纳米雄黄固体分散体及其制备方法

杨祥良, 徐辉碧, 叶寒青, 孙晓辉, 周小顺

2004年3月3日

2003年7月8日

2003年7月8日

华中科技大学, 武汉华中科大纳米药业有限公司

A61K9/14GK1478486SQ0312829

雄黄 纳米 固体 分散

1.一种纳米雄黄固体分散体，其特征在于是由下列组分及其重量份组成的以1～1000nm粒径，1重量份的纳米雄黄为活性成分；0.1～50重量份的高分子聚合物为载体；添加有0.01～10重量份的抗氧化剂和0～20重量份的表面活性剂2.按照权利要求1的纳米雄黄固体分散体，所述的载体包含下述化合物之一聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙烯乙酸酯共聚物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙二醇、泊洛沙姆3.按照权利要求1的纳米雄黄固体分散体，所述的抗氧化剂包含下述化合物之一维生素C、焦硫酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、1-硫代山梨糖醇、依地酸二钠、硫代苹果酸、L-精氨酸、L-色氨酸4.按照权利要求1的纳米雄黄固体分散体，所述的表面活性剂包含下列化合物之一吐温20、吐温60、吐温80、卖泽35、月桂醇硫酸钠、十二烷基磺酸钠、卵磷脂5.权利要求1纳米雄黄固体分散体的制备方法，其特征在于，在氮气保护下，将熔点为30～150℃的高分子载体基质加热至熔融态，搅拌下加入纳米雄黄、抗氧化剂和表面活性剂，搅拌10～40分钟后，迅速转移至冰浴冷却，放入干燥器中陈化一定时间，研磨过筛，得浅黄色固体粉末产物6.权利要求1纳米雄黄固体分散体的制备方法，其特征在于，在氮气保护下，将高分子载体加有机溶剂直至溶解，然后加入纳米雄黄、抗氧化剂和表面活性剂，搅拌均匀，再使有机溶剂蒸发至尽，得固体，研磨过筛，得浅黄色固体粉末产物7.按照权利要求6所说的纳米雄黄的制备方法，其特征是所说的有机溶剂是下列溶剂之一无水乙醇、甲醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯

本发明涉及一种防止纳米雄黄氧化及团聚的纳米雄黄固体分散体，及该固体分散体的制备方法作为矿物中药，雄黄的主要有效成分As2S2难溶于水，生物利用度低，使用剂量大，影响治疗效果采用纳米技术将中药雄黄制备成纳米粒子，显著提高了生物利用度和抗肿瘤效果(参见专利CN1288723A)但在使用过程中纳米雄黄存在着下述两个主要问题①雄黄的主成分As2S2在空气中和阳光下暴露时会被氧化而转变成As2S3和As2O3的混合物As2O3，俗称砒霜，剧毒，是造成雄黄常量应用时中毒的主要成分②由于纳米粒子具有很高的表面能，纳米雄黄存在团聚现象，这影响了其纳米效应的发挥关于氧化的问题，自古以来医家就很重视雄黄的炮制去毒，即通过水飞或干研等传统方法去除雄黄中的As2O3，但对炮制后的雄黄在贮存过程中的氧化问题却常重视不够与普通颗粒相比，由于表面效应，纳米粒子具有很高的化学活性，而对纳米雄黄而言，其As2S2更容易被氧化成As2O3，所以防止纳米雄黄在贮存时的氧化极为重要目前固体分散体常用的载体主要有以下几种①高分子聚合物，如聚乙二醇类(PEG)为结晶性高聚物，化学性质稳定，耐热；②糖、有机酸、脲类，可与多种药物以氢键缔合；③脂溶性载体可以延缓药物释放，如胆固醇、β-谷甾醇等；④邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素等按照现有所公开的固体分散体，尚无以纳米雄黄为活性成分、以及防止被分散药物氧化和团聚的固体分散体的技术报道本发明的纳米雄黄固体分散体以纳米雄黄为活性成分，以高分子聚合物为载体，还添加有抗氧化剂和表面活性剂本发明的纳米雄黄固体分散体的组成是基于1重量份1～1000nm粒径的纳米雄黄粉；0.1～50重量份载体；0.01～10重量份抗氧化剂和0～20重量份表面活性剂载体包含下述高分子聚和物之一聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、乙烯基吡咯烷酮-乙烯乙酸酯共聚物(PVP/VA)、乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆采用的抗氧化剂包含下述化合物之一维生素C、焦硫酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、1-硫代山梨糖醇、依地酸二钠、硫代苹果酸、L-精氨酸、L-色氨酸表面活性剂选自非离子、阴离子、阳离子或两亲型表面活性剂，包含下述化合物之一吐温20、吐温60、吐温80、卖泽35、月桂醇硫酸钠、十二烷基磺酸钠、卵磷脂本发明纳米雄黄固体分散体的制备方法为(1)熔融法在氮气保护下，将熔点为30～150℃的高分子载体基质加热至熔融态，搅拌下加入纳米雄黄、抗氧化剂和表面活性剂，搅拌10～40分钟后，迅速转移至冰浴冷却，放入干燥器中陈化一定时间，研磨过筛，得浅黄色固体粉末产物(2)溶剂挥发法在氮气保护下，将高熔点或受热易分解的高分子载体加有机溶剂，比如无水乙醇、甲醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯，直至溶解，然后加入纳米雄黄、抗氧化剂和表面活性剂，搅拌均匀，再使有机溶剂蒸发至尽(如喷雾干燥或旋转蒸发等)得固体，研磨过筛，得浅黄色固体粉末产物本发明的纳米雄黄固体分散体，抗氧化剂的加入，解决了纳米雄黄的氧化问题而表面活性剂的加入则使得纳米雄黄的分散更加均匀、存放时更稳定测定结果表明本发明很好的解决了纳米雄黄的氧化与团聚问题，为进一步制备理想的纳米雄黄制剂奠定了基础下表1中给出了纳米雄黄和各实施例的产物在干燥环境中于室温下保存30天，As2O3含量和粒径的变化值As2O3含量按2000版药典附录砷盐检测法测定，粒径通过激光光散射法测定表1.纳米雄黄储存时As2O3含量和粒径的变化情况样品As2O3含量 粒径存放前 30天后存放前30天后纳米雄黄 3.043mg/g 13.681mg/g303.4nm 678.5nm实施例1 3.043mg/g 3.109mg/g 303.4nm 311.3nm实施例2 3.043mg/g 3.162mg/g 303.4nm 307.8nm实施例3 3.043mg/g 3.113mg/g 303.4nm 306.5nm实施例4 3.043mg/g 3.088mg/g 303.4nm 321.6nm实施例5 3.043mg/g 3.076mg/g 303.4nm 318.7nm实施例6 3.043mg/g 3.069mg/g 303.4nm 305.3nm实施例7 3.043mg/g 3.107mg/g 303.4nm 322.3nm产物在干燥环境中于室温下存放30天，在保存时间内三氧化二砷含量基本不变，未发生明显团聚现象；而相同条件下纳米雄黄中三氧化二砷含量随存放时间的延长而急剧增加，团聚严重，见附