专利名称：用于治疗动物疾病的全身的同种异体干细胞疗法的制作方法已知来自人起源的间充质干细胞、多潜能间充质基质细胞和/或间充质类干细胞(在文中都称为“MSC”)在体外和体内具有多分化能力的潜能，尽管这些细胞的来源，例如从其收获这些细胞的组织和物种，被证明显著地影响这些细胞的多能性能力。因而，尽管MSC为医疗应用的不同范围提供了巨大的治疗前景，分化的范围以及因此的治疗应用似乎与MSC的组织和物种来源相关。例如，在人类中，已经表明MSC表达对化学的、激素的(hormonal)或结构性的刺激做出反应的、从中胚层来源的细胞类型(如成骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞)分化为外胚层(神经元)和内胚层(肝细胞)来源的广谱分化潜能。但是，迄今为止，用于治疗的最常见的MSC来源是骨髓，尽管从骨髓分离MSC导致以下结果的事实:与其它来源相比，可利用的MSC数量较少，在分离期间患者有严重的不适，以及随年龄变化可利用的MSC数量急剧降低。而且，尽管近年来获得了一些使用干细胞进行治疗的见识，关于在治疗特定疾病和疾病状态中特定的MSC的效率和剂量方面仍存在很多需要了解的。而且，为了实 现使用MSC进行治疗，必需有在个体需要该疗法时对治疗而言所必需的MSC的可利用的供给。如上面所注意到的，来源于特定组织的MSC可能供不应求于供体，或可能导致对供体严重的不适或负面的负作用。因此，完全可以理解，在例行程序中需要鉴别马上就可以用于收获的且其可以有效治疗给定物种特别是人类与伴侣动物中的特定疾病或疾病状态的MSC的来源。
根据某些实施方式，用于治疗遭受预选疾病或疾病状态的患者的方法包括提供治疗剂量的间充质干细胞组合物以及通过静脉注射向遭受预选疾病或疾病状态的患者全身给药间充质干细胞组合物的步骤，所述间充质干细胞组合物包括收获自选自胎盘组织、骨髓、牙齿组织、睾丸组织、子宫组织、脐带组织和皮肤组织的至少一个组织的间充质干细胞。根据其他的实施方式，用于治疗遭受预选疾病或疾病状态的患者的组合物包括至少600万个源自从与目标患者同种的或自体的胎盘组织、骨髓、牙齿组织、睾丸组织、子宫组织、脐带组织或皮肤组织收获的祖细胞的间充质干细胞；以及盐溶液，其中组合物具有不多于每mL组合物500，000个细胞的浓度，并且其中组合物可操作地降低或消除目标患者中一个或多个疾病或疾病状态的症状，其中疾病或疾病状态选自退行性骨疾病、骨关节炎、类风湿性关节炎、多关节炎、系统性红斑狼疮、炎性肠疾病、特应性疾病(atopy )、肝炎、慢性类固醇反应性脑膜炎动脉炎、比格犬疼痛综合征、退行性脊髓病、慢性肾功能衰竭疾病、扩张和二尖瓣型心肌病、干燥性角膜结膜炎、免疫介导的非侵蚀性关节炎、免疫介导的溶血性贫血、免疫介导的血小板减少症、伊文氏综合征、椎间盘疾病、疾病或外伤继发性肌肉纤维化、难治性角膜溃疡、糖尿病、脊髓创伤、嗜酸性肉芽肿综合症、肥厚性心肌病、胆管炎、脊髓损伤、运动诱发的肺出血、横纹肌溶解症、角膜溃疡、湿疹、多发性硬化、肌营养不良症、脊髓损伤、糖尿病、肝炎、心肌梗死、充血性心衰竭以及疾病或创伤继发性肌肉纤维化。本发明进一步涉及生产包括MSC的组合物的方法，所述组合物可用于治疗预选的疾病。本发明另外的实施方式、目标和特征在以下的说明中表明。。应当理解其并非意图限制发明的范围。进一步应当理解本发明包含本发明所属领域的技术人员而言是正常发生的对描述的实施方式的任何改变和修饰以及包括发明原理的进一步应用。根据一个实施方式，用于治疗特定疾病或疾病状态的方法包括:向遭受已鉴别疾病或疾病状态的患者静脉(IV)注射治疗剂量的预选的MSC。虽然在遭受已鉴别疾病或疾病状态的患者的特定位点注射预选MSC落于本申请的范围之内，当与特定位点应用比较时，通过IV注射的全身治疗已被证明减少侵袭力，提高该过程的速度和成本，并降低发病率和恢复时间。应当理解，根据某些实施方式，用于治疗特异疾病或疾病状态的方法包括在预选的时间间隔上的预选MSC的一个或多个剂量。通过非限定的实施例，以大约每周间隔、大约两周间隔、大约三周间隔、大约每月间隔、大约两个月间隔、大约三个月间隔、大约四个月间隔、大约五个月间隔或大约六个月间隔传递预选MSC。 在至少一个实施方式中，预选MSC的每次IV注射的治疗剂量包括大约每kg患者体重600万个MSC多至不论多少体重的最大5千万个MSC。为了获得必要的MSC数量，收集并使用以下进一步详细描述的细胞培养技术扩充预选的MSC，收获那些扩充的MSC并根据需要分开为大约600万至大约5千万细胞的细胞计数。如文中所使用的，治疗剂量指足够降低患者中特定疾病或疾病状态的生理症状的量的MSC数。之后，根据一个实施方式，这些分开的细胞稀释到平衡盐溶液或其它合适的稀释溶液中，使得每种稀释的细胞群体具有每毫升溶液约2，000，000个细胞或更少的浓度。根据又一个实施方式，每个细胞计数稀释到每毫升溶液约1，000，000个细胞或更少的浓度；每毫升溶液约500，000个细胞或更少；每毫升溶液约250，000个细胞或更少；及每毫升溶液约100，000个细胞或更少。将被理解的是，稀释的细胞群是可收获的，使得它们基本上不含有MSC靠其扩充的所有培养基，或细胞可被收获以包括至少一部分细胞靠其扩充的细胞条件培养基。同样地，稀释的细胞群可以包括另外的生理电解质添加剂。可替换地，该培养基可能还可以不含细胞地被递送。在某些实施方式中，预选的MSC对于患者是自体的或同种异体的，并且这些预选MSC可以分离自与收获MSC目的无关的健康程序过程中的供体。照这样，MSC可以以不负面影响供体或不对供体造成不必要的医疗治疗的方式进行收集。例如，胎盘、子宫、脐带和睾丸MSC可在常规分娩过程中，或在犬和猫的绝育/阉割处理中收获，储存这些组织以用于以后的扩充或以后的使用。此外，将会被理解的是，优选筛选供体，以确保供体处于良好的一般健康状况，并当需要时，可以筛选供体身体疾病的存在、目前的接种状态或抗生素的存在。预选的MSC包括齿来源的干细胞，例如从牙髓、牙周韧带和其他牙齿组织收获的干细胞；从睾丸组织收获的干细胞；从骨髓收获的干细胞；从胎盘组织收获的干细胞；从子宫组织(包括子宫内膜再生细胞)收获的干细胞，从脐带组织收获的干细胞以及从全层皮肤活检收获的干细胞。鉴别的疾病或疾病状态包括退行性骨疾病、骨关节炎、类风湿性关节炎、多关节炎、系统性红斑狼疮、炎性肠疾病、特应性疾病(atopy )、肝炎、慢性类固醇反应性脑膜炎动脉炎、比格犬疼痛综合征、退行性脊髓病、慢性肾功能衰竭疾病、扩张和二尖瓣型心肌病、干燥性角膜结膜炎、免疫介导的非侵蚀性关节炎、免疫介导的溶血性贫血、免疫介导的血小板减少症、伊文氏综合征、椎间盘疾病、疾病或外伤继发性肌肉纤维化、难治性角膜溃疡、糖尿病、脊髓创伤、嗜酸性肉芽肿综合症、肥厚性心肌病、胆管炎、脊髓损伤、运动诱发的肺出血、横纹肌溶解症、角膜溃疡、湿疹、多发性硬化、肌营养不良症、脊髓损伤、糖尿病、肝炎、心肌梗死、充血性心衰竭和疾病或创伤继发性肌肉纤维化。另外，根据至少一个实施方式，用于治疗特定疾病或疾病状态的方法包括:向遭受鉴别的疾病或疾病状态的患者和/或在需要对鉴别疾病或疾病状态治疗的患者局部施与治疗剂量的预选的MSC或MSC条件培养基。根据至少一个实施例，将盐溶液中的MSC悬浮液局部施用到遭受特应性疾病(atopy)或湿疹的患者。根据某些实施方式，MSC悬浮液还包含MSC靠其培养的细胞条件 培养基的部分，还可以含有使悬浮液变得更稠的试剂，如胶体或水凝胶剂。根据某些实施方式，用于治疗特定疾病的方法包括局部施与不含MSC的细胞条件培养基的悬浮液(有时称为“用完的介质”)。实施例A、从收集的组织提取和处理MSC的方法本申请考虑了源自胎盘/脐带、骨髓、皮肤或牙髓组织的自然发生细胞群的收集和传递。对这个群的指定名称为间充质干细胞或“MSC”。MSC是来源于中胚层的粘附多能间充质基质细胞群，其也具有一些具有潜在外胚层起源(例如:外胚间充质)的群(如那些起源于牙齿的)。根据本发明，如通过流式细胞仪检测到的，MSC通常是表达标志物⑶90和⑶105090%)以及缺乏⑶34和⑶45和MHC II类表达(〈5%)的粘附细胞群。将被理解的是从如下面指出的预选组织提取并处理每个MSC。1、胎盘、睾丸和子宫组织从分娩过程中收集胎盘、从卵巢切除或阉割的过程中收集睾丸和子宫组织。无论收集哪个组织，将组织放置在具有磷酸盐缓冲盐水(“PBS”)、青霉素/链霉素和两性霉素B的无菌容器中。具体而言，首先通过多次无菌PBS洗涤来将收获的组织进行表面灭菌，然后浸入在1%聚维酮碘(“PVP-1”)中2分钟，浸润在具有0.1 %硫代硫酸钠的PBS中I分钟，以及在无菌PBS中洗涤另一次。接着，将组织切至5g的小块以用于消化。使用I型和II型胶原酶以及作为中性蛋白酶的嗜热菌蛋白酶的混合物进行酶消化。消化在50CC的无菌小室中进行，持续20-45分钟，直至组织被分解并且悬浮液由于细胞而变得混浊。然后提取溶液，留下基质(matrix)，并加入具有5%浓度的胎牛血清(“FBS”)的冷的(4°C)平衡盐溶液，以便淬灭酶。在600 Xg下离心该所得的悬浮液，吸取上清液并添Wmesencult 完全培养基(含有msc刺激补充剂的基础培养基，可以从stemceiiTechnologies, Vancouver, British Columbia获得)，使最终体积为消化体积的约1.5倍以中和消化酶。以500g离心该混合物5分钟，吸取上清液。将细胞沉淀重新悬浮于新鲜的MESENCULT 完全培养基中，该培养基含有0.25mg/mL两性霉素B、100IU/mL的青霉素-G和100mg/mL链霉素(JR Scientif ic，Woodland, CA)。细胞以每225平方厘米培养瓶一个起始5克组织消化的初始浓度铺板。每天监测培养瓶并立即移除任何污染的培养瓶并记录。监测未污染培养瓶中的细胞生长，每周更换三次培养基。经过14天的生长，用0.25%胰蛋白酶/ImM EDTA (可获自Invitrogen, Carlsbad, CA)分离MSC。用流式细胞仪技术进行细胞计数并评估细胞活力，并通过在密封小瓶中可控速率的冷冻储存细胞。2、骨髓收集骨髓并置于“清洗管”内。在收集步骤前，在10，000级GMP洁净室中的100级生物安全柜中制备“清洗管”。为了制备清洗管，将0.2mL两性霉素B (Sigma-Aldrich, StLouis, M0)、0.2mL 青霉素 / 链霉素(Sigma 50ug/nl)和 0.1mL EDTANa2 (Sigma)加入到含有40mL GMP级磷酸盐缓冲盐水 (PBS)的50mL锥形管(Nunc)中。具体而言，在100级生物安全柜中，用PBS将含有所收集的骨髓的清洗管补足至50mL，并在室温下通过500g离心10分钟洗涤细胞，这就产生了在锥形管底部的细胞沉淀。在无菌条件下倒去上清液，通过敲击轻轻分离细胞沉淀，直到沉淀看上去像液体。将沉淀物重新悬浮在25mL PBS中并轻轻地混合，以产生在PBS中的细胞的均匀混合物。为了纯化单核细胞，使用15mL移液管将15mLFicoll-Paque (Fisher Scientific, Portsmouth NH)密度梯度加到细胞-PBS 混合物的下面。随后将混合物在900g离心20分钟。此后，收集灰黄层并与40mL PBS —起放置到另一个50mL锥形管中。然后在400g离心细胞10分钟，而后倒去上清并将细胞沉淀重新混悬于40mLPBS中，再次在400g离心细胞10分钟。随后，将细胞沉淀重新悬浮于5mL补充有20%胎牛血清的完全DMEM低葡萄糖培养基(GibcoBRL，Grand Island，NY)中，该胎牛血清的要求是内毒素水平小于或等于100EU/ml的(常规水平小于或等于10EU/mL)，且血红蛋白水平小于或等于30mg/dl (常规水平小于或等于25mg/dl)。分开所用的血清批次(lot)，将一个批次用于所有的实验。此外，培养基补充有I %青霉素/链霉素、I %两性霉素B和1%谷氨酰胺。如通过视觉形态学显微镜所评估的，重新悬浮的细胞是基本上没有红细胞和多形核白细胞的单核细胞。用台盼蓝评估细胞的活性。只选择具有>90%活性的样品并将其冷冻保存在密封小瓶中。3、牙髓在无菌条件下取牙齿并放置到无菌的冷的小瓶中，该小瓶含有20mL具有青霉素/链霉素和两性霉素B (Sigma-Aldrich, St.Louis, MO)的磷酸盐缓冲生理盐水。此后，将牙齿外部灭菌并首先通过在无菌PBS中洗涤数次进行处理，然后浸入在I %的聚维酮碘(PVP-1)中2分钟，浸入在0.1 %硫代硫酸钠的PBS中I分钟，然后在无菌PBS中再次洗涤。使用钳子和镊子从牙冠分离清洁的牙齿的根以暴露牙髓，将牙髓放入由I型和II型胶原酶(Vitacyte, Indianapolis,美国)和作为中性蛋白酶的嗜热菌蛋白酶组成的酶水浴中。允许牙髓组织在37°C下孵育20-40分钟，以消化组织并释放细胞。一旦消化完全，力口入MESENCi儿T 完全培养基至最终体积为消化体积的1.5X，来中和消化酶。该混合物以500g离心5分钟，吸取上清液。将细胞沉淀重新悬浮在新鲜的MESENCULT 完全培养基中，该培养基添加了 0.25mg/mL两性霉素B、100IU/mL青霉素-G和100mg/mL链霉素(JR Scientific, Woodland, CA)0以每25平方厘米培养瓶消化一颗牙齿的初始浓度将细胞进行铺板。每天监测培养瓶，立即移除并记录任何污染的培养瓶。监测未污染的培养瓶中的细胞生长，每周更换三次培养基。经过14天的生长后，用0.25%胰蛋白酶/ImMEDTA(Invitrogen, Carlsbad, CA)分开MSC,使用标准的台盼蓝染料排斥法(Sigma)和血球计数仪进行细胞计数和活性评估，并将bAU3DPSC (bAU3 the DPSC)在两个75平方厘米培养瓶间平分。第一次传代后，一旦它们达到70-80%汇合，收获DPSC培养物。这些细胞被冷冻保存在密封的小瓶中。4、皮肤组织通过胶原酶消化过程分离来自皮肤的MSC，包括接受美容整形手术的健康成年患者的表皮、真皮和皮下组织。一旦获得，清除掉组织任何不需要的脂肪组织和毛发。然后使用IX PVP-碘溶液和IX硫代硫酸钠将组织灭菌，然后在无菌PBS中洗涤两次。然后将真皮切碎成I立方毫米的碎片，而后在37° C下进行30-40分钟的胶原酶的酶消化。之后，通过移液到5mL移液管并在300g离心5分钟将组织片分离。将沉淀悬浮在细胞生长培养基Dulbecco改良的Eagle培养基:营养混合物F-12 (“DMEM/F12”)(购自Invitrogen公司，Carlsbad, CA) (1:1 )，其含有两性霉素、青霉素和链霉素并补充有10 %胎牛血清。细胞悬浮液转移到T-25组织 培养瓶中并生长至80-90%汇合。将细胞放置在T-75培养瓶中，然后用于流式分析和分化。5、脐带组织在分娩过程中收获来自脐带的MSC。一旦收到，在无菌PBS中洗涤该组织两到三次，然后将其分成每个约5克的小片。此后，该组织被去污，并且每5克等分的组织放置在无菌的IOOmm组织培养皿中，并覆盖上盖以防止干燥。通过在50cc试管中的酶消化分离组织，并用无菌解剖刀将组织剁碎成小于I立方毫米的片段。然后，将切碎的组织置于酶水浴中，盖上试管盖并将其转移到培养箱。每10分钟将试管涡旋15秒，总共进行40分钟。然后，通过加入45mL冷的DME/F12完全培养基(FBS，青/链霉素和两性霉素B)将消化酶稀释，盖上试管盖并倒转以混合内容物。接着，以低制动力(low break)上的400Xg离心试管15分钟。通过在试管底部保留约5mL用25mL移液管吸取上部的培养基，要特别注意吸取试管内的整个培养基。将底部5mL培养基(含组织碎片和包括MSC的细胞)重悬浮于新鲜的混合良好的20mL DME-F12完全培养基中，并放置到的t_75培养瓶中，并转移到孵化器。消化48小时后在第一次更换培养基期间，洗掉组织，且每周三次更换培养基。细胞生长至70% 80%汇合,然后传代,作为O传代细胞冻结下来,或分化。不允许细胞达到汇合,或长时间维持在汇合。B、用于扩增细胞群的方法源于任何上述组织的细胞的细胞扩增发生在洁净室内，该设施建造目的是为了细胞疗法的生产，且符合GMP洁净室分类。在位于10，000级清洁生产套房中的无菌的II级生物安全柜中，在受控条件下解冻细胞，并在一个15mL锥形管中用IOML完全DMEM低葡萄糖培养基(cDMEM) (GibcoBRL,Grand Island, NY)洗涤细胞，该培养基补充有20%的被证实没有BSE%的来自奶牛的胎牛血清(Atlas)，该胎牛血清的要求是内毒素水平小于或等于100EU/ml的(常规的水平小于或等于10EU/mL)，且血红蛋白水平小于或等于30mg/dl (常规的水平小于或等于25mg/dl)。分开所用的血清批次(lot)并将一个批次用于所有的实验。细胞随后被放置在一个T-225培养瓶中，该培养瓶含有45mL cDMEM，并在37°C下在5% C02中在充分加湿的环境中培养24小时。这使得MSC粘附。通过使用cDMEM温和漂洗培养瓶将非粘附细胞洗掉。然后通过PBS冲洗和加入0.05%含有EDTA的胰蛋白酶(Gibco公司，Grand Island, NY，美国)并在37°C下在5% C02在充分加湿的环境持续2分钟来分离粘附细胞。将细胞离心、洗涤并铺板在T-225培养瓶中的45mL cDMEM中。这导致了每个起始T-225培养瓶中约600万个细胞。然后将第一个培养瓶中的细胞分成4个培养瓶。细胞生长4天，之后每个培养瓶存在约600万个细胞(共2千4百万个细胞)。重复该过程，但细胞不超过10个传代，然后在密封小瓶中储存600万个细胞等份用于传送。在产生、扩增和产品生产中的所有过程都在符合现行的良好操作规范(GoodManufacturing Processes)和适当控制的条件和测试下进行，并且描述的细胞产品的生产符合以下指导:由FDA在1998年签发的工业指导意见:Guidance for HumanSomatic Cell Therapy and Gene Therapy)(无对应中译文)；2008 年的 Guidance forFDA Reviewers and Sponsors Content and Review of Chemistry, Manufacturing, andControl (CMC)Information for Human Somatic Cell Therapy Investigational New DrugApplications (INDs)(无对应中译文)；以及 1993 年的 FDA points-to-consider documentfor master cell banks (无对应中译文)。在无菌条件下收集供体细胞，运至合同制造设施，评估没有污染并扩增。被扩增的细胞以约600万个细胞/瓶存储在冷冻小瓶中，每个供体约100瓶。在扩增的每个步骤中均有质量控制程序，以确保没有污染或异常细胞的生长。在另一个方面中，细胞生长在培养基中，且在约5-10天后细胞与培养基一起被回收。在此“条件”培养基中制备细胞以用于以小于每毫升约100，000个细胞的浓度进行的输送。可以添加生理电解液添加剂。细胞溶液通过静脉施与。在进一步的方法中，细胞在培养基中生长大约5 — 10天。然后将该培养基以不包括细胞的形式进行静脉输送，或局部给予到受伤位点。进一步的方法涉及干细胞产生的因子的分离和/或浓缩和/或这些化学物和/或化合物的进一步精制。在一个实施方式中考虑到，可以在严格的训练后用全身的剂量给予上述治疗来处置马，特别是来纠正对运动诱发的肺水肿、EIPH、经常性气道阻塞(RA0)、胸膜炎及其他呼吸系统问题以及劳累性横纹肌溶解症。因此，治疗的本质是预防性的。在另一个实施方式中，治疗可以是定向剂量(directed doses)以治疗背侧移位(DDSP)。C、疾病和疾病状态的描述在某些实施方式中，可以 将MSC施与至需要治疗潜在地具有或不具有可用MSC治疗的任何其它疾病或疾病状态的需要的一种、或一种或多种下述疾病或疾病状态，或文中提及的其它疾病的人/动物。1、关节炎根据关节液的分析将关节炎分类为非炎症或炎症性的。退行性关节病/骨关节炎(“DJD/0A”)被视为是非炎症性的，并显示退行性关节改变，没有发热、白细胞增多或其他全身性症状。骨关节炎(“0A”)是关节软骨的破裂，导致关节中增加的水肿、关节周围的软组织纤维化和骨赘形成。最终的结果是失去弹性、关节退化和不稳定。引起炎症的关节软骨中的一系列变化最终会导致软骨的完全丧失。重塑和炎症改变产生疼痛，其降低受累关节的运动性，因此导致肌肉萎缩。根据病因学，骨关节炎进一步分类为原发的或继发的。原发性OA归因于老化宠物中的软骨退变，其发生的原因不明。继发的0A，其比原发性的较常见，其针对损伤、异常或疾病的反应而发生，导致关节不稳定。不考虑病因或治疗，疾病的任何一个形式通常被认为是进展的。关节炎和OA被发现在犬和猫的所有品种和年龄中。2、类风湿性关节炎类风湿性关节炎("RA")被认为是炎性关节疾病，其由发生在滑膜的炎性改变引起并具有全身临床症状。炎性关节疾病进一步分类为感染性或免疫介导的，免疫介导的疾病被认为是侵蚀的或非侵蚀的。RA是犬的炎性的、非感染的、侵蚀的、免疫介导的多关节炎，其中滑膜增生。尽管致病机制并未完全明了，其特征为前列腺素在关节边缘开始引起的软骨下骨的侵蚀，随后引起肉芽组织浸润骨。产生称为类风湿因子的抗体(IgG、IgM和IgA)对抗抗原(IgG)，这产生了关节炎症。随后，滑膜增厚，发生纤维化、血管翳(血管组织)入侵关节并释放蛋白水解酶，引起关节软骨和软骨下骨的侵蚀。然后关节表面破损，使关节不稳定，导致半脱位或脱位，其在身体检查和射线照片时表现为畸形的关节。临床症状根据疾病的阶段而不同。在早期阶段，患者表现为移位的腿残疾，可能有低热、食欲不振和中度的淋巴结病。后来残疾变得更严重，伴随其他临床症状。在起初的几周，射线照片的变化通常是不可见的，直至详细的射线照片显示在软骨下骨中的类似囊的透明损伤。在疾病的后期，退行性射线照片改变是明显的，因为关节肿胀皮下结节的临床症状恶化，并有显著的关节 疼痛。类风湿因子(“RF”)可与临床症状和射线照片发现一起在血清或关节液中被发现，尽管多至30%的患有RA的犬的检测呈血清反应阴性。因而，阴性的RF并不排除该疾病且阳性RF并不能确切地诊断RA，理由是在身体其他部位患有其他炎性疾病的非RA动物存在假阳性。RA发病的年龄是1-9岁，平均4-5岁。小的饲养犬最常见被感染，贵宾犬和喜乐蒂犬(shelties)过多出现。3、退行性脊髓脊神经根病退行性脊髓脊神经根病和德国牧羊犬退行性脊髓病是缓慢进展的神经疾病，病因未明，其最常见影响中年至较年长的大型饲养犬。观察到脊髓白质和髓鞘的逐渐消失，引起共济失调/衰弱，并最终引起下肢瘫痪。该疾病最常发生在中年至较年长的大型饲养犬，但是发现在一些年轻的动物和猫中的所有的品种/混合种中没有性别偏差。德国牧羊犬品种似乎过多出现。在疾病的早期，宠物从平躺或坐的姿势起来困难。后端摇摆或步态看似运动失调。下肢开始互相交叉。当疾病进展时，宠物在走路时在地上拖着她的脚趾甲。受影响患者的一个特征包括由于拖着后脚而使指甲磨损。动物后端泛发的衰弱变得更明显，起身更加困难，在光滑的地板上更不容易稳定。但是，疾病一般不导致患者的疼痛。4、慢性肾衰竭慢性肾衰竭(“CRF”)被定义为经数月至数年发生的进展性的、不可逆的肾功能障碍。在表明该疾病已经长期存在的患者的病史、身体检查和/或实验室发现的基础上，慢性疾病不同于急性的。CRF的特征在于延长时间段的氮血症以及低尿比重(犬〈1.030，猫〈1.035)。这些动物在其功能性肾质量中还具有75%的降低。CRF将持续地负性进展，即使是在去除了任何可能的诱发因素之后。临床症状包括食欲不振，被毛稀疏，多尿，多引，体重减轻，除非是多囊疾病或瘤性疾病，否则通常在触诊和射线照片时肾脏尺寸较小，可存在最常见于颌(橡皮颌)的骨营养不良，来自非再生性贫血的苍白粘膜，口腔溃疡，急性失明、颈部向腹侧屈曲，低体温，高血压。5、扩张性心肌病扩张性心肌病("DCM")的特征在于减小的收缩功能障碍和心室扩张。在犬中，其是心脏疾病的第二常见的形式。DCM是先天的且可能是遗传的，因为发现在葡萄牙水犬中其作为可遗传的常染色体隐性性状，该犬是表现青少年形式DCM的仅有的犬科品种。其他过多出现的犬科品种包括柏塞狗、杜宾犬、大丹犬、纽芬兰犬和爱尔兰猎狼犬。这些品种出现临床症状时是中年，通常发生充血性心衰。收缩功能障碍导致充血性心衰(“CHF”)。CHF不单纯是受损伤的泵功能的结果，也是神经内分泌综合征，其中肾上腺素能神经系统激活以及特异的内分泌途径如肾素一血管紧张素一醛固酮系统起整体作用。当心功能降低时，代偿机制激活以维持全身灌注、压力和心输出。

6、慢性肝炎.
慢性肝炎(〃CH〃)形态学的特征在于肝细胞凋亡或坏死、混合感染细胞和/或可变的单核细胞和纤维化。存在许多肝炎的诱因，但导致慢性肝炎的诱因通常是未确定的。肝炎的诱因可包括铜储存疾病，该疾病使动物在肝脏中积蓄异常水平的铜，直至发生毒性。其为可遗传的疾病，发现于其他的混合品种和纯种犬，包括贝灵顿犬、西高地白犬、杜宾犬、斯凯犬、大麦町犬和拉布拉多猎犬。感染性疾病与肝炎相关，例如细螺旋体病和犬科病毒性肝炎。CH通常发生在4-10岁的年龄，在雌犬中慢性肝炎更常见。7、特应性疾病(atopy)、湿疫特应性疾病(吸入性皮炎)是一种遗传性易感染的个体中对吸入或皮肤吸收的环境抗原的过敏性反应。发病年龄可从6个月至6岁，平均为1-3岁之间。临床症状包括皮肤红斑，可以是季节性和非季节性的全身性或局部瘙痒症(pruitis)、湿性皮炎区域、丘疹、脓疱、溃疡爆发、鳞屑、色素沉着、苔藓样变或脱发。自残(self-trauma)可导致继发性皮肤损害，包括抓痕、唾液斑、舔后肉芽肿，甚至开放性伤口。特应性疾病也可以表现为慢性外耳炎、结膜炎、泪溢、过敏性支气管炎、鼻炎、继发性脓皮病、马拉色菌性皮炎、慢性肢端舌舔皮炎或很少见的多汗。同样，湿疹是任何类型的皮炎或皮肤炎症的一个通用术语。湿疹会引起瘙痒(瘙痒)，具有起泡、渗液和/或可能的脱屑的皮肤发红。有多种皮肤疾病被认为是湿疹与特应性皮炎(AD)或特应性疾病是名单上最严重的慢性疾病。AD存在于全球范围内，但似乎多见于发达国家，平等地影响所有种族的男性和女性。AD不会传染，但可遗传；临床症状往往在婴儿期或幼儿期的大部分时间发生。有些孩子足够幸运，“长得不再要”(outgrow)湿疹，但大多数受到一生的影响。AD的临床症状是干燥、鳞屑、皮肤瘙痒、皮肤裂缝和在脸颊上、胳膊和腿上的皮疹。症状是偶发的，在突发期，发展成由感染或自我抓挠引起的开放的渗液或结痂的疮的情况并不少见。湿疹通常会影响肘的内部、膝盖后部和脸，但是可以覆盖身体的大部分。有特应性皮炎的人通常或者有家庭成员患有哮喘、枯草热或两者，或者他们自己患有这些病；这三种疾病一起被称为“特应性疾病三联体”。存在人们接触到其将恶化或导致其突发AD的触发因素。触发因素是物质或条件，如皮肤干燥、包括食物的或环境的过敏原、压力、极端的气候变化、运动(热/汗)和许多刺激物如烟、烟尘、香味、去污剂等。当患有AD的人暴露于他们敏感的触发因子时，过度生产的炎性细胞迁移到皮肤，引起搔痒和痛苦的反应，其依次导致人抓痒，从而恶化反应。导致AD的病理生理学是免疫系统对变应原或刺激物的过度反应。

传统的湿疹或AD治疗一直是外用膏齐U、皮肤保湿剂(石油为基础的)以及行为改善以避免刺激，所述膏剂改变皮肤免疫反应，从而改变炎症反应(可以仅短期使用氢化可的松、他克莫司和吡美莫司)，在更加进展的情况下，使用短期注射或口服使用类固醇。AD患者容易出现皮肤感染，即金黄色葡萄球菌感染和疱疹，因此，教他们看皮肤感染的临床症状，如有怀疑，立即咨询他们的医生，以避免加重疾病。近期的研究发现犬科特应性疾病和特应性皮炎的人形式之间的直接联系，使得在犬科自然发生的疾病成为类人研究的理想模型。8、干燥性角膜结膜炎干燥性角膜结膜炎("KCS")是犬中常见的眼科疾病，其特征在于导致角膜和结膜疼痛和疾病的降低的泪水的产生。KCS能影响视力，特别是如果不治疗，可发生失明或失去眼球。KCS具有许多病因，但是最常见的起因是免疫介导的泪腺炎(lacrimoadenitis)。根据对免疫调节治疗的阳性反应，大于75%的犬科KCS病因归因于该泪腺的免疫介导的炎症。这种免疫介导的病因看起来也是高度品种相关的，且最常见于那些具有特应性皮肤疾病的犬,如金毛猎犬。其他的KCS起因包括:a)对免疫调节药物不反应的先天性泪腺闭锁,常见受影响的品种包括约克犬、比格犬、小型平斯彻犬和小型腊肠犬；b)神经性KCS可见于患有严重的外耳/中耳/内耳炎的动物，这样的动物现在缺少至泪腺和第三眼睑副交感神经的支配；c)眼表面的感染(原发或继发于全身的疾病，犬瘟热；d)为去除樱桃眼的第三眼睑切除的医源性的KCS ;和f)某些引起眼泪产生降低的药物治疗。过多显示的品种包括英国斗牛犬、美国考克斯班尼犬犬、西高地白犬、拉萨狮子犬、西施犬、哈巴狗、北京犬、波士顿犬、骑士查理王猎犬、约克夏梗犬和小型狮子犬。9、系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮(SLE)是多系统免疫介导的疾病，其中抗体对抗身体的组织，以及循环免疫复合物沉积，影响多个系统。最常见的受影响区域是关节、肾和皮肤。SLE是III型超敏反应的结果，尽管其可能还与II型和IV型反应有关。SLE是免疫复合物沉积的疾病，还能够引起增强的抗体反应，其倾向是产生自身抗体。通常，疾病的免疫复合物或自身抗体方面在动物中占主导。临床症状可能是严重的和不同的，但考虑到受影响的最常见系统，免疫复合物SLE最常见的临床症状是:跛行、发热、疼痛(多关节炎)、多尿/烦渴、厌食、恶心脱水(肾脏病)和皮肤(皮肤粘膜)疾患。皮肤症状是患有SLE的动物中最常见和非常不同的临床症状之一。皮肤损伤倾向于对称的，最常影响身体、脚和耳朵的皮肤粘膜交界处。皮肤损伤常常以红斑、硬皮性皮炎存在。与SLE的自体免疫方面有关的最常见的疾病是溶血性贫血和血小板减少。无论是SLE的哪种类型，多器官系统可能参与其中，包括心血管系统和中枢神经系统。甚至已经报道与人类SLE患者相似地，在患有SLE的动物中有精神病。雌性比雄性有稍大的风险。德国牧羊犬、柯利犬和谢德兰牧羊犬被认为有更大的风险。在诊断后一年内，超过40%的诊断为SLE的犬屈从于该疾病。在猫和大型动物中SLE是罕见的，但已被记录。10、免疫介导的血小板减少症和免疫介导的溶血性贫血免疫介导的血小板减少症("MT")和免疫介导的溶血性贫血(〃MHA〃)以原发或继发性疾病发生在猫和犬中。当_■者冋时发生时，该疾患称为依文氏综合征。在小动物中，MT是常见的非创伤出血的起因，頂HA是贫血的常见起因。原发性MT和MHA是自体免疫疾病的结果，而继发性IMT或IMHA可导致对多种感染、炎症或瘤性疾病的反应，或者归因于药物损伤。不同于犬中的MT，在猫中，頂T最常见继发于感染或瘤性疾病。在MHA中，红血细胞的破坏机制是抗体介导的细胞毒(II型)。IMHA影响年轻到中年的动物，其中考克斯班尼犬、英国斯普尼斯班尼犬、贵妇犬、古英国牧羊犬在狗群中过多显现。IMT最常见于中年雌性犬，平均发病年龄为6岁。IMHA临床症状的范围可以从贫血的非临床症状(如粘膜苍白)到注意到更显著的疾病(包括嗜睡、衰弱、血性心脏杂音、经常的代偿性心动过速、呼吸急促和边界脉冲)。有些患者会有持续的免疫或炎症性疾病的临床发现，如发烧或厌食或不常见的淋巴结病。黄疸(黄疸)是一种常见于MHA患者的发现，归因于血管外溶血。肺血栓栓塞症是一种常见的具有严重贫血的MHA并发症，尤其是如果正处在积极的类固醇治疗中。MT作为自发性出血出现在其他方面表现健康的犬中。猫可能有原发疾病的其他临床症状。询问其主人可能会发现以前较小的出血事件。在任何物种中，頂T的标志性病变是点状出血，其可能会合并成瘀斑。11、类固醇反应性脑膜炎动脉炎类固醇反 应性脑膜炎动脉炎("SRMA")的病因未知但被认为其起源是免疫介导的。SRMA也称为幼年型多动脉炎、坏死性血管炎、犬科幼年型多动脉炎综合征和比格犬疼痛综合征。SRMA在幼年发生，没有性别偏好，最常见于比格犬。SRMA也可以发现在其他品种中，包括伯恩山犬(Bernese Mountain dogs)、德国短毛指不犬(German ShorthairedPointers)、柏塞犬(Boxers)、托乐猎犬(Toller Retrievers)和混合品种。疾病的两种类型被描述为:急性/爆发性和慢性。急性类型的特征在于脑脊液中的嗜中性脑脊液细胞增多，而慢性类型在于单核或混合细胞的脑脊液细胞增多，伴有神经功能缺损。两种形式都可患有具有贯穿脊髓和脑干长度的严重蛛网膜下腔出血的全身坏死性血管炎。血栓形成和血管闭塞可能会导致神经缺血。受影响的血管可能含有带有IgG的细胞和充满含铁血黄素的巨噬细胞。淀粉样变病和全身性血管炎可能会出现在一些犬中。已知SRMA影响中到大的品种的犬，通常小于2岁，但也可如7岁大。通过使用早期积极的免疫抑制治疗疗法，约60%至80 %的犬被治愈，20 %至40 %在治疗期间内复发。复发的动物看似具有更加延长的症状病程和治疗持续时间。目前没有方法来预测谁还会复发。12、炎性肠疾病.
在犬科、猫科和其它物种中的炎性肠疾病("IBD")可被临床鉴定为与胃、小肠和/或结肠的慢性炎症相关的一组胃肠道疾病。只有当临床症状慢性持续时，通常至少3周，IBD的诊断才是可疑。临床医生通常将根据慢性程度、临床症状、对全身治疗无反应和由于各种原因不能继续诊断，来推定IBD的诊断。由于这个原因，许多IBD病例的病因不明；但是，认为IBD的某些类型(即，犬科柏塞犬品种的组织细胞(histiocytic))具有遗传性的影响，且有有力的证据支持免疫介导的病因学。已经指明IBD的病理在免疫系统。起作用的确切的免疫机制还不明确，但是认为IBD是失去了对正常菌群或食物抗原的免疫耐受，导致在肠道微环境中的异常T细胞免疫反应性。遗传工程化的发展成IBD的动物模型涉及T细胞功能的改变，表明T细胞群负责免疫反应的肠粘膜稳态调节。免疫组化研究表明了粘膜固有层的T细胞群的增加，包括CD3+细胞、CD4+细胞以及巨噬细胞、中性粒细胞和含有Ig-A的浆细胞。犬科IBD的许多免疫特征可由粘膜T细胞激活解释。肠细胞也通过像抗原提呈细胞一样作用在免疫发病机制中起作用。肠细胞还在炎症期间产生白细胞介素(IL-7、IL-15)，并激活粘膜的淋巴细胞。因而，在肠上皮中过度产生炎性细胞因子并同时缺失了其它的CD4+T细胞的CD4+T细胞的亚组及其相关的正常情况下调节免疫反应并保护肠道免受损伤的细胞因子，和作为抗原提呈细胞起作用的肠细胞，所有这些都导致了 IBD的病理。13、猫科胆管炎猫科胆管炎在猫中是继肝脂质沉积后第二常见的肝脏疾病。在猫中识别到三种形式的胆管炎:嗜中性粒细胞的(细菌或少见的原虫)、淋巴细胞的(免疫介导的)和慢性(的与肝吸虫感染有关的)。14、猫科嗜酸性粒细胞性疾病猫科嗜酸性粒细胞性疾病是一个宽泛的术语，其包括多种嗜酸性粒细胞反应/肉芽肿。同义词包括猫科嗜酸性肉芽肿综合征、猫科无疼性溃疡、侵蚀性溃疡、嗜酸性溃疡、嗜酸性斑块、猫科线性 肉芽肿和猫科嗜胶原(collagenolitic)肉芽肿。虽然它也被认为是有遗传倾向的，潜在的过敏性疾病看起来激起了发作。临床症状包括发现出现边界清楚的红斑性的黄色一粉红色的线性到圆形斑。这些病变可位于胸腹部、大腿、脚掌、唇缘或下巴。病变也有可能成为溃疡的，通常是非常瘙痒和非常疼痛的。15、心脏疾病猫科的心脏疾病以不同的形式发生，尽管例如心肌炎和/或梗死的过程可以以任何类型的心脏疾病发生，最常见的是肥厚性心肌病("HCM")。由于甲状腺功能亢进症或高血压还可以发生继发性心脏病。HCM的发生归因于受损的心室舒张和增加的心室硬度的组合，导致舒张功能障碍。大多数的猫也将有动态的流出梗阻，其在收缩期导致二尖瓣脱垂并发生反流。这最终会依次导致心房的压力增加，然后导致充血性心力衰竭(“CHF”)。HCM最有可能起源于遗传。已在患有HCM的緬因综熊(Maine coons)和布偶猫(Ragdolls)中鉴定了肌球蛋白结合蛋白C的突变，但基因突变检测(“MBPC”)仅可供于緬因浣熊。16、运动诱发的肺出血(“EIPH”)最常见于用于短的时间内进行剧烈运动的赛马和其他的马。仅在约5%的已知患有运动诱发的肺出血的马中观察到鼻出血。虽然认为当暴露于剧烈活动时，所有的运动马匹(performance horse)在一定程度上都经历EIPH,其很少导致死亡,但随着时间的推移确实会造成肺功能下降。肺毛细血管破裂造成出血，随后发生肺部炎症、纤维化及血管生成，从而导致进一步的出血。建议的EIPH最初起因的机理包括最大运动时的高肺血管压力，在运动时胸腔内产生的剪切力，肺系统不能代偿或跟上极端的心输出量的增加以满足高强度运动的需求，凝血功能障碍和/或继发于肺部炎症的新生血管。目前，认为随着疾病的慢性化，会发生肺瘢痕化，这将导致气体交换减少，因此减少运动潜能。临床症状包括鼻出血、运动后的气管血液、咳嗽、增加的吞咽和/或运动后恢复时间延长。17、劳累性横纹肌溶解症。劳累性横纹肌溶解症(“ER”，也被称为tying up (无对应中译文))可以影响任何一匹马，但其是一种运动动物的常见疾病，可以是一个反复出现的问题。马可遭受疾病的从亚临床到危及生命的不同程度，而且通常运动后的发病时间与疾病的严重程度相关，较早发病涉及更显著的疾病。ER在对运动着的马骨骼肌的血流量不足的反应中发生，由于氧化血液的缺乏，肌肉细胞开始无氧地发挥作用，以产生所需的ATP。马运动的时间越长和/或存在越多的素因性因素，越多的肌纤维被损坏，然后疾病变得越发严重。所涉及的肌细胞/纤维越多，那么看到的临床症状越多。最后肌细胞膜分解，酶和肌红蛋白漏出，其然后由肾系统过滤出来，因而，发生疾病的威胁生命形式的肌红蛋白尿和肾小管损伤。可发生遗传的和获得性形式的疾病。患有遗传形式疾病的动物最可能持续患有ER的复发发作。ER的遗传起因源自于有缺陷的钙调节，其通常在纯种中并引起疾病的复发形式。多糖沉积性肌病("PSSM")是可比较的遗传性肌病，其通常与ER相关，并常见于夸特马(quarter horses)以及其它品种。疾病的获得性起因有许多，通常以组合病因发生，包括不习惯运动的马以及其它诱发因素，例如:喂食过多的碳水化合物(谷物、球饲料)，身体条件较差的动物突然增加工作负载，存在电解质或矿物质失衡(特别是钾)，硒或维生素E缺乏(补充之前应测量硒水平)，激素失调特别是在雌/母马，甲状腺功能减退，潮湿或寒冷的天气条件。雌性比雄性更倾向于发病。18、脊髓疾病现在，兔子特别是老年兔子中的脊髓疾病并不明确或被理解。已知老年兔子可遭受脊髓疾病，其是渐进的，并在严重的病例中使其处于瘫痪或运动失调状态。由于兔子不容易表现疼痛的症状，其临床症状可能很难诊断。兽医和主人必需机敏地寻找脊髓疾病和/或疼痛的继发症状。如果兔子大部分时间被局限在笼子里，就常常忽略其步态异常或不愿意移动，兔子可能变得对主人或笼子中的同伴更具进攻性，他们可能在整饰自己中存在问题，因此会有一个脏的会阴部、会阴部尿灼伤和相关的皮炎，不能整饰也导致积累鳞屑，从而常见的是发展成姬螯螨(Cheyletiella)，兔子通常不再能到达肛门处来摄取便球(cecotrophs),因此,可能发生继发的消化功能紊乱低运动不足(hypomotiIity),兔子可能会比平常互动少、共济失调、有意识的预见性丧失、尿或大便失禁。脊柱椎关节强硬、脊柱后凸或脊柱前凸是常见的在宠物兔射线照片上的发现，可引起疼痛、僵硬和退行性疾病。这些脊柱畸形的原因有很多，包括先天性的、低钙饮食、代谢骨疾病、维生素D缺乏症、不活动和/或一个笼子大小小。退行性椎间盘疾病是椎间盘突出，在死后已经确认有核挤出，是后肢瘫痪的原因。这一点可能源于产生脊柱过度屈曲的有力运动，其不会导致脱节或骨折，但可能会导致在间盘中的病变。在实验兔中也研究了自发的退行性脊椎病。这些由髓核的软骨样化生、髓核的钙化和椎关节强硬组成。19、心肌梗死
每年有超过110万美国人心脏病发作(心肌梗死或“MI”)。虽然80%活过了最初的心脏攻击，有将近一半在未来的六年内变得心力衰竭。当冠状动脉被完全阻塞而不能给心脏肌肉(心肌)的一个区段供应氧气和营养物质时，就会发生心脏病发作。如果堵塞仍然存在，部分的心肌会坏死。在幸存者中主要的并发症是在发作以后的日子里，环绕坏死区周围的组织没有得到侧支血管的充分灌流，也坏死了。心肌的缺失接着会导致心力衰竭的发病。增强至幸存心肌的血流量并最终导致心肌再生是确保将心脏病发作后心力衰竭的风险最小化的重要目标。20、充血性心力衰竭充血性心力衰竭(〃CHF〃)典型地发生在受损的心肌不能充分有力地泵出以维持满足人体其它器官需要的足够的血循环时。患者常常疲劳、气短、经常地住院。三分之一患有CHF的患者在离开医院的三个月内需要重复住院。21、脊髓损伤脊髓损伤(SCI)是对脊髓的损伤，其导致例如运动或感觉功能丧失。常见的损伤起因是创伤(交通事故、枪伤、跌落等)或疾病(脊髓灰质炎、脊柱裂、弗里德赖希共济失调等)。功能丧失发生时脊髓未必伤得很严重。实际上，在大多数SCI的患者中，脊髓是完整的，但是，其损伤导致了功能的丧失。SCI的影响取决于损伤的类型和损伤的程度。SCI可分为两种类型的损伤一完全的和不完全的。完全的损伤指在损伤的水平以下没有功能了 ；没有感觉，没有自主运动。身体的两侧同等地受影响。不完全的损伤指在损伤的原发水平以下有一些功能。患有不完全损伤的患者可能能够运动一个肢体比另一个多，可能能够感觉到身体的不能运动的部分，或者可能在身体的一侧比另一侧具有更多的功能。随着SCI急性治疗的进展，不完全损伤渐渐变得更加常见。除了感觉和运动功能丧失外，患有SCI的个体可能经历其它变化。例如，他们可能经历肠和膀胱功能障碍。非常高 的损伤(C-l、C-2)可导致丧失许多非自主功能，包括呼吸的能力，需要呼吸辅助，如机械呼吸机或膈肌起搏器。SCI的其它影响可包括低血压、不能有效地调节血压、降低的体温控制、在损伤水平以下不能排汗以及慢性疼痛。22、骨骼肌纤维化骨骼肌纤维化是个体中改变生活的问题，个体遭受靶向这些肌肉的疾病(肌肉萎缩症、多发性硬化症)或由创伤或神经肌肉疾病诱导的去神经萎缩。骨骼肌纤维化影响所有种族和年龄的个体，包括那些遭受去神经纤维化的具有特定疾病的那些个体和那些过度训练的或遭受严重肌肉损伤的健康运动员。在用力过程中随时间在肌肉组织中发生的微细撕裂(Microscopic tears)能引起生命后期的肌肉硬化和纤维化，其能变得疼痛甚至残毁。23、肌营养不良症肌营养不良症(“MD”)指的是一组遗传性肌肉疾病，其削弱移动人体的肌肉。肌营养不良症的特点是渐进的骨骼肌肉衰弱、肌肉蛋白缺陷以及肌肉细胞和组织的死亡。包括杜兴氏(Duchene)、贝克氏(Becker)、肢带型、先天性的、面肩肱型(scioscapulohumeral)、肌强直型、眼咽的、远端的和Emery-Dreifuss型(无对应中译文)的九种疾病被归类为肌营养不良症，虽然总共有超过100种疾病类似于肌肉萎缩症。大多数类型的MD是多系统疾病，表现在包括心脏、胃肠道和神经系统、内分泌腺体、皮肤、眼睛甚或大脑的身体系统。该病况也可能导致心境不稳和学习困难。
24、多发性硬化症多发性硬化症(“MS”)是一种自身免疫性疾病，其影响中枢神经系统。MS是由于髓鞘(包围神经细胞的保护覆盖物)破坏引起的，它是一种脱髓鞘性疾病。当此神经覆盖物受损时，神经脉冲放缓或停止。神经损伤由炎症引起。当人体的自身免疫细胞攻击神经系统时发生炎症。炎症可反复发作在大脑、视神经和脊髓的任何区域发生。因为在大脑或脊髓任何部分的神经都可能会被损坏，多发性硬化症患者可以在许多不同的器官系统中有症状。临床症状可以是普遍的，但通常是多种多样的。MS的症状可能类似于许多其他神经系统疾病的症状。D、治疗的临床结果1、椎间盘疾病、脊髓损伤根据一个示例性的实施方式，对由于在治疗前一个月遭受急性脊髓损伤而出现IVDD的犬科脊髓损伤患者用治疗剂量的源自牙齿组织和睾丸组织的MSC进行治疗。在治疗方案前，患者出现后肢共济失调3.5/5级，患者不能支持体重来上下楼梯。而且，患者不能足够长时间地支持体重来走显著的距离，在远端腰椎和近颉腰椎(cranial lumbar spine)有严重的捻发音，并且根本不能跑。之前的类固醇及非类固醇治疗在治疗的时候没有帮助，虽然患者显示正常的膀胱和肠道控制。患者以每两周的间隔接受三次MSC静脉注射，一次剂量包含来自睾丸组织的MSC，后两次注射来自牙齿组织。在接受治疗后，患者具有明显改善的后肢共济失调，至1/5级，容易上下楼梯，能够每天走超过I英里，能够在不施与类固醇或非类固醇治疗的情况下跑动。实际上，只有有当患者非常累或者过度工作时才观察到治疗后的非常温和的共济失调(I 级)。另一表现起因于遗传半椎体的慢性IVDD的犬科也以一个月的间隔用治疗剂量的源自牙齿组织的MSC进行治 疗。在治疗前，该患者使用拖车活动，因为在治疗前大约I年其没有表现后腿活动。而且，在之前的6个月，患者发展成前左肘部关节炎，使其难于有效地使用小车。患者通过静脉注射以一个月的间隔接受了三次治疗剂量的MSC。在治疗后，患者在后肢有一些活动，当使用拖车时模仿“行走运动”，但是不使用小车仍不能支持整个体重。前肘的关节炎显著改善，使得使用拖车运动大大改善。根据另一个示例性的实施方式，呈现导致后肢麻痹的慢性脊髓疾病(IVDD)的兔类患者通过静脉给药给予单次治疗剂量的骨髓干细胞进行治疗。在治疗前，患者几个月不能走动，尽管在疾病发作前聪明、机灵，有良好的食欲。在用治疗剂量的来自骨髓的MSC治疗之前，用物理疗法每天治疗患者，但是患者开始不能移动其前腿或抬起其头/颈区，在报告前一个月出现抑郁的症状。用治疗剂量的MSC静脉治疗后，患者再次变得聪明、机灵，开始吃得更好，并开始试图移动其前肢和头部。患者能够开始抬起其头/颈部区和前肢，与疾病发作之前表现的程度相似。2、慢性骨关节炎同时，用单一治疗剂量的源自牙齿组织的MSC治疗另一种犬科患者的慢性0A。在治疗前，该患者长期(大约1.5年)接受非类固醇抗炎药物处理，这需要频繁的血液工作以监控肝和肾功能。在治疗后，患者的精力和被毛改善了，患者能够停止所有的OA药物处理。患者的活动性显著改善，该有益的结果一直维持到治疗后大约6个月需要另一次治疗剂量的MSC时。根据另一个示例性的实施方式，用单次治疗剂量的来自牙齿组织的MSC治疗老年猫科的慢性骨关节炎。在治疗前，患者的慢性骨关节炎已经发展到显著影响活动水平的水平，并在肘部水平显著影响患者前肢的大体解剖结构。但是，在治疗前患者没有药物治疗。治疗后，患者表现增加的活动、降低的昏睡和睡眠时间，并表现显著增加的食欲。根据另一个示例性的实施方式，用单次治疗剂量的源自骨髓的MSC治疗具有严重的泛发的关节炎(主要是脊柱和四肢)的老年兔类。在治疗前，患者每天的大部分时间很少活动，使用止痛药物治疗和非类固醇抗炎药物治疗来治疗骨关节炎，容易把自己弄脏。在单次治疗后，患者变得极度活跃，绕着自身转圈。而且，患者又能够摆出排尿和排便姿势，减少了先前的把自己弄脏的问题。患者的整体健康、食欲和体重增加，可以中断抗炎药物治疗。根据另一个示例性的实施方式，用单次治疗剂量的源自骨髓的MSC治疗具有严重的泛发的关节炎(特别是由于先前的前肢骨折以及随后该部位的手术导致的前肢)的老年兔类患者。在治疗前，患者先前骨折的前肢显著畸形，导致患者经常摔倒。而且，患者非常爱坐下来，并接受了止痛药物治疗、葡萄糖胺软骨素补充剂和非类固醇抗炎。在单次治疗后，患者能够中断止痛药物治疗，变得更加能走动和互动，并且食欲增加。3、炎性肠疾病(IBD)用间隔大约3个月的两次治疗剂量的源自牙齿组织的MSC治疗另一种犬科患者的慢性0A。在治疗前，患者接受处方饮食，并每日两次投与几种不同的药物治疗，以帮助控制严重的淋巴细胞一浆细胞性肠炎。随着疾病的进展，更加难以用药物治疗/饮食进行控制，患者开始显著地失去重量，患者的毛发变干而脆，标志着营养素吸收不良。

在治疗后，患者维持治疗如的药物治疗，但在弟一次给予治疗剂量的MSC后，患者的粪便从水样便、血便变成半成形的、不出血的大便。患者恢复治疗前失去的重量的四分之三，并且患者的毛发显著改善。此后，一起停止用于治疗淋巴细胞一浆细胞性肠炎的两种药物治疗，所有其他的治疗方法保持不变。患者变得更活跃，更显示了更好的整体健康。4、早期退行性脊髓病(DM)用单次治疗剂量的牙齿来源的MSC静脉内给药治疗另一犬科患者的退行性脊髓病。在治疗之前，患者后肢变得运动失调，并具有有意识的本体感觉障碍。当行走时，患者会“摇摆”，并且在爬楼梯和绕着房间移动时有困难。治疗后，患者表现出全身力量和活力增力口，共济失调明显改善，在治疗后大约4个月没有引人注意的偏离方向。5、心肌病根据另一个示例性的实施方式，用单次治疗剂量的牙齿来源的MSC静脉内给药治疗另一猫科患者的病因不明的泛发的炎症性疾病，以及通过超声心动图诊断的猫科心肌病。在治疗如，患者的病情不能稳定，患者显不明显的嗜睡。治疗后，超声心动图测量表现出心肌病的症状明显改善。另外，患者表现出治疗前显著的一般嗜睡的显著改善，并显示出与正常个体类似的活性和食欲。6、肌肉纤维化根据另一个示例性的实施方式，用单次剂量的来自骨髓的MSC静脉内治疗兔类患者的IVDD以及后肢的肌肉纤维化。在治疗前，患者显示出慢性脊髓疾病，其导致后肢麻痹和最终的受影响后肢的肌肉组织纤维化。虽然前肢并不表现肌肉纤维化的症状，但由于过度使用，前肢变形是显著的。在治疗前患者使用移动小车6个月。治疗后，患者的后肢纤维化显著改善到物理治疗时腿能够弯曲和操控的点，患者的后肢不再僵硬在一个姿势。随着物理治疗的持续，患者开始获得能够靠其自己的力量将腿弯在身下的能力，能够没有其小车而使自己平衡，并能够靠自己走几步。患者表现出改善的全身整体健康。根据另一个示例性的实施方式，用一个治疗剂量的胎盘来源的MSC以一个月的间隔分三次给药治疗马科患者的长期肌肉纤维化和来自先前右肩胛骨骨折的0A。在治疗前，患者前右肩表现出严重的R上肌、R下肌肌肉纤维化，根据热成像研究表现出缺乏供应到该位点的血液，在受影响的肢体中活动范围降低，且所有的肩部和近端前肢肌肉组织萎缩。肩部的骨关节炎作为创伤的后续疾病也成为前肢的问题。治疗后，患者的肌肉纤维化显著改善，如热成像比较研 究所示，供应到该区域的血流显著改善。而且，患者受影响的肢体的活动范围显著改善，如通过后肢圆周所测量到的，肩部肌肉质量比以前的记录显著地改善了，患者能够终止之前的OA药物治疗。7、运动诱导的肺出血(EIPH)根据一个示范性的实施方式中，用四个治疗剂量的胎盘来源的MSC静脉内给药治疗通过胃镜检查及支气管肺泡灌洗(“BAL”)诊断患有EIPH的马科患者，以一个月的间隔给药每个剂量。在治疗前，患者会容易疲劳，并不能很好完成比赛。另外，患者显示弱的整体身体状态评分，测量为2/5。治疗后，赛后内视镜检查和BAL测试表明肺出血(EIPH)的显著改善，患者比赛后没有气喘吁吁，并始终位于比赛中的完成位置。此外，患者的身体状况得分提高到了 3.5/5。8、横纹肌溶解症用一个治疗剂量的牙齿来源的MSC静脉内给药治疗诊断为运动诱导的横纹肌溶解、与电解质异常相关的严重的全身肌肉酸痛的马科患者。在治疗前，运动诱导的横纹肌溶解症的临床症状持续到极端运动发生的几天后。治疗后，患者可以正常走动，正常进食，并开始锻炼方案。而且，在正常的姿态和步态中患者表现出减少的疼痛症状。9、脊髓损伤用四个治疗剂量的牙齿来源的MSC以一个月间隔给药每个剂量治疗在比赛中由于与墙的碰撞而表现尾部脊髓损伤的马科患者。在治疗前，患者后肢运动失调，以及尿、直肠或阴茎功能失控。最初的紧急治疗改善后肢共济失调至温和的共济失调，允许患者走/小跑。然而，患者需要导尿，以减轻其膀胱并避免膀胱破裂，其发生在一个实例中。治疗后，患者恢复了它的直肠功能的控制，并进一步重新获得足够的阴茎功能的控制，以允许至少部分再包裹其组件，以防止干燥损伤。此外，患者恢复没有插管而排尿的能力。


本发明涉及用于治疗预选疾病的方法，包括提供