专利名称：包括肺表面活性物质和类固醇的治疗组合的制作方法人的肺由许多被称为肺泡的小空气囊组成，其中在血液与肺的空气间层之间进行气体的交换。在健康个体中，这种变化是由含蛋白的表面活性物质复合物的存在来介导的， 所述复合物在呼气结束时防止肺塌陷。肺表面活性物质复合物主要由脂质组成并包含少量的各种蛋白质。这些复合物的水平不充足引起肺功能失常。这种症状被称为呼吸窘迫综合征(RDQ，且通常影响早产儿。RDS的治疗的主要依靠是用提取自动物肺的外源性肺表面活性物质制备物(被称为改性的天然表面活性物质)进行的代替治疗。例如，用于临床实践的改性天然表面活性物质是得自猪肺并以商标Curosurf 销售的猪肺磷脂(poractant alfa)，和得自牛肺的贝拉康坦(Surfacten 或Survanta )和勃法克坦(Alveofact)，以及得自小牛肺的卡尔法坦 (calfactant)(Infasurf )。外源性肺表面活性物质目前作为在盐水溶液中的悬浮液在保持机械通氧气的情况下通过气管内滴药对插管的早产儿给药。尽管所述治疗大大地提高了出生后的存活，从RDS存活的儿童有发展为支气管肺发育不良(BPD)的高风险，所述支气管肺发育不良是一种阻碍肺发育并最终导致呼吸受损的并发症。证据显示，肺部炎症和肺组织的氧化损伤在BPD的发病机理中起重要作用。此外，炎症和氧化应激有助于通过血浆蛋白和细胞的肺泡渗出以及自由基的直接作用而使表面活性物质失活。可以通过在产后几周内给药皮质类固醇降低患有RDS的婴儿发展BPD的风险。然而，出生后皮质类固醇给药的作用被可能的不良全身作用所抵消，例如高血压、高血糖、胃肠道并发症和神经发育缺陷。作为全身给药的替代，已经提出了通过吸入或气管内滴注法递送皮质类固醇。例如，Yeh等人(Pediatrics 2008，121 (5)，el310_el318)提出使用表面活性物质 Survanta 作为载体气管内滴注布地奈德。然而，如US2007/0225233中报道的，有关的递送操作在顺应性方面有一些缺点， 所述专利预计了将药物作为四个等分部分给药，每个等分部分在将婴儿以不同的且更正确地复杂的姿势下给药。鉴于上述考虑，仍需要开发能够有效降低肺部炎症和氧化应激的标志物(marker) 并由此降低患RDS的婴儿的BPD风险的更具顺应性的药物。特别地，因为机械通气是已经被认为有助于发展BPD的侵入性操作，提供一种通过避免所述呼吸支持的方法也可以有效给药的药物具有特别的利益。发明 内容本发明涉及100到200mg/kg剂量的猪肺磷脂与等于或大于0. 4mg/kg剂量的丙酸倍氯米松(beclometasone dipropionate)组合用于预防支气管肺发育不良(BPD)的应用。本发明还涉及100到200mg/kg剂量的猪肺磷脂与等于或大于0. 4mg/kg剂量的丙酸倍氯米松组合在生产用于预防支气管肺发育不良(BPD)的药物中的应用。优选地，所述应用降低肺氧化应激的标志物。优选地，丙酸倍氯米松以0. 8mg/kg的剂量使用。本发明还涉及如下的组合-剂量为100到200mg/kg的猪肺磷脂，和-同时、相继或单独给药用于预防支气管肺发育不良(BPD)的剂量为等于或大于 0. 4mg/kg、优选为0. 8mg/kg的丙酸倍氯米松，优选用于同时给药。本发明还涉及一种药物，其包含100到200mg/kg剂量的猪肺磷脂与剂量为等于或大于0. 4mg/kg、优选为0. 8mg/kg的丙酸倍氯米松的固定组合。在特定的实施方案中，所述药物为包含所述固定组合的用于吸入或气管内给药的药物组合物形式。在另一个实施方案中，本发明涉及试剂盒，包括a)在第一单元剂型(unit dosage form)中的剂量为100到200mg/kg的猪肺磷脂和可药用的载体或稀释剂；b)在第二单元剂型中的剂量为等于或大于0. 4mg/kg、优选为0. 8mg/kg的丙酸倍氯米松和可药用的载体或稀释剂；和c)用于包含所述第一和第二剂型的容器装置(means)。在另外的实施方案中，本发明涉及用于预防支气管肺发育不良的方法，包括对需要这种治疗的患者给予与剂量为等于或大于0. 4mg/kg、优选为0. 8mg/kg的丙酸倍氯米松组合的剂量为100到200mg/kg的猪肺磷脂。定义如本文中使用的，术语“支气管肺发育不良(BPD) ”指一种慢性的肺部病症，也称为慢性肺病(CLD)，是未消退的或被异常修复的肺损伤的结果。BPD典型地发生在极低出生体重(VLBW)婴儿中，这些婴儿经历了由于生命初期机械通气的氧毒性和气压性损伤引起的肺损伤。如本文中使用的，术语“改性的天然表面活性物质”是指切碎的哺乳动物肺的脂质提取物。由于用于生产过程的脂质提取操作，亲水性的蛋白质SP-A和SP-D被损失掉了。这些制备物具有可变数量的两种疏水性表面活性物质相关蛋白SP-B和SP-C，且，取决于提取方法，可包含非表面活性的脂质、蛋白质或其它组分。如本文中使用的，术语“猪肺磷脂”是指从猪的肺提取的基本上由极性脂类(主要是磷脂和蛋白质)、SP-B和SP-C组成的改性天然表面活性物质。猪肺磷脂可以以商标 CUR0SURF 得到。如本文中使用的，术语“固定组合”是指其中活性物质以固定的数量比例存在的组I=I O本文中使用的术语“可药用的”是指在对婴儿给药时不产生变态反应或类似不良反应的介质。表面活性物质制备物的“表面活性剂活性”定义为降低表面张力的能力。外源性表面活性物质制备物的体外效能通常是通过使用适当的设备(如威廉氏天平、脉动气泡表面张力计、附着气泡表面张力计和毛细血管表面活性测量计)测量其降低表面张力的能力进行检验的。外源性表面活性物质制备物的体内效能是通过本领域技术人员已知的方法测量早产动物模型的肺机械学来检验的。如本文中使用的，术语“重症RDS”是指与胎龄和/或出生体重逆相关的婴儿呼吸窘迫综合征的一种形式，其可以根据本领域技术人员已知的方法临床上和/或通过放射线诊断。因为一般知晓地是皮质类固醇的急性给药对于肺机械学的效果是可以忽略的，在本申请的上下文中，术语“协同”是指表面活性物质加上丙酸倍氯米松的活性，对于任何肺机械学参数而言，比仅用表面活性物质时所预期的活性更大。发明详述本发明部分地基于如下的出乎意料的发现，即，等于或大于0. 4mg/kg的剂量的丙酸倍氯米松可与改性天然表面活性物质如猪肺磷脂组合以有效地降低支气管肺发育不良 (BPD)的风险而不改变表面活性物质的表面活性。因此，本发明涉及100到200mg/kg剂量的猪肺磷脂与等于或大于0. 4mg/kg剂量的丙酸倍氯米松组合作为用于预防支气管肺发育不良(BPD)的药物。有利地，丙酸倍氯米松的剂量高于0. 4mg/kg (400 μ g/kg)，优选为0. 6到0. 8 μ g/ kg的范围内。在一个实施方案中，丙酸倍氯米松的剂量为0. 6mg/kg。优选的丙酸倍氯米松剂量为0. 8mg/kg (800 μ g/kg)。优选地，猪肺磷脂的剂量为200mg/kg。所要求保护的剂量的猪肺磷脂和丙酸倍氯米松的组合可以相继地、单独地或一起给药。有利地，在将两种活性物质共同给药时，将它们作为固定组合给药。因此，本发明还考虑了一种药物，其包含作为固定组合的所要求保护的剂量的两种活性物质。所述药物可以是药物组合物的形式。所述制剂可以以溶液、分散体、悬浮液或干燥粉末的形式给药。优选地，所述组合物包括悬浮在适当的生理学耐受的溶剂中的所要求保护的组合。更优选地，制剂包括水溶液，优选无菌的水溶液，其还可以包括PH缓冲剂和其它可药用的赋形剂如作为润湿剂的聚山梨酯20、聚山梨酯80或脱水山梨醇单月桂酸酯，和作为等渗剂的氯化钠。制剂可以在单元剂量或多剂量容器中分配，例如密封的安瓿和小瓶，或者可以储存在冷冻或冷冻干燥(冻干)条件中，仅需要在即将使用时加入无菌的液体载体。优选地，制剂作为在经过缓冲的生理盐水(0. 9% w/v氯化钠)的水溶液中的无菌悬浮液在单次使用的小瓶中提供。所要求保护的制剂的给药可以根据已知的方法进行，例如通过气管内滴药、喷雾给药、或通过通常可购得的喷射式超声雾化器(jet ultrasonic nebuliser)或振网式雾化器(mesh-vibrating nebuliser)雾化给药。在制剂通过气管内滴药给药时，取决于呼吸窘迫综合征的严重程度，有不同的方法适用。例如，可以通过气管内滴药将所要求保护的制剂对保持连续或间歇性正压呼吸的 早产婴儿给药。或者，可以使用被放入气管中的细的导管给予所述制剂，且根据在WO 2008/148469中所述的操作通过被称为连续气道正压通气(nasal Continuous Positive Airway Pressure,nCPAP)的方法通过专门设计的鼻用装置如面罩、叉头或管来支持患者呼吸。后一种方法仅在外源性表面活性物质如猪肺磷脂具有低粘度时才是可能的，因为高粘度会使表面活性物质更难以通过细导管的通道。在其中悬浮所述两种被组合的活性物质的水溶液的体积取决于期望的浓度。有利地，制剂的体积应该不超过5. Oml，优选为4. 5到2. Oml，更优选3. 5到2. 5ml。例如，对于200mg猪肺磷脂和0. Smg丙酸倍氯米松的量，在使用2. 5ml体积时，猪肺磷脂和丙酸倍氯米松的最终浓度分别为80mg/ml和0. 32mg/ml。如果使用4. 5ml的体积，对于相同的剂量，最终浓度分别是约44mg/ml和约 0. 18mg/ml。 如果使用IOOmg剂量的猪肺磷脂，对于2. 5ml的体积，最终浓度分别是40mg/ml和 0. 32mg/ml。在其它实施方案中，在将猪肺磷脂和丙酸倍氯米松分别给药时，单个活性物质可以单独配制。在这种情况中，两种单个活性物质并非无条件地必须同时给予。在这种单独的给药的情况中，可以将两种单个活性物质的制剂同时包装在适当的容器装置中。各组分在适当的容器装置中的这种单独包装也被描述为试剂盒(kit)。因此，本发明还涉及试剂盒，包括a)在第一单元剂型中的100到200mg的量的猪肺磷脂和可药用的载体或稀释剂；b)在第二单元剂型中等于或大于0. 4mg的量的丙酸倍氯米松和可药用的载体或稀释剂；和c)用于包含所述第一和第二剂型的容器装置。优选地，第一单元剂型是填充有2. 5ml无菌制剂的单次使用的小瓶，所述无菌制剂是悬浮在经过缓冲的生理盐水(0. 9% w/v氯化钠)水溶液中的80mg/ml猪肺磷脂，而第二单元剂型是填充有2ml无菌制剂的单次使用的小瓶，所述无菌制剂是悬浮在包含聚山梨酯(吐温)20、脱水山梨醇单月桂酸酯和氯化钠的水溶液中的0. 8mg/ml微粒化丙酸倍氯米松。可以根据本领域技术人员确定的病症，对出生之后的婴儿给药的本发明的组合适合于预防、延迟、减轻、阻滞或抑制支气管肺发育不良的进展。优选地，本发明的组合适合于预防患重症的呼吸窘迫综合征(RDS)早产儿的支气管肺发育不良的进展。然而，其也可以用于预防和/或治疗与内源性表面活性物质不足或功能障碍相关的其它疾病如成人的呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肺损伤(ALl)和胎粪吸入综合征(MAS)。通过以下发现使得将猪肺磷脂与比目前治疗实践所使用的剂量更高的丙酸倍氯米松组合的利益显而易见。实际上，已经在患有RDS的早产羔羊中进行的随机研究中发现，猪肺磷脂与大于0. 4mg/kg的剂量的丙酸倍氯米松的组合以加合的方式作用于某些肺组织氧化应激标志物， 且以协同方式作用于肺机械学参数。通过以不同的剂量气管内给予丙酸倍氯米松加上猪肺磷脂并与仅有表面活性物质对比实施所述研究。通过测量支气管吸出物样品中的总的氢过氧化物(TH)、超前氧化蛋白产物 (AOPP)和非蛋白结合铁(NPBI)来研究肺组织氧化。用表面活性物质加上400或800 μ g/kg 的丙酸倍氯米松治疗的组的TH比表面活性物质组的TH低，而用表面活性物质加上800 μ g/ kg的丙酸倍氯米松治疗的组的AOPP比其它组的AOPP低；NPBI在所有组中相似。还评价了肺顺应性。在表面活性物质治疗之后发现潮气量(TV)和气道阻力(Raw)的持续改善，如所预料的，这种改善并不由丙酸倍氯米松的存在改变，即使以最高剂量存在也是如此。然而，令人惊讶的是，加入800 μ g/kg剂量的丙酸倍氯米松产生协同的获得相同TV值所需平均气道压力(MAP)降低。相反，在用表面活性物质加上400mg/kg剂量的丙酸倍氯米松治疗的组中， 对于MAP的作用与仅用表面活性物质治疗组相比没有统计上的差异。这意味着可以对接受本发明的组合的患者进行更柔和的机械通气，伴随更小的气压性损伤风险。因此，考虑到上述发现，即氧化性肺应激的减少和一种肺机械学参数的协同改善， 本发明提供对于预防支气管肺发育不良尤其有效的组合。此外，因为丙酸倍氯米松是高度亲脂性的皮质类固醇，这可能有利于其粘膜吸收和跨越磷脂细胞膜的摄取而伴随可以忽略的全身吸收，这些使得所述组合对于婴儿的治疗应用是安全的。以下实施例更具体地举例说明本发明。 实施例实施例1-通过毛细血管表面活性测量计体外评价猪肺磷脂在丙酸倍氯米松的存在下的表面活性通过购自Calmia Medical, Inc.，USA的毛细血管表面活性测量计与单独的猪肺磷脂进行对比评价猪肺磷脂(在丙酸倍氯米松(2ml，0.8mg)的存在下)的表面活性。制备了两个样品通过用盐水稀释到lmg/ml磷脂的浓度，自猪肺磷脂的小瓶 (1.5ml,80mg/ml)制备一个样品，另一个样品制备自与猪肺磷脂小瓶(1. 5ml,80mg/ml)混合的丙酸倍氯米松Oml，0.8mg)的小瓶，并用盐水稀释到相同浓度(lmg/ml磷脂)。然后在毛细血管表面活性测量计中评价两种溶液的0. 5ml样品。毛细血管表面活性测量计的原理是模拟人末端气道。将样品引入到玻璃毛细管的收窄部分，其内径为0. 25mm，与人末端气道相似。在毛细管的一端连接于风箱和压力传感器。在慢慢压缩风箱时，使压力上升和记录压力。升高的压力引起样品被从毛细管的收窄部分压出。随着空气通过，压力骤然降低。如果样品包含适当地起作用的肺表面活性物质， 则样品液体不会回到收窄部分。通过连续压缩风箱获得的稳定的气流不会遇到阻力且记录的压力为零。另一方面，如果样品不含适当地起作用的肺表面活性物质，则样品液体会重复地返回。结果，猪肺磷脂加丙酸倍氯米松的性能并不显著区别于单独的猪肺磷脂的性能， 表明所述剂量的丙酸倍氯米松不影响表面活性物质的表面活性。实施例2-与丙酸倍氯米松组合的猪肺磷脂的体内评价 材料和方法动物和仪器所有动物通过剖腹产术(Cesarean section)从Massa母羊(妊娠期为145天) 在124+1. 7天胎龄产出。在胎的头和颈露出之后，插颈动脉导管用于连续的血压监护和采血；导管连接于压力传感器，以中间胸部水平(mid-chest level)为零基准。在右颈内静脉插静脉导管，用于连续输送液体(葡萄糖10%，100ml/kg/d)和药物，并将气管内导管系到气管中。取得可以容易地通过注射器吸出的胎畜的肺液，并将羔羊产出并称重(2425+410克)。使用标准的肢体导联心电图(ECG)。使用电热垫保持直肠温度在正常范围内。在第一次呼吸之前，羔羊随机接受200mg/kg的猪肺磷脂Curosurf ，Chiesi SpA, Parma, Italy)随后通过注射器给予IOml空气到气道中，或随机接受与400或800 μ g的丙酸倍氯米松(Clenil A ，Chiesi SpA, Parma, Italy)组合的200mg/kg的相同表面活性物质。在产出之前使用封闭信封法进行随机化。所有的动物用时间周期型和压力限制型婴儿通气机(Newport Breeze Ventilator, Soma Technology Inc.，Bloomfield，CT, USA)使用相似的通气策略通气 6 小时。采用不变的60呼吸/分钟的速率，0.5秒的吸气时间，和4cm H2O的呼气末正压通气 (PEEP)。改变最大吸气压力(PIP)以保持35-65托。将压力限制在PIP 35cm H2O 以避免气胸。调节吸入的氧的级分以保持100-150mm Hg的目标p02。为了排除通气机设置的变化影响研究结果的可能性，对负责通气机调节的人隐瞒治疗任务。至少每30分钟或者在胸运动和潮气量的变化所示的换气状态改变时通过血气、 电解质和代谢物系统(Radiometer Copenhagen USA, West Lake, OH)分析血气、pH和碱过剩(BE)。在整个实验期间，根据需要给予血浆扩容剂聚明胶肽(Emagel ,NoVaseleCt， Potenza, Italy)和/或多巴胺，10-20 μ g/kg/min,以保持大于30mmHg的平均SAP。用碳酸氢钠或THAM输注(在高碳酸血的情况中，PaCO2 > 45mmHg)纠正代谢性酸中毒(pH < 7. 25 和BE < 8mmo 1/L)。至少在产后尽早、以及在表面活性物质给药后的1 (T1) ,2 (T2) ,4 (T4)和 6 (T6)小时记录每个动物的pH、p02和pC02。肺机械学监控。使用新生儿呼吸监视器(Florian Neonatal Respiration Monitor, Acutronic, Hirzel，Switzerland)测量平均气道压力(MAP)、动态肺顺应性 (Cdyn)、呼出潮气量(TV)和呼气阻力(Raw)并记录它们在基线、 、T2、T4和T6时的数值。肺氧化应激试验。通过以下技术得到每组的各动物的支气管吸出物样品使用 IOml注射器通过8F号送料导管(所述送料导管被放入气管内导管中使得送料导管末端延伸超过气管内导管远端2cm)滴注lml/kg的0.9%无菌盐水。滴注盐水并立即吸回注射器中。返回的盐水的平均体积是1. 5ml。通过离心作用(IOOOrpm χ 5min)将所有样品澄清化并将上层清液立即在-70°C冻结并储存用于后续分析。在表面活性物质给药之前、胎头暴露之后、以及在表面活性物质给药后的I(T1)、2 (T2)、4 (T4)和6 (T6)小时从每个动物收集支气管吸出物样品。在每个支气管吸出物样品中，测量总的氢过氧化物(TH)浓度、超前氧化蛋白产物 (AOPP)和该非蛋白结合铁(NPBI)。使用d-ROMsKit (Diacron srl, Italy)用分光光度法测量TH产生。以常规的单位表示结果(Carr单位ICarr单位数值等于0. 08mg/dl过氧化氢浓度)。通过 Witko-Sarsat 等(Kidney Int. 1996，49 (5) :1304-13)报告的方法使用分光光度测定法在微板读板器上测量AOPP。AOPP浓度表示为ymol/l氯胺T当量。使用Kime等 (Clin Sci (Lond) 1996，91 (5) :633-8)描述的方法通过 HPLC 测定 NPBI 水平。结果以 nmol/ ml表不。组织取出和病理学检查。在实验最后，用过量的戊巴比妥杀死动物。小心地开胸检查气胸的迹象并采集组织。取出气管和肺并置于经过缓冲的10%福尔马林浴中。从两个肺叶的上部和下部叶取得两个随机的肺试样。使用常规技术处理组织用于石蜡包埋。将五微米厚的部分用苏木精-曙红染色并由两名病理学家进行盲性的显微镜检验。对末端气道膨胀进行分级0，发现与对照肺的气道相似；1，膨胀为对照气道口径的1-1. 5倍；和2， 非常膨胀，大于对照气道口径的1.5倍)。另外，分析以下组织学特征肺膨胀不全区域、肺间质水肿和/或肺泡水肿、炎性浸润、小叶间隔破裂和支气管上皮的脱落。每种病理学特征在存在时评价为1，在不存在时评价为O。通过将各得分相加得到肺损伤的得分，分别为阴性，O ；轻微，0-1 ；中等，2-3 ；和严重，彡4。统计分析。使用重复测量的单因素方差分析来分析随时间变化。使用重复的测量和一组因素(即，“时间”和“治疗”)的二因素方差分析比较不同组之间的时程演变。使用成对学生t检验来考查不同治疗条件之间的不同组的组内比较。结果表示为平均值士标准差，且< 0. 05的ρ值被认为是显著的。结果有18只动物被随机化为接受200mg/kg的天然表面活性物质(n = 6)、200mg/kg 的表面活性物质加上400μ g/kg的丙酸倍氯米松(n = 6)和200mg/kg的表面活性物质加上800 μ g/kg的丙酸倍氯米松(n = 6)。气体交换。表1报告了个研究组的PH和血气分析的变化。在所有组中，观察到1、 T2, T4和T6的PH与基线值相比有显著的提高；在表面活性物质组P(X)2没有变化，而表面活性物质加上丙酸倍氯米松组P(X)2在1、T2、T4和T6显著降低；每一时间各组的PA相似；每个组中BE表现出减少的倾向，但是统计学变化是短暂的且相关性差。MAP和肺机械学。表2显示MAP、TV、Cdyn和Raw的变化。MAP在用表面活性物质加上800 μ g/kg丙酸倍氯米松治疗的组中在T4和T6时显著降低，并且低于其它组；TV和 Raw在所有组中都从基线有所降低，而Cdyn没有变化。氧化应激试验。表3详述了 TH、AOPP和NPBI的变化。对于TH，在T6时表面活性物质加上400 μ g/kg丙酸倍氯米松治疗组低于表面活性物质组，在T4和T6时表面活性物质加上800 μ g/kg丙酸倍氯米松治疗组低于其它组；对于Α0ΡΡ，在所有组中都是在T1时增加然后在T2、T4和T6下降，但是在T6时在表面活性物质加上800 μ g/kg丙酸倍氯米松治疗组的数值低于其它组。发现所有组的NPBI及其浓度没有变化且各组之间没有不同。肉眼检查-显微检查特征。肉眼检查时，用表面活性物质加上800 μ g/kg丙酸倍氯米松治疗的动物的肺表现出比其它组有更好换气的倾向。在显微检验时，表面活性物质组的远端气道似乎比表面活性物质加上400或800 μ g/kg丙酸倍氯米松组有更多的塌陷。 此外，观察到肺膨胀不全的区域、一些包含巨噬细胞的肺泡和一些小叶间隔渗漏。表面活性物质加上400 μ g/kg丙酸倍氯米松组的总体肺损伤得分(1.8士0.7)以及表面活性物质加上800 μ g/kg丙酸倍氯米松组的总体肺损伤得分(1.8士0. 3)低于表面活性物质组的总体肺损伤得分(2. 4 士 0. 6)，但是差异没有统计学显著性。讨论结果证明，用与丙酸倍氯米松组合的猪肺磷脂进行的治疗对于在患有呼吸衰竭的早产羔羊中降低肺氧化应激是有效的。实际上，已经观察到气管内滴注表面活性物质加上 800 μ g/kg丙酸倍氯米松引起支气管吸出物样品在T4和T6的TH以及在T6时的AOPP的水平与其它组相比降低；气管内滴注表面活性物质加上400 μ g/kg丙酸倍氯米松引起T6时的 TH与表面活性物质组相比降低，而滴注单独的表面活性物质对于氧化应激标志物的浓度没有影响。这些结果是相关的，因为TH代表了总体氧化应激的量度，考虑到它是脂质、肽和氨基酸的中间氧化产物，而AOPP的同时测定提供了参与自由基反应的蛋白质(即，丧失了氧化性能的被氧化的蛋白质)的另一个方面的信息。不同地，在各研究组中NPBI的浓度没有变化。然而，如以前报告的，NPBI值可能与氧化应激的其它标志物的浓度变化无关，可能是因为它们还可以从其它来源形成。此外，就肺顺应性而言，已经观察到表面活性物质治疗引起TV和Raw的持续改善， 而Cdyn无变化。然而，令人惊讶的是，与用表面活性物质加上400 μ g/kg剂量的丙酸倍氯米松和单独的表面活性物质治疗的组相比，800 μ g/kg剂量的丙酸倍氯米松协同降低获得相同TV值所需的平均气道压力(MAP)。因此，气管内给药的800 μ g/kg剂量的丙酸倍氯米松的效果不限于降低肺氧化应激，而且还与动物的肺机械学的改善以及由此涉及呼吸机能的改善保持一致。与其它发现一致，组织学检查显示，接受表面活性物质加上丙酸倍氯米松的组的形态学肺损伤有减少的倾向。表1.用表面活性物质加上400 μ g/kg丙酸倍氯米松(BDP)或表面活性物质加上 800 μ g/kg丙酸倍氯米松(BDP)治疗的早产羔羊的血气分析变化。平均士SD。本发明涉及改性的天然表面活性物质与皮质类固醇组合用于预防支气管肺发育不良(BPD)的应用，通过所述应用降低肺氧化应激标志物的水平。