一种水凝胶-高分子多孔膜复合材料及其制备方法[0002]多孔膜材料具有较大的空隙和较高的表面积，这种结构特征能够促进小分子和蛋白类等大分子的物质交换。当空隙尺寸合适时，多孔膜同时可以创造细胞迁移和活动的环境，因而在生物医用材料中有着广泛的应用[Hentze H P, Antonietti M.Porous polymersand resins for biotechnological and biomedical applications[J].Reviews inmolecular biotechnology, 2002, 90(1): 27-53.]。具体而言，基于聚氨酯海绵、亲水性纤维等多孔膜材料可应用于伤口敷料[Zahedi P, Rezaeian I, RanaeiSiadat S O, et al.Areview on wound dressings with an emphasis on electrospunnanofibrous polymericbandages [J].Polymers for Advanced Technologies, 2010，21 (2): 77-95.]。伤口敷料的主要作用是隔离伤口与外部环境，防止感染，促进伤口愈合。多孔膜材料由于具有孔隙结构，透气性很好，能够维持伤口附近的物理环境，利于伤口愈合，而多孔膜材料的高表面积能够吸附伤口渗出液，减少敷料更换的频率。组织工程中也多应用多孔材料作为支架材料[Robert L, Vacanti J P.Tissue engineering[J].Science, 1993，260(2):920-941.]。多孔膜材料的高表面积能够增加细胞种植的密度，材料的孔隙结构能够保证氧气的交换，提高细胞的存活率。目前基于多孔材料支架的商品化组织工程软骨和皮肤已经正式在临床应用并且取得了很好的疗效。在研究领域，许多研究者利用多孔膜材料表面积大的特点，将其用作药物载体[Uhrich K E, Cannizzaro S M, Langer R S，et al.Polymeric systems forcontrolled drug release [J].Chemical reviews, 1999，99 (11): 3181-3198.]。由多孔膜材料制成的药物载体负载效率高，而且可以通过孔径的大小来控制释放的速率，近年来这一领域的发展也十分迅速。除了上述应用，多孔膜材料在分离膜，滤菌膜等生物医学领域也有不少的应用。[0003]基于传统工业中的高分子材料是生物医用材料的一类主要原料。在生物医用材料领域，已经发展了生物惰性高分子、可降解高分子和生物活性高分子等不同的类型，在临床中有着广泛的应用[Hench L L, Polak J M.Third-generation biomedicalmaterials [J], Science, 2002，295(5557):1014-1017.]。塑料型高分子通常疏水，并具有良好的生物相容性和力学强度。如第二代医用高分子聚氨酯材料(Po I yurethane,PU)已被用于人工瓣膜[Chandran K B, Kim S H, Han G.Stress distribution onthe cusps of a polyurethane trileaflet heart valve prosthesis in theclosed position[J].Journal of biomechanics, 1991, 24(6):385-395.]> 人 工 心脏[Min B G, Kim H C，Lee S H, et al.A moving-actuator type electromechanicaltotal artificial heart.1.Linear type and mock circulation experiments[J].Biomedical Engineering, IEEE Transactions on, 1990，37 (12):1186-1194.]、 人 工心脏辅助装置[Szycher M, Poirier V, Dempsey D.Applied Mechanics Division [J].Boston:American Society of Mechanical Engineers，1979:743-747.]、人工血管[Walpoth B H，Rogulenko Rj Tikhvinskaia E，et al.1mprovement of patency rate inheparin-coated small synthetic vascular grafts[J].Circulation, 1998, 98(19Suppl):11319-23; discussion II324.]、介入导管[Crabtree J H.Clinical Biodurability ofAliphatic Polyether - Based Polyurethanes As Peritoneal Dialysis Catheters[J].ASAIO journal, 2002，48 (2): 173.]、人工关节[Blarney J，Rajan S，Unsworth A，etal.Soft layered prostheses for arthritic hip joints:a study of materialsdegradation[J].Journal of biomedical engineering，1991，13(3):180-184.]、人工软骨[Grad S，Kupcsik L，Gorna K，et al.The use of biodegradable polyurethanescaffolds for cartilage tissue engineering!potential and limitations[J].Biomaterials, 2003，24(28):5163-5171.]、及人工输尿管[Jones D S，Bonner M C，GormanS Pjet al.Sequential polyurethane - poly (methylmethacryIate)interpenetratingpolymer networks as ureteral biomaterials:mechanical properties and comparativeresistance to urinary encrustation[J].Journal of Materials Science!Materialsin Medicine，1997，8(11):713-717.]。可生物降解类聚酯疏水高分子如聚己内酯(polycaprolactone, PCL)、聚乳酸(polylactide，PLA)、聚乳酸 _ 羟基乙酸共聚物(polyIactide-co-glycolide, PLGA)等，在体内可被完全降解和代谢，没有毒性，已被美国食品和药物管理局批准，临床上广泛用于各种植入装置，如缝线、防粘连膜、骨折固定装置等[Luckachan G E，Pillai C K S.Biodegradable polymers-a review on recent trendsand emerging perspectives[J].Journal of Polymers and the Environment, 2011, 19(3):637-676.]。疏水性高分子的机械性能优异，易被物理加工成包括多孔膜在内的各种不同结构的材料。高分子材料的改性也是生物医学领域研究的热点，高分子材料本身可以通过分子设计在聚合时引入活性官能团，材料表面也可以通过化学反应引入蛋白多肽等生物活性分子，从而改善生物相容性，提高治疗效果。[0004]近年来，将高分子加工成多孔膜材料用于伤口敷料、药物载体和组织工程支架等生物医学医用材料的方法得到广泛研究。主要加工方法有以下几种:[0005](I)烧结法[0006]该方法是将一定大小颗粒的粉末进行压缩，然后在高温下烧结[GrossK A, Rodnguez-Lorerszo L M.Biodegradable composite scaffolds with aninterconnected spherical network for bone tissue engineering [J].Biomaterials, 2004，25(20):4955-4962.]。在烧结过程中，颗粒间的界面消失收缩成孔，膜的孔径大小取决于粉末的颗粒大小及颗粒大小的分布。对于聚乙烯(PE)、聚四氟乙烯(PTFE)、聚丙烯(PP)等具有非常好的化学和热稳定性的聚合物，在室温下找不到合适的溶剂，可以釆用该法制备多孔膜。该方法操作简单，但工艺条件较难控制，而且只能制备出低孔隙率(10%~20%)的膜。[0007](2)径迹刻蚀法[0008]在高能粒子福射作用下，聚合物本体受到损害而形成径迹[Yamazaki IM，Paterson R，Geraldo L P.A new generation of track etched membranesfor microfiltration and ultrafiltration.Part 1.Preparation andcharacterisation [J].Journal of membrane science, 1996，118 (2): 239-245.]。然后将此薄膜浸入酸或碱溶液中，结果径迹处的聚合物材料被腐蚀掉而得到尺寸相对均匀的圆柱形孔。这类膜的特点是孔径分布窄，孔径范围为0.02~lOum，孔为圆柱形毛细管，但表面孔隙率很低，只有10%左右。[0009](3)溶液浇铸/粒子滤出法
[0010]该方法是将一定粒径的水溶性造孔剂与聚合物溶液均匀混合，倒入在模具制成聚合物/致孔剂复合膜，热处理获得适当结晶度，水洗去除致孔剂即可获得多孔支架。该方法以其操作简单方便、适用性广成为组织工程多孔支架常用的制备技术[Mikos AG,Sarakinos G, Leite S M,et al.Laminated three-dimensional biodegradable foamsfor use in tissue engineering[J].Biomaterials, 1993，14(5):323-330.]。
[0011](4)拉伸法
[0012]该方法是将部分结晶化聚合物材料(比如PP、PE等)的挤压膜或薄片沿垂直于挤压方向拉伸，使结晶区域在机械应力作用下，沿平行于挤压方向发生小的断纹而得到多孔结构。这种方法制备的膜孔径范围为0.1~3um。拉伸法在制膜过程中不需要任何添加剂，也不使用溶剂，因此整个制膜过程对环境无污染，产品纯度高，经过拉伸得到的PE膜，孔隙率最高可高达70%。但是，只有(半)结晶性聚合物才能用这种方法制膜，并且存在工艺过程不易掌控、膜的孔径较难控制、孔径分布范围宽、膜的强度低等缺点。
[0013](5)相转化法
[0014]相转化是一种以某种控制方法使聚合物从液态转变为固态的过程，这种固化过程通常是由于一个均相溶液转变为两个液态(液-液分层)而引发的[Zhang, Ruiyun;Ma, PeterX.(1999).^Poly(A-hydroxyl acids)/hydroxyapatite porous composites forbone-tissue engineering.1.Preparation and morphology."Journal of BiomedicalMaterials Research 44(4):446-455.]。在分层达到一定程度时，其中一个液相(聚合物浓度高的相)固化，结果形成了固相本体。相转化法包括浸没沉淀法、控制蒸发沉淀、蒸汽相沉淀、热致相分离法等。几乎所有可溶性聚合物膜材料均可通过此法制成膜结构可通过调节工艺参数而得到较好的设计和控制。
[0015](6)电纺丝法
[0016]电纺丝技术起源于19世纪末Raleigh发现的静电喷射现象，近几年电纺丝技术在生物医用材料的研究受 到很多人的关注[Huang Z M, Zhang Y Z, Kotaki M, et al.Areview on polymer nanofibers by electrospinning and their applications innanocomposites[J].Composites science and technology, 2003，63(15):2223-2253.]。静电纺丝装置由静电发生器，注射器和接收装置组成。在静电纺丝过程中，静电发生器在注射器和接收器间施加几千到几万伏的高电压，在电场的作用下聚合物液滴克服表面张力形成喷射细流。细流在到达接收装置之前由于溶剂的挥发凝结，在接受装置上形成纳米级的纤维。电纺丝纤维的直径可以通过溶液溶度来控制，通常在几十纳米到几微米之间。纳米纤维膜材料具有和传统多孔膜材料同样的高比表面积以及高孔隙率，而纳米纤维膜的力学性质又比传统多孔膜高很多。电纺丝技术的适用性很广，大多数天然和合成高分子都能进行电纺。目前只有静电纺丝技术能够连续大量制作纳米级纤维，静电纺丝在生物医用材料的应用前景十分广泛。[0017]水凝胶是亲水性高分子交联形成的网络状大分子。亲水性高分子可以通过较牢固的共价键交联，也可以通过氢键、库仑力等弱作用力交联成为水凝胶。水凝胶的最大特点使可以吸收并保留大量的水分子，吸水量最高可达自身质量的1000倍。水凝胶的首次发现是 1960 年 Wichterle 和 Lim[Wichterle O, Lim D.Hydrophilic gels for biologicaluse [J].1960.]研发的交联甲基丙烯酸轻乙酯(polyhydroxyethyl methacrylate, pHEMA),pHEMA的亲水性和良好的生物相容性也使它被广泛应用在了隐形眼镜等医用领域。1980年 Lim 和 Sun[Lim F，Sun A M.Microencapsulated islets as bioartificial endocrinepancreas [J], Science, 1980, 210(4472):908-910.]用海藻酸水凝胶包裹胰岛进行了体内移植实验，其中水凝胶起到隔离免疫系统的作用，从而使移植细胞的存活率得到了提高。除了细胞包埋，目前水凝胶在生物医用材料的研究方向集中在药物缓释载体和组织工程支架两个方面。作为药物缓释载体，水凝胶可以起到药物存储、控制释放速率以及响应释放三个作用。水凝胶的三维网络状结构能够降低药物与环境的扩散速率，使药物能以较稳定的浓度释放更长的时间，提高药物的利用率。水凝胶药物载体的响应释放可以通过敏感型水凝胶实现，如PH敏感型水凝胶可以在酸性条件下加速降解从而释放内部药物。水凝胶作为组织工程支架材料一直是研究的热点，其中可注射型水凝胶可以通过注射直接作用于需要修复的部位，避免手术带来的炎症问题，成为水凝胶特有的优势。水凝胶的力学性质较弱，接近天然细胞外基质的糖氨聚糖，适合于软组织的修复。通常当水凝胶含水量超过80%时，强度会变得很低，极易碎裂。
[0018]高分子多孔膜膜材料和水凝胶都是常用的生物材料，但两者差异大，具有各自的优缺点。高分子多孔膜通常具备良好的力学性质，易于加工和操作。与疏水型高分子材料相比，水凝胶则力学性质弱，但因其亲水性网状结构，近似天然组织，与生物分子和生物组织具有较好的相容性。所以，如果用合适的方法将水凝胶材料与疏水高分子结合起来，使得到的复合材料同时具备良好的力学性质，亲水性及生物相容性，并且保留多孔结构，将在生物医用材料领域有着很好的应用前景。然而，简单地在多孔膜上复合水凝胶会导致孔径的堵塞和减小，影响材料的通透性。如何能够在保持多空结构的基础上将高分子材料与水凝胶均一地复合是制备水凝胶一高分子复合材料的关键。


[0019]本发明的目的是提供一种水凝胶-高分子多孔膜复合材料及其制备方法。
[0020]本发明所提供的一种水凝胶-高分子多孔膜复合材料的制备方法，包括如下步骤:
[0021](I)将高分子溶解于溶剂中得到纺丝溶液；将所述纺丝溶液进行静电纺丝得到微米或纳米级纤维，所述纤维聚集在接收器上得到电纺丝膜；
[0022](2)将所述电纺丝膜与己二胺进行反应，得到氨基化的电纺丝膜；
[0023](3)在碱的催化作用下，所述氨基化的电纺丝膜与式I所示化合物进行反应，则在所述氨基化的电纺丝膜上连接上链转移试剂得到链转移试剂修饰的电纺丝膜；
[0024]式I中，基团A来自于所述链转移试剂；
[0025]