金属氧化物用于熔融或均化时的熔剂(flux)或助剂。该‘916专利指出，碱金属氧化离子的存在导致在体内玻璃和周围体液或组织之间的界面处的高PH，这可能诱发炎症并关闭修复。该‘916专利通过仅使用Si02、CaO2和P2O5并消除传统上对钠或其它碱金属化合物辅助产生生物活性的需求而避免了此类问题。[0004]专利申请公报美国2009/0208428号指出，碱金属、钠和钾在生物活性玻璃中以高浓度存在可降低生物活性玻璃在体内的有用性。公开于美国2009/0208428中的优选的溶胶-凝胶来源的玻璃包括锶且无碱金属。[0005]编号45S5的熔融制备的生物玻璃包含45%的SiO2(以重量％计)，以及24.5%的CaO,24.5%的Na2O和6%的P2O5,当植入活组织中时与其它生物活性玻璃制品相比提供快速的生物反应，或者换言之快速的生物活性。[0006]已经充分认识到，生物玻璃的生物活性归因于其表面反应。在90年代早期，已报道了由于其孔结构而具有较高比表面积的溶胶-凝胶生物活性玻璃。自此，已报道了49S、58S、68S、77S、86S溶胶-凝胶组合物，分别相应地具有50%、60%、70%、80%和90%以摩尔％计的SiO2。所有这些组合物的比表面积比熔融制备的45S5生物玻璃高100倍。这些组合物典型地由于将Na2O并入玻璃网络困难而不包含Na20。[0007]某些止血产品例如沸石和淀粉粉末来源的产品，由于它们具有高比表面积而产生的止血效果在全球范围内使用。认为具有高表面积的材料能迅速从血液吸附水，并浓缩凝血蛋白(clottingprotein)和血小板,从而促进瞬时凝血块形成。溶胶-凝胶生物活性玻璃拥有更高的比表面积，除了它们增强骨生长、软组织生长和愈合以及例如牙齿脱敏、抗龈炎和牙齿美白等用途中的口腔护理等公认的性质以外，应当为理想的止血作用材料。美国专利申请公报2009/0186013和2009/0232902号，在此将其全部内容引入以作参考，要求保护具有止血效果的具有多孔结构和高比表面积的溶胶-凝胶制成的生物活性硅胶。但所有报道的硅胶都是由S1、Ca和P初始溶液或它们的无机化合物制成，并且这些硅胶没有报道含有钠初始溶液。[0008]近期公开了几篇文章关于包含Na2O的溶胶-凝胶来源的45S5生物玻璃。参见QZChen,YLia,LYJina,JMWQuinnc,PAKomesaroffe,〃Anewsol-gelprocessforproducingNa2O-Containingbioactiveglassceramics",ActaBiomaterialiaV6(10),4143-53,2010；RLSiqueira,0PEdgar和DZanotto,^Gel-derivedSiO2-CaO-Na2O-P2O5Moactivepowders:Synthesisandinvitrobioactivity，，，MaterialsScienceandEngineering:CV31(5),983-91,2011；QZChen,GAThouas,“FabricationandCharacterizationofSol-gelDerived45S5Bioglass-CeramicScaffolds，，，ActaBiomaterialia,7,3636-26,2011；ICacciotti,MLombardi,ABianco等人，“Sol-gelDerived45S5Bioglass:Synthesis,MicrostructuralEvolutionandThermalBehaviour，，,JMaterSc1:MaterMed,23:1849-66，2012。所有这些工作使用了NaNO3(硝酸钠)用于在溶胶-凝胶制备过程中将Na2O引入生物玻璃体系。如下所解释的，比较实验阐明了可在老化后的由硝酸钠制备的凝胶表面目视观察到沉淀，这可导致可能的非均质的组合物。所报道的溶胶-凝胶45S5生物玻璃材料的确切组成由于在那些公开的工作中未报道数据而留存有问题。另外，所有这些制品描述了使用700°C-1100°C的高温烧结来制备溶胶-凝胶45S5玻璃。高温烧结可使得能够制备均质组合物，然而，该过程可剧烈地降低表面积，从而产生致密的45S5生物玻璃。作者在这些公开中也未提供任何孔隙度和比表面积的数据。【
发明内容】[0009]一个方面，本发明旨在包括Si源、Ca源、P源和Na源的溶胶-凝胶生物活性玻璃初始溶液，其中所述钠源选自由NaCl和C2H5ONa组成的组。[0010]更进一步，本发明旨在通过使患者接触由包括Si源、Ca源、P源和Na源的溶胶-凝胶生物活性玻璃初始溶液制成的溶胶-凝胶生物活性玻璃而使患者达到止血作用或诱导迅速凝血的方法,其中钠源选自由NaCl和Na-乙醇盐(C2H5ONa)组成的组中。[0011]另一方面，本发明旨在包括S1、Ca、P和Na的溶胶-凝胶生物活性玻璃，其中所述溶胶-凝胶生物活性玻璃来源于包括选自由NaCl和C2H5ONa组成的组的钠源的混合物。[0012]还在另一方面，本发明旨在使需要治疗的患者达到止血作用或诱导迅速凝血的方法，所述方法包括使患者接触包括S1、Ca、P和Na的溶胶-凝胶生物活性玻璃，其中所述溶胶-凝胶生物活性玻璃来源于包括选自由NaCl和C2H5ONa组成的组的钠源的混合物。[0013]还在另一方面，本发明旨在包括S1、Ca、P和Na的溶胶-凝胶生物活性玻璃的制备方法，所述方法包括混合包括Si源、Ca源、P源和Na源的溶胶-凝胶生物活性玻璃初始溶液，其中所述钠源选自由NaCl和C2H5ONa组成的组；放置老化所述混合物溶液；和干燥所述混合物，从而形成溶胶-凝胶生物活性玻璃。[0014]在查阅下图和详细描述时，本发明的其它体系、方法、特性和优点对于本领域技术人员而言将会，或将变得显而易见。意欲所有这些附加的体系、方法、特性和优点在本发明的范围内，并且由下述权利要求所包括。[0015]除非特别限定，否则此所使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所适用的领域的技术人员通常理解的相同。[0016]溶胶-凝胶生物活性玻璃初始溶液、溶胶-凝胶玻璃的制备方法和所得溶胶-凝胶生物活性玻璃公开于此，其中包括在溶胶-凝胶过程中通过使用Na-乙醇盐或NaCl而不是硝酸钠来将Na2O引入玻璃网络。所述初始溶液包括元素如例如S1、Ca、Na、P、Ca和/或B的有机金属或无机盐，所述元素在加热处理后转换为它们相应的氧化物。所得凝胶提供均质材料。该凝胶可在100°c以下的相对低温下热处理，从而保存高比表面积的孔结构，进而避免烧结步骤并提供添加例如5，830，480(将其内容以整体引入于此以作参考)中公开的生物学活性分子的可能性。溶胶-凝胶玻璃可选地在500-1000°C下或优选在550-650°C下烧结。根据本发明制备的生物活性溶胶-凝胶提供与熔融来源的45S5生物玻璃及其它溶胶-凝胶组合物相比显著改进的止血性质。另外，根据本发明制备的生物活性溶胶-凝胶显示与一些目前商购可得的止血作用产品相比相当的或更好的止血性质。[0017]根据本发明的溶胶-凝胶生物活性玻璃初始溶液为提供Si源、Ca源、P源和Na源的成分的混合物。可使用许多提供Si源、Ca源、P源或Na源的有机金属化合物或无机盐(除硝酸钠以外)。例如，烷氧基硅烷如四乙氧基硅烷(tetraethoxysilane)可用作娃的来源，甲醇钙可用作钙源，磷酸三乙酯(triethylphoshpate)可用作磷源。氯化钠或乙醇钠可用作钠源。溶胶-凝胶生物活性玻璃初始溶液和由其制备的溶胶-凝胶可进一步包含K、Mg、Zn、B、F、Ag、Cu、Fe、Mn、Mo、Sr和Zn。[0018]氧化硅典型地以20-86重量％或30-60重量％或30_45重量％的生物活性溶胶_凝胶玻璃的量存在。许多有机硅或硅盐可用作初始溶液，并可以足以在生物活性玻璃中产生0-86重量％的SiO2的量存在。还可使用胶体二氧化硅或含硅酸。[0019]溶胶-凝胶生物活性玻璃可进一步包含钠。许多有机钠或无机钠盐可用作初始溶液，包括但不限于氯化钠或乙醇钠。此类初始溶液可以以在生物活性溶胶-凝胶玻璃中足以产生0-40重量％、1-55重量％、5-15重量％、25_30重量％或约10重量％的Na2O的量来使用。[0020]溶胶-凝胶生物活性玻璃可进一步包括钾。钾初始溶液可包括但不限于有机钾化合物或无机钾盐如硝酸钾(KNO3)、硫酸钾(K2SO4)和硅酸钾。有利的是提供其中钾含量低的生物活性玻璃组合物。如果包括钾初始溶液，则其可以以在生物活性玻璃中足以产生0-8重量％的K2O的量存在。[0021]本发明的生物活性玻璃优选包括钙。钙初始溶液包括但不限于有机钙化合物或钙的无机盐如硝酸钙(Ca(NO3)2)、硝酸钙四水合物(CaNo3.4H20)、硫酸钙(CaSO4)、硅酸钙或氧化钙的来源。氧化钙的来源包括分解以形成氧化钙的任意化合物。Ca2+离子从生物活性玻璃表面的释放辅助在玻璃表面形成富含磷酸钙的层。由生物活性玻璃供应钙离子可增加富含磷酸钙的层的形成速率。然而，应理解，富含磷酸钙的层可在没有由生物活性玻璃提供钙离子的情况下形成，因为体液本身包含钙离子。因此，出于本发明的目的，可使用不包含钙的生物活性玻璃。钙初始溶液的引入可为足以在所得溶胶-凝胶玻璃中产生至少5%、0-40%、10-20%、20-30%或约25%的CaO的量。[0022]本发明的生物活性玻璃优选包括P205。磷酸酯(盐)初始溶液包括许多有机磷酸酯(盐)和无机磷酸盐，包括但不限于磷酸三乙酯。磷酸离子从生物活性玻璃表面的释放辅助含碳羟基磷灰石(hydroxycarbonatedapatite)的形成。然而含碳羟基磷灰石可在不由生物活性玻璃提供磷酸离子下形成，因为体液本身包含磷酸离子，由生物活性玻璃提供磷酸离子增加了含碳羟基磷灰石的形成速率。磷酸酯(盐)初始溶液的引入可为在所得玻璃中足以产生0-80%、0-50%、20-70%、20-30%、25-30%或约25%的P2O5的量。[0023]本发明的溶胶-凝胶生物活性玻璃可包括锌。锌初始溶液包括但不限于有机锌化合物或包含锌的无机盐例如硝酸锌(Zn(NO3)2)、磷酸锌(ZnSO4)和硅酸锌，以及分解以形成氧化锌的任何此类化合物。如果存在，锌初始溶液可为足以在玻璃中产生0.01-5%的ZnO的量。[0024]本发明的生物活性玻璃可包括镁。镁初始溶液包括但不限于有机镁化合物或无机镁盐如硝酸镁(Mg(NO3)2)、硫酸镁(MgSO4)、硅酸镁，以及分解以形成氧化镁的任何此类化合物。当包括镁源时，镁源可为足以在生物活性玻璃中产生0.01-5%的MgO的量。[0025]本发明的溶胶-凝胶生物活性玻璃还包括硼。硼初始溶液包括但不限于有机硼酸酯(盐)化合物、无机硼酸盐、硼酸和硼酸三甲酯。可使用足够量的硼初始溶液从而足以提供玻璃中的至少25%、30%-50%、35-45%或多至80重量％的量的B203。[0026]本发明的生物活性玻璃可包括氟。氟初始溶液包括但不限于有机氟化合物或无机氟盐如氟化钙(CaF2)、氟化锶(SrF2)、氟化镁(MgF2)、氟化钠(NaF)或氟化钾(KF)。氟化物刺激成骨细胞并增加含碳羟基磷灰石沉淀的速率。如果存在，氟初始溶液的量用于提供0-35%或0.01-5%的氟化钙。[0027]生物活性溶胶-凝胶可进一步包括Cu源、Fe源、Mn源、Mo源或Sr源。如果存在，此类来源包括其有机金属盐和无机盐。各自可在玻璃中存在以提供0.01-5重量％以上的相应的氧化物。[0028]根据本发明，生物活性溶胶-凝胶为生物可吸收(bioabsorbable)的止血材料，提供优异的止血作用，并可制成各种形式适用于控制各种外表皮以及体内部创伤的出血。生物活性溶胶-凝胶玻璃可为颗粒状或粉状形式、网状(matt)或纤维形式、止血海绵、引入泡沫材料中、糊剂或膏状的形式。它们还可制成可凝固的(settable)和非凝固的载体。[0029]溶胶-凝胶生物活性玻璃适用于手术用途以及外伤的现场处理。例如，在血管外科手术中，出血的问题尤为严重。在心脏外科手术中，多个血管吻合和针管插入点加之因体外血循环(extracorporealbypass)引发的凝血障碍,可导致只能由局部止血剂来控制出血。脊柱手术期间如其骨、硬膜外和/或硬膜下出血或从脊髓出血不易由缝合或烧灼来控制，这样快速有效的止血可使神经根(nerveroot)受到损伤的可能性最小化并减少手术时间。在肝脏外科手术例如活供体肝脏移植操作或癌肿瘤去除中，存在大量出血的重大风险。有效的止血材料可充分增强患者在接受此类手术中的成功结果(outcome)。即使在并未大量出血的那些情况中，如在牙科如拔牙术以及擦伤和烧伤等治疗中的有效的止血也是被期望的。在神经外科手术中，伤口渗出是常见的且难以处理。[0030]生物活性溶胶-凝胶可进一步与生物活性剂组合。生物活性剂包括抗体，抗原，抗生素，创伤消毒物质，凝血酶，凝血因子，常规化学和辐射治疗药，VEGF,抗肿瘤剂如血管抑素、内皮抑素、生物反应调节剂，及其各种组合。生物活性溶胶-凝胶还可与高分子聚合物组合，从而提供进一步的结构强度支持。例如，多孔生物活性玻璃止血剂可通过进一步使用一些环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物在所述的溶胶-凝胶过程中来制备。[0031]本发明的溶胶-凝胶组合物的其他用途包括填充骨缺损、骨修复/再生、保肢术、药物缓释递送、软骨缺损修复、牙本质过敏脱敏、牙齿美白和引导组织再生术。[0032]实施例[0033]溶胶-凝胶的制备[0034]利用表1所示组成并如下述1-1至1-6所述制备溶胶-凝胶生物活性玻璃:[0035]表1:溶胶-凝胶生物活性玻璃的组成[0036]钟吉品,G·J·鲍林柯,Z·托苏,L·豪威尔申请人:美国诺邦生物制品有限公司