专利名称：一种治疗宫颈糜烂的凝胶制剂及其制备方法慢性宫颈炎以局部炎症为主，炎症性糜烂(宫颈糜烂)是慢性宫颈炎最常见的病理改变。当宫颈糜烂存在时，其阴道内子宫颈的粘膜完全剥离，露出底部粗糙组织面，如溃疡样，无上皮覆盖，其临床病理学检查可见病变处有大量炎细胞浸润及炎性充血、水肿，腺体闭锁，积存粘性或脓性分泌物。宫颈糜烂是妇女的多发病和常见病，尤其是已婚、已生育过的妇女，几乎60-80%有不同程度的宫颈糜烂，宫颈糜烂可引起白带增多，白带带血或性交后出血，常有腰酸背痛、月经失调、不孕不育等，严重的宫颈糜烂如不予治疗，少数可发生子宫颈癌前病变或子宫颈癌。现有宫颈糜烂的手术治疗方法如激光、冷冻、高频电等，创伤大、易留瘢痕、复发率高。微波治疗宫颈糜烂的疗效可以肯定，但在术后2-3d由于坏死痂皮脱落，阴道可流多量水样分泌物，2周内可出现少量出血，2- 内坏死组织全部脱落，出现新鲜肉芽面。新生的鳞状上皮开始生长，逐渐将肉芽组织全部覆盖而痊愈，大约需要4_8w。这个过程中因为分泌物多、疗程长，很多患者感觉外阴潮湿不适。因此，对轻、中度感染患者以及不愿手术患者仍会倾向于选择药物治疗。宫颈糜烂属祖国医学带下病范畴。“湿、热、毒”为慢性宫颈炎的中医病理本责。“燥湿敛疮、祛腐生肌、清热解毒”为治疗本病的首要治则。中药外用治疗宫颈糜烂，具有疗效显著、稳固持久的优势，且能将不良反应的发生率降至最低，适用范围广，特别适用于未生育患者，减轻患者的后顾之忧，增加依从性和治愈率。对于轻中度、单纯型患者，中药外用疗效好，能够充分体现出中医整体观念、辨证论治的独特指导思想和安全便捷、无明显毒副作用、疗效显著、稳固持久的优势，且能将不良反应的发生率降至最低，适用范围广，特别适用于未生育患者，减轻患者的后顾之忧，从而增加依从性和治愈率。传统中药组方在使用过程中，要求患者煎煮后应用其水煎液对阴道冲洗，以达到治疗宫颈糜烂的效果。由于使用过程繁琐，使得患者用药依从性下降，影响疗效。利用现代药剂学技术将中药处方制成合适的制剂，既方便患者给药，又规范传统中药制剂。
为了解决现有技术所存在的问题，本发明的目的在于提供一种使用方便、工艺稳定、疗效显著且患者用药依从性好的治疗宫颈糜烂的贯序给药凝胶制剂及其制备方法。为实现上述目的本发明所采用的技术方案是一种治疗宫颈糜烂的中药凝胶制剂包括1)由黄柏、黄连、乳香、没药和冰片原料药制成温敏凝胶A ；2)由儿荼原料药制成凝胶B ；所述的原料药重量组成为黄柏6-15份、黄连16-25份、乳香8_20份、没药8_20 份、冰片0. 06-0. 16份、儿荼16-25份。所述的原料药重量组成优选为黄柏10份、黄连20份、乳香15份、没药15份、冰片0. 08份、儿荼20份。本发明中黄柏有清热燥湿，解毒疗疮之功，对金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎双球菌、白喉杆菌、炭疽杆菌以及大肠杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、绿脓杆菌和脑膜炎双球菌等均具有抑制作用，还有抗溃疡和抑制真菌的作用。黄连具有清热解毒燥湿之功，现代药理学证实黄连中的生物碱能抑制微生物的RNA及蛋白质的合成，具有光谱抗菌作用。乳香具有活血、止痛、消肿、生机等功效，没药外用对粘膜溃疡的治疗作用非常明显，临床常用外用于宫颈糜烂、子宫颈炎等妇科病症，既消炎止痛又可促进溃疡面愈合。黄柏和黄连治疗中下焦湿热之疾疗效显著，为君药。乳香没药为祛瘀活血之上品，治疗宫颈糜烂能发挥祛瘀生新作用，为臣药。儿荼和冰片均有清热作用，儿荼还有收敛之功，冰片对于热毒肿胀的宫颈炎有明显的消肿作用，为方中的佐药和使药，一起促进宫颈热毒消退，带下减少，加快创面愈合。本发明中温敏凝胶A和凝胶B序贯联合应用。本发明中各药味联合应用具备协同作用，但也存在配伍反应。如黄柏、黄连具有清热解毒燥湿的作用，儿茶具有对糜烂局部收敛之功，药理作用上对治疗宫颈糜烂有协同作用，但前者的有效成分为生物碱类物质，后者儿荼则含有鞣质，鞣质与前两者所含的生物碱会发生化学反应生成鞣质生物碱沉淀，为避免儿荼的加入降低黄连、黄柏有效成分的提取， 本发明将黄连、黄柏、乳香、没药、冰片制成有效成分主要为盐酸小檗碱的对温度敏感型温敏凝胶A，将儿荼制成有效成分主要为儿荼素和表儿荼素的凝胶B，两种凝胶序贯给药对宫颈糜烂治疗。在室温条件下温敏凝胶A呈流体状的液体，经阴道推入宫颈部位后，可在体温下由流体转变成固体凝胶，均勻、细密地覆盖在病变的宫颈粘膜表面，药物缓慢释出，持续发挥作用。同时水凝胶特有的柔软性能促使其与宫颈糜烂面更有效接触，对促进糜烂面的愈合有很好的效果。本发明所述治疗宫颈糜烂的凝胶制剂的制备方法1)所述的黄柏、黄连、乳香、没药按组成量称取后，用水提取得到密度为 1. 025-1. 100g/ml的浓缩液a与冰片加适量药用辅料c制成温敏凝胶A ；2)所述的儿荼按组成量称取后用酒精提取得到密度为1. 000-1. 100g/ml的浓缩液b加适量药用辅料d制成凝胶B。所述的药用辅料c包括2%的壳聚糖溶液、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和甘油；所述药用辅料d包括卡波姆940、三乙醇胺和甘油。所述的2%壳聚糖溶液、甘油、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188与浓缩液a量比为 20ml IOml 18g 3g 50ml ；所述的卡波姆940、甘油、三乙醇胺与浓缩液b的量比为 Ig IOg Iml 80ml。所述的浓缩液a的制备方法为黄柏6-15份、黄连16_25份、乳香8_20份、没药 8-20份加10-20重量倍的水浸泡35-80分钟，煎煮三次，第一次煎煮10_30分钟，第二次煎煮15-60分钟，第三次煎煮1-3小时，第二和三次煎煮加水量与第一次相同，浓缩得煎煮液得到密度为1. 025-1. 100的浓缩液a ；所述的浓缩液b的制备方法为16-25份儿荼加入2-8倍浓度为35% -75%乙醇， 450C _75°C超声提取20-55分钟，浓缩提取液后得到密度为1. 000-1. 100的浓缩液b。所述的浓缩液a的制备方法优选为黄柏10份、黄连20份、乳香15份、没药15份加14重量倍的水浸泡60分钟，煎煮三次，第一次煎煮15分钟，第二次煎煮30分钟，第三次煎煮2小时，第二和三次煎煮加14重量倍水，浓缩得煎煮液得到密度为1. 060g/ml的浓缩液a ；所述的浓缩液b的制备方法优选为20份儿荼加入5倍50%乙醇，60°C超声提取 35分钟，浓缩提取液后得到密度为1. 022g/ml的浓缩液b。本发明中2%壳聚糖溶液和泊罗沙姆188对温敏凝胶的特性具有显著影响，凝胶的胶凝温度随着2%壳聚糖溶液的用量、泊罗沙姆188的质量分数的增加而升高，呈现正性相关；泊洛沙姆188用量的增加不会显著改变同一质量分数的泊洛沙姆407温敏凝胶的pH 值，壳聚糖用量的增加会改变泊罗沙姆407温敏凝胶的pH值。本发明所得温敏凝胶A胶凝温度为24. O0C，体温下凝胶强度大，体外可持续释放药物在9. Oh左右。所得凝胶B细腻光洁、呈半透明；释放药物快，体外可持续释放药物在 7. Oh以上；对角叉菜胶所致的大鼠足趾肿胀具有明显的抑制作用，抗炎作用时间与凝胶剂量呈正性相关。本发明凝胶制剂使用方便、工艺稳定、疗效显著、患者依从性好，特别适用于未生育患者。将黄柏、黄连、乳香、没药水煎液和冰片制成温敏凝A，在室温条件下呈流体状的液体，经阴道推入宫颈部位后，可在体温下由流体转变成固体凝胶，均勻、细密地覆盖在病变的宫颈粘膜表面。将儿荼制成凝胶B，两种凝胶序贯给药避免鞣质与生物碱会发生化学反应生成鞣质生物碱沉淀，同时凝胶特有的柔软性能促使其与宫颈糜烂面更有效接触，药物缓慢释出，持续发挥作用，对促进糜烂面的愈合有很好的效果。
本发明提供了一种治疗宫颈糜烂的凝胶制剂，包括1)由黄柏，黄连，乳香，没药和冰片原料药制成温敏凝胶A；2)由儿荼原料药制成凝胶B；所述的原料药组成为黄柏6-15份、黄连16-25份、乳香8-20份、没药8-20份、冰片0.06-0.16份、儿荼16-25份。本发明还提供了上述凝胶制剂的制备方法，温敏凝胶A和凝胶B序贯联合应用。本发明凝胶制剂使用方便、工艺稳定、疗效显著、患者依从性好，特别适用于未生育患者。