专利名称：一种治疗急性淋巴白血病的复方药物组合物的制作方法急性淋巴细胞白血病(ALL)是一种严重危及生命的进行性恶性疾病，ALL占儿童 急性白血病的80%，发病率高峰在3岁至7岁之间。ALL也可发生于成年人，占所有成年 人白血病的20%。近年儿童ALL的无瘤生存率(DFS)已达80%以上[减少蒽环类抗生 素使用剂量和头部放疗可以改善小儿急性淋巴白血病的治疗来自急性淋巴白血病-BFM 90的临床报道(德国-澳大利亚-瑞士急性淋巴白血病研究联合中心).Blood，2000， 95(11) :3310-3322. StJude儿童医院对11，12和13A型小儿急性淋巴白血病的长期治疗结 果.Leukemia, 2000,14(12) =2286-2294.通过延迟化疗强度改善香港小儿急性淋巴白血病 治疗HKALL 97的研究。Hong Kong Med J，2006，12(1) :33-39.]，但长期随访发现一些存 活患者有长远后遗症，如心脏病、脑瘤等[放疗和化疗后诱发脑肿瘤的高发生率.Lancet, 1999,354(9172) :34-39.]，严重影响了患者的预后生活质量。目前化疗仍然公认是急性白 血病的主要治疗手段，传统化疗药物包括烷化剂、抗代谢药、抗生素类以及从植物中提取的 生物碱类。但这些化疗药物除了杀伤白血病细胞，同时常常对正常细胞、组织也有比较严重 的毒性损伤。绝大部分急性白血病患者在化疗过程中，会产生不同程度的消化道黏膜损害， 心脏毒性、肾毒性等多系统毒副作用。随着近年白血病的研究和对患者的预后生存质量等 因素的综合评价，人们开始迫切寻求高效低毒、安全性好、来源广泛、复发率低的白血病治 疗药物。近年来，从具有雄厚临床基础的中草药中发现有效的抗癌成分及其有效组方成为 新的热点之一。6-姜烯酚(6-shogaol，简称6 是常用中药生姜和干姜根茎中的挥发成分之 一，其分子式为=C17H24O3,分子量为276. 37，为黄色粉状物或结晶物，易溶于乙醇，难溶 于水。最近，文献报道6-姜烯酚对人卵巢癌SK-0V-3细胞、人黑色素瘤SK-MEL-2细胞、 人结肠癌HCT15、COLO 205细胞和[干姜的细胞毒性成分.Arch Pharm Res 2008,31 415-418. 6-姜烯酚通过ROS产生，Caspase激活和GADD153表达诱导结肠癌细胞凋亡.Mol Nutr FoodRes. 2008，52，527-37.]及人肺癌A549细胞有一定抗肿瘤活性[干姜中活性 成分6-姜烯酚通过抑制AKT/mTOR信号通路诱导肺癌A549细胞自我吞噬.JAgric Food Chem. 20090ct2.]，但其活性均不强，如抑制COLO 205细胞生长的IC50 > 60 μ M0同时， Suekawa M报道了 6_姜烯酚在ddY系小鼠上的急毒实验，其静脉注射LD5tl约为50. 9mg/ kg,腹腔注射LD5tl约为109. 2mg/kg, 口服LD5tl约为687mg/kg[6_姜烯酚和6-姜酚的药理 学研究I. J Pharmacobiodyn. 1984,7(11) :836-48.]，说明6S具有非常好的安全性。又有 Suzanna M. Zick研究了含5%总姜酚的姜提取物在健康志愿者身上口服耐受性试验，结果 表明该类化合物吸收迅速，60min左右达到Tmax，代谢主要以葡萄糖醛酸苷和或硫酸盐形 式，消除半衰期不到2小时，单次口服耐受剂量的可高达2g，并且副作用远未达到美国国家癌症研究所的一般毒性标准1级(第二版)的要求[6-姜酚，8-姜酚，10-姜酚和6-姜烯 酚及组合物在健康人群中的药代动力学研究.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008, 17(8) :1930-1936.],说明姜酚类化合物口服非常安全，同时也说明了 6S毒副作用很小。但 是，至今鲜有将该化合物用于抗白血病治疗研究的报道，本课题组前期证实了 6S在人白血 病U937、Jurkat和HL-60细胞株上具有良好的抗急性白血病作用治疗宫颈癌、白血病 和乳腺癌的医药用途，中国发明专利公开号101721397A]。结构式I化合物为白色或灰白色粉状物，命名=Salubrinal (简称Ml)其分子式 为=C21H17Cl3N4OS,分子量为479. 8 本发明涉及天然药物领域，公开了一种治疗急性淋巴白血病的复方药物组合物，其特征是该复方药物组合物含6-姜烯酚和Salubrinal。6-姜烯酚和Salubrinal组合物可在低剂量配伍时产生6-姜烯酚高剂量下的生物学效应，从而可以大大降低6-姜烯酚的临床使用剂量，减少潜在的毒副作用产生，提高临床治疗安全指数，具有良好的临床用药开发前景。