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专利名称
电离放射线治疗用隔离体制作方法
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发明者
上村英一, 小畑勉, 田上佳孝, 真锅美智子, 福本巧
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公开日
2012年7月18日
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申请日期
2010年10月28日
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优先权日
2009年11月5日
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申请人
国立大学法人神户大学, 爱芙乐赛制药株式会社, 金井重要工业株式会社
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文档编号
A61N5/10GK102596317SQ20108004936
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关键字
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权利要求
1.一种电离放射线治疗用隔离体，其特征在于，包含纤维集合体，所述纤维集合体将由生物体适应性的合成高分子材料构成的纤维状物进行三维交错而成2.根据权利要求1所述的电离放射线治疗用隔离体，其特征在于，生物体适应性的合成高分子材料是生物体吸收性合成高分子材料或生物体非吸收性合成高分子材料3.根据权利要求1或2所述的电离放射线治疗用隔离体，其特征在于， 纤维集合体的厚度为Imm 100mm4.一种薄片，其特征在于，含有纤维集合体，用于制作权利要求1 3中任一项所述的电离放射线治疗用隔离体
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技术领域
本发明涉及为了辅助电离放射线治疗而采用的电离放射线治疗用隔离体本申请请求在此参照援引的日本专利申请2009-2M145号优先权
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背景技术
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具体实施例方式
本发明的电离放射线治疗用隔离体的特征在于，包含将由生物体适应性的合成高分子材料构成的纤维状物进行三维交错而成的纤维集合体在本说明书中，所谓电离放射线治疗用隔离体，不仅仅是在电离放射线治疗时实际能够使用于被实验者的大小以及形状的隔离体，而且还包括被切割成适当大小以及形状之前的状态的隔离体，即用于制作电离放射线治疗用隔离体的、含有纤维集合体的薄片该隔离体的大小和形状没有特别限定，只要是为了使之具备含水性而具有的适当厚度即可关于厚度，只要能够保持水分即可，例如可以设置为Imm 100mm,优选为2mm 20mm,更优选为5mm 15mm本发明的构成电离放射线治疗用隔离体的生物体适应性的合成高分子材料可使用于医疗用设备，是对于生物体组织/细胞无毒性的不可能出现感染症的材料，具体而言， 对于生物体组织和细胞不会引起炎症反映/免疫反应/血栓形成反应、不是源自动物而是通过化学合成而制造的高分子材料即可如果是这样的材料，则可以是生物体吸收性合成高分子材料，还可以是生物体非吸收性合成高分子材料，但尤其优先举出生物体吸收性合成高分子材料所谓生物体吸收性合成高分子材料，是指留置在生物体内在经过一定期间后能被生物体内吸收的材料具体而言，可列举聚(酯醚)、聚(酯碳酸酯)、聚(酸无水物)、聚碳酸酯、聚(酰胺-酯)、聚丙烯酸酯以及无机高分子等更具体而言，可列举从聚(乙醇酸)、聚(L-乳酸)、聚(DL-乳酸)、聚乳酸羟基乙酸(D/L = 9/1)、聚二氧杂环己酮、乙交酯 /三亚甲基碳酸酯(9/1)、聚己内酯、丙交酯(D，L，DL体)、乙交酯-丙交酯(D，L，DL体)共聚物、乙交酯-ε-己内酯共聚物、丙交酯(D，L，DL体)-ε-己内酯共聚物、聚(对二氧杂环己酮)、乙交酯-丙交酯(0，1^，01^体)-￡-己内酯丙交酯(D，L，DL体)中选择的至少一种在由生物体吸收性合成高分子材料构成的隔离体的情况下，该隔离体只要是在配置后的所期望的部位在接受电离放射线治疗期间滞留即可具体而言，只要是在配置后至少滞留两个月左右即可作为生物体非吸收性合成高分子材料，可列举从聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯酯、 聚四氟乙烯、聚酰胺、聚偏氟乙烯、聚氨酯、偏氟乙烯-六氟丙烯中选择的至少一种本发明的隔离体包含将由上述的生物体适应性的合成高分子材料构成的纤维状物进行三维交错而成的纤维集合体纤维集合体通过纤维彼此之间三维交错而成从而在整体上大致均勻具备无数个连通的空隙，在该空隙内利用毛细管现象等能够储蓄大量的水分另外，纤维集合体通过将纤维状物进行三维交错，从而既具备高回弹性，又具备高柔软性作为这样的纤维集合体，可以是三维纺织物、三维编织物、无纺织布中的任一种，但其中根据由少量的纤维状物能够制作体积大的纤维集合体，容易制作隔离体中的空隙的分布大致均一、具备任意厚度/密度且具备高柔软性/回弹性/含水性的纤维结构体这点，无纺织布尤其合适例如，在为纺织物或者编织物的情况下，作为纤维状物，能够采用加工成单丝线、多纤丝线、捻线、绦子等中的任一种的线，优选能够采用单丝线制作纺织物或者编织物 纺织物或者编织物能够采用本身公知的方法制作在为无纺织布的情况下，对于纤维状物能够采用由上述的生物体吸收性合成高分子材料或生物体非吸收性合成高分子材料构成的纤维或单丝线、或者由这些制作的多纤丝线、捻线、绦子关于无纺织布，也可以采用本身公知的方法制作具体而言，可以采用针刺法、化学接合法、热接合法或水刺法(spimlace method)等制作方法制作另外，作为使用于纤维状物的纤维，不仅可以采用圆形剖面的纤维，还可以采用断面为菊花状、星形、十字状等纤维表面具备槽的异形剖面的纤维或中空纤维这种情况下，与使用了圆形断面的纤维的情况相比，由于更强烈发现毛细管现象，因此能够制作具备高吸水力的纤维集合体另外，关于纤维状物的卷曲(crimp)(卷缩)，虽然没有特别限定，但根据即使是较少的纤维状物也能够制作体积大且回弹性优良的纤维集合体这点，具备波纹的纤维状物较为合适本发明的隔离体通过配置在病灶部(放射线照射部分)与邻接病灶部的正常组织之间，从而能够将正常组织隔离至不可能被照射的位置为止进而，因该隔离体含有水分， 从而以该水分来屏蔽放射线，能够有效地防御正常组织被照射本发明的隔离体虽然利用纤维状物的毛细管现象等使纤维集合体中的空隙中储存水分而含水，但根据以水分来屏蔽放射线这点，在隔离体所含水的比例为重量含水率(moisture content by weight)的情况下，优选至少为90%以上、优选为95%以上、更优选为99%以上在此，所谓重量含水率 (A)，就水重量(W)以及本发明的放射治疗用隔离体在干燥时的物质重量(V)而言，可以由下式表不A = (ff/(ff+V) ) XlOO另外，本发明的隔离体不需要从使用前起就处于含有水分的状态，只要是在电离放射线治疗时处于含水的状态即可如果是在治疗时处于含水的状态，则可以在将该隔离体留置于生物体内时使之预先含水而配置，也可以配置干燥状态的隔离体，并使生物体内的水分被该隔离体吸收后而使之含有水分作为使之预先含水的情况下的水分，只要是可使用于生物体的液体即可，没有特别的限定，优选使用等渗液(isotonic solution)，具体而言，可以使用生理食盐液在配置干燥状态的隔离体的情况下，在将隔离体通过外科手术等配置在所期望的部位之后，至接收电离放射线治疗为止的期间，只要通过生物体内的水分、例如腹水等使该隔离体含水即可通常，在将隔离体通过外科手术配置于生物体中之后，由于在大约2周 2个月期间接受电离放射线治疗，因此至开始治疗为止，该隔离体通过生物体内的水分成为含水的状态该隔离体因处于含水的状态，从而界面张力在与脏器等之间产生作用，由于隔离体不会从粘贴配置在脏器等中的位置偏离，因此配置了隔离体的部分的姿势变化少本发明的隔离体或者薄片，在使之配置于生物体中之前，根据需要可以切割成所期望的大小和形状在电离放射线治疗时所使用的隔离体的大小和形状考虑被实验者的年龄、体重、性别、进行电离放射线治疗的部位、照射对象物的大小和形状、所隔离的距离、隔离的组织或隔离体的滞留时间等种种因素而设定另外，关于隔离体的厚度，能够与上述同样地考虑各种因素来适当决定例如，根据需要可以重叠使用多个隔离体将多个该隔离体重叠后的厚度没有特别限定，例如可以是IOOmrn以上本发明的隔离体作为在电离放射线治疗中防止从治疗对象的组织对该组织以外的组织进行照射的电离放射线治疗用辅助工具而使用因此，配置该隔离体的部位只要是与治疗目的相应的部位即可，没有特别限定在本发明中，电离放射线治疗除了针对恶性肿瘤之外，还可对瘢痕瘤的改善、甲状腺眼症的治疗等一部分良性疾病进行在电离放射线治疗的对象为恶性肿瘤的情况下，只要是固态癌即可，没有特别限定，可以列举例如头颈部肿瘤、颅底肿瘤、非小细胞肺癌、纵隔膜肿瘤、肝细胞癌、胰腺癌、胃癌、前列腺癌、直肠癌、阴道癌、转移性肿瘤(单发)、骨与软组织肿瘤(bone and soft tissue tumor)等本发明的隔离体也可以在对这些所列举的任一种恶性肿瘤进行电离放射线治疗时使用尤其，在非治疗对象的组织或脏器是对于生物体的生命维持而言所必要的部位，例如心脏、胃、大肠或小肠等消化器官的情况下，通过在这些组织或脏器的附近能够看到的肿瘤等的电离放射线治疗时使用本发明的隔离体，从而能够减轻电离放射线治疗的副作用而发挥作用可使用本发明的隔离体的电离放射线治疗中的放射线的种类，可以根据治疗目的或其他条件而适当选择例如，除了 X线或Y线之外，还可以是质子线和重粒子线中的一种对于本发明的隔离体可以赋予适当的标记关于该隔离体的位置、形状等，能够通过X线透视、X线CT、MRI、超声波回声、放射性同位素图像等来简单地对生物体内进行监测 作为能形成标记的物质，可列举例如金属、造影剂等，作为造影剂，可列举例如碘造影剂、含钡造影剂等关于本发明的隔离体，若考虑向生物体内配置，则优选在无菌室制作或者在制作后灭菌作为灭菌方法，可以应用高压灭菌器灭菌、EOG灭菌、γ线灭菌、电子线灭菌、等离子灭菌法等本身公知的灭菌方法，或者还可以应用今后开发的灭菌方法实施例为了加深对本发明的理解，以下示出实施例来进行具体说明，但本发明不受以下实施例的任何限制(实施例1)电离放射线治疗用隔离体图1是表示本发明涉及的电离放射线治疗用隔离体的立体图解图在实施例1中， 作为由生物体适应性的合成高分子材料构成的纤维状物，使用了作为合成吸收性缝线的奥派帕利科斯(Ope-Polyx、) (爱芙乐赛制药株式会社(Alfresa Pharma Corporation, T ；ι 7夂寸7 τ· — 7社)制作)该缝线是将从球丸(pellet)中引出的三根纤维缠绕在一起制作的多纤丝线该线是未实施卷曲加工的直线型的线由于该线由聚乙二醇酸组成，因此在留置于生物体内的情况下，被加水分解后线的抗拉强度在约3周内减半，进而在约3个月之后，线的形态消失而被生物体吸收因此，该线具有生物体吸收型的生物体适应性为了制作实施例1的电离放射线治疗用隔离体，准备多根将该线切割成长度约50mm后的线， 使用梳理装置将这些线制作纤维网对所制作的网实施针刺加工后如图2所示使线三维交错，制作单位面积纤维质量(Fiber Areal Weight、目付# )0. 0716g/cm2、视密度(apparent density) 0. 0716g/cm3、厚度10mm的无纺织布然后，将该无纺织布裁成15cm见方的矩形状作为实施例1以下，将本实施例所制作的隔离体称作“无纺织布隔离体”如图3所示， 本实施例的无纺织布隔离体是在无数个细小的空隙连通的状态下形成的，形成为在表面露出了空隙的状态这样，当本实施例的无纺织布隔离体通过毛细管现象的作用而与生理食盐水或腹腔内的液体等接触时，会将这些液体瞬间吸收并保持(比较例1)高泰克斯 隔离体作为比较例，采用作为组织增强材料销售的软组织修补(soft tissue patch)(品号 13150S 150mmX200mmX2. 0mm)(实验例1)电离放射线治疗用隔离体的含水性试验为了测量在实施例1中制作的无纺织布隔离体与比较例1的高泰克斯""隔离体的含水性，按照以下步骤进行了试验试验方法1、将实施例1和比较例1分别裁出5cm见方的矩形状作为试验样本，并静置在有
专利名称：电离放射线治疗用隔离体的制作方法电离放射线治疗是通过向病灶部照射放射线而使病灶部的细胞灭亡的治疗法。该治疗除了针对恶性肿瘤而使用之外，还用于瘢痕瘤(keloid)的改善、甲状腺眼症的治疗等一部分良性疾病。电离放射线治疗是恶性肿瘤的主要治疗手段之一，但病灶部周围的正常器官和组织因被照射而损伤的副作用成为问题，为了降低这样的副作用，因而努力避免正常组织被照射。例如，尝试如下方法采用粒子线这样的不会到达深部的高能量电子线与病灶部紧贴以进行照射，从而将在体外照射的情况不可能达到的高剂量一次性地无副作用地照射至病灶部。可以说采用粒子线照射的治疗方法，在剂量的集中性、剂量分布边界的清晰度、生物学的效果(杀伤效果)、对低氧癌的效果、对放射抵抗性癌的效果等方面，与X线照射相比更为优良。然而，即使在粒子线照射的情况下，也应该极力避免正常组织被照射。作为避免正常组织被照射的方法，可列举当向病灶部照射放射线时，非常准确地对标的进行定位，在此在三维上高精度地集中高能量线(三维照射法)等。进而，还能采用如下方法使用各种机械性的固定设备以及塑料制壳等从外部对照射部位进行固定，减少标的的活动，从而避免正常组织被照射。然而，脏器活动包含在生命活动中所需要的呼吸运动或心搏等这样的活动，不可能完全对这些活动进行控制。作为解决上述问题的技术手段，提出了一种通过配置在病灶部与所邻接的正常组织之间，从而将正常组织隔离在没有可能被照射的位置上的人工设备(隔离体)。作为这样的电离放射线治疗用隔离体(以下也有些情况下仅称作“隔离体”)，尝试使用将对聚四氟乙烯(polytetrafluoroethylene)进行延伸加工了的薄膜和聚氨酯聚合物(polyurethane polymer)进行复合化而制作的医疗用的材料、例如高泰克斯(Gore-Tex) 等(非专利文献 1、2)。高泰克斯 是医疗用的材料，即使用于生物体中也能确保安全性，但为了消除在体内留置有异物的情况下所会发生的问题，因此在结束电离放射线治疗之后，再次进行剖腹手术以将该隔离体取出。但是，反复的剖腹手术会对患者形成负担并且伴随有风险，且在正常组织与隔离体粘连的情况下，需要进行粘连剥离等，因此进一步会增加患者的负担和风险。作为解决该问题的技术手段，专利文献1以及专利文献2中提出了一种不需要在治疗后取出的隔离体。 在专利文献1中公开的移植物(implant)(隔离体)，含有能够采用小软管、软管、注射针等以非开放手术的方式注入的生物体适应性材料，注入前在37°C下的粘度处于20 3000m P a-s的范围内，注入后与注入前相比较粘度增加。由于该隔离体含有生物体适应性材料，因此不需要在治疗后进行用于取出移植物的剖腹手术。进一步，在生物体适应性材料中采用生物分解性材料的情况下，由于在生物体内被自然分解，因此移植物不会残留在体内。在专利文献2中公开的放射线治疗用海绵(隔离体)是由具有分子间架桥(crosslinking)的胶原蛋白(collagen)或者胶原蛋白与明胶的混合物构成的。该海绵具有压缩恢复性，因此将压缩状态下的海绵通过跟踪器等导入腹腔内，利用腹腔内的水分等使海绵恢复到原始形状，从而能够进行正常组织的隔离作业。另外，虽然向腹腔内导入当初是不溶于水的，但是随着时间经过由于能够被体内吸收，因此不需要在治疗后实施用于取出海绵的剖腹手术。现有技术文献专利文献专利文献1 日本特开2005-287728号公报专利文献2 日本特开平11-253564号公报非专利文献非专利文献1 第21回日本肝胆胰外科学术学会集会0009、名古屋)MVS-8_11非专利文献2 日本外科学会杂志第110卷临时增刊号非专利文献3 =Biochem. Biophys. Res. Comm. 240 :ρρ· 793-797 (1997)非专利文献4 =Nature Med. 4 :ρρ· 321-327(1998)非专利文献5 =Cancer Res. 53 :ρρ· 5841-5844(1993)
(发明要解决的问题)然而，专利文献1中公开的移植物虽然在某种程度上具有粘度，但由于注入过程中和注入之后都是液状，因此在向脏器之间等承受压力的部分注入的情况下，会存在由于压力的影响移植物不会停留在注入处而是向其他部分流出的问题。该问题在一次性注入较多的移植物的情况下尤为显著，最差的情况下，因所流出的移植物导致无法进行正常组织的适当隔离，其结果是，存在无法进行充分治疗的危险性。为了避免该问题，在逐次注入少量移植物的情况下，在到先注入的移植物粘度增加为止的期间，无法注入下一次的移植物， 因此会有操作上需要很多时间的问题。另外，专利文献2中公开的放射线治疗用海绵因冻结干燥而成为海绵状，但由于很难对形成海绵的细孔部分的冰盐(cryohydrate)的成长进行控制，因此无法将海绵整体变成均勻的细孔分布。因而，由于放射线治疗用海绵存在缺乏柔软性的部分，因此难以使放射线治疗用海绵无空隙地与脏器等紧贴来配置。有些情况下，在放射线治疗用海绵与脏器等之间形成的空隙部分随着时间经过会因腹腔内压等而变小，虽然在紧随配置隔离体之后能够以适当的间隔隔离，但随着时间经过会变得隔离不充分，其结果是，存在正常组织被照射的危险性。另外，在将放射线治疗用海绵压缩使用的情况下，缺乏柔软性的部分在体内未充分恢复，还存在无法进行适当隔离的问题。进而，由于作为该海绵的主要材料的胶原蛋白主要是由牛或猪等制造的源自动物的产品，因此存在感染BSE或内在性逆转录酶病毒 (retrovirus)的危险性，在安全性方面也存在了问题。因此，本发明的课题在于提供一种电离放射线治疗用隔离体，该电离放射线治疗用隔离体能确切地进行病灶部与所邻接的正常组织的隔离，且该隔离的状态的变化也少， 进而也没有BSE等感染症的危险性，能有效地屏蔽向正常组织的电离放射线照射。(解决问题的方法)4本发明者们为了解决上述课题而反复精心研究的结果发现，若采用一种包含将由生物体适应性的合成高分子材料构成的纤维状物进行三维交错而成的纤维集合体的隔离体，则能够解决上述课题，实现了本发明。即，本发明由如下技术方案组成。1、一种电离放射线治疗用隔离体，包含纤维集合体，所述纤维集合体将由生物体适应性的合成高分子材料构成的纤维状物进行三维交错而成的。2、根据技术方案1所述的电离放射线治疗用隔离体，生物体适应性的合成高分子材料是生物体吸收性合成高分子材料或者生物体非吸收性合成高分子材料。3、根据技术方案1或2所述的电离放射线治疗用隔离体，纤维集合体的厚度为 Imm IOOmm04、一种薄片，含有纤维集合体，用于制作技术方案1 3中任一项所述的电离放射线治疗用隔离体。(发明效果)本发明的电离放射线治疗用隔离体由于具备高柔软性和回弹性，因此容易与脏器等无空隙地紧贴的状态下配置在脏器之间等，能够确切地将正常组织与病灶部隔离。另外， 因在隔离体表面大量保持的水分使界面张力在脏器等与隔离体之间发挥作用，由于隔离体不会从粘贴配置于脏器等中的位置偏离，因此配置了隔离体的部分的姿势变化少。进而，本发明的隔离体通过将正常组织与病灶部隔离从而避免被照射，此外还通过在纤维集合体中形成的无数个空隙中储存的水分来对放射线进行积极屏蔽。这样，由于能够比现有技术更确切地避免正常组织被照射，因此照射时不必限制于低照射剂量，而是照射使癌细胞灭亡所需要的最佳放射剂量，能够更有效地进行电离放射线治疗。生物体吸收性材料用于生物体适应性合成高分子材料中的情况下，在电离放射线治疗期间内作为隔离体发挥作用，在治疗结束后被生物体内吸收。因此，在电离放射线治疗结束后，不需要再次剖腹以取出该隔离体，因此能够减轻对被实验者的负担和风险。本发明的隔离体除了使用于X线、Y线之外，还可使用于重粒子线、质子线治疗时。图1是表示本发明所涉及的放射线治疗用隔离体的一实施例的立体图解图。(实施例1)图2是将表示图1所示的实施例的纤维状物的结构的一部分放大后的图解图。图3是将图1所示的实施例的表面一部分放大后的摄影图片。
盖培养皿上。2、在试验样本的边缘用滴管将水滴下，计量当有盖培养皿的底部有水渗出时的滴下水量，作为锁水量。
其结果示于表1中。[表 1]
本发明提供一种电离放射线治疗用隔离体，能够容易配置于生物体内，进而在放射线治疗后不需要进行用于将所配置的隔离体取出的剖腹手术，能有效地从治疗对象的组织将该组织以外的组织进行隔离，所述电离放射线治疗用隔离体包含将由生物体适应性的合成高分子材料构成的纤维状物进行三维交错而成的纤维集合体，具体而言，其厚度为1mm～100mm。
