专利名称：5,8-二取代-1,6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物及其二聚体化合物,其制备方法和用途的制作方法恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，以细胞或变异细胞异常增殖和向周围组织转移为特点，人类因恶性肿瘤而引起的死亡居于所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗和药物治疗(化学治疗) 等，但是很大程度上仍以化学治疗为主，尤其是针对肿瘤发生机制中的关键酶设计的靶向性抗肿瘤药物的问世，使得化学治疗能成功地治愈病人或明显地延长病人的寿命。近年来，酪氨酸蛋白激酶(Protein tyrosine kinase, PTK)作为靶向性抗肿瘤药物的靶标，已引起药物学家广泛的兴趣。酪氨酸蛋白激酶是信号传递过程中的重要因子， 参与一系列细胞功能，与细胞生长、分化、增殖密切相关[Microsc Res Tech. 2003Jan 1 ； 60(1) :70-75]，它可以催化ATP的、磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使酚羟基磷酸化。许多癌症基因的表达产物也都具有PTK活性，很多恶性转化细胞中的PTK活性远远高于正常细胞。因此若能抑制PTK活性，就有可能阻断肿瘤细胞的生长。PTK已经成为引人注目的抗肿瘤药物新靶点[Curr Drug Targets. 2003, Feb ；4 (2) :113-121] 0靶向PTK的抗肿瘤药在最近十年取得了长足进步，Gleevec, Iressa和Erlotinib 先后被美国FDA批准上市，充分证明了受体酪氨酸激酶是一个有效的抗肿瘤药物靶点，而且多靶点酪氨酸激酶抑制(multiple targeted tyrosine kinase inhibition)也成为非常富有前景的肿瘤治疗新策略[European J. Cancer. 2006，Jun ;42，1351-1356]。因为绝大部分肿瘤都不是依靠一条信号传导途径来维持其生长和存活，所以，多靶点药物可以抑制多重信号传导途径或一条信号传导途径的多步骤，不但具有协同作用，而且不易诱导肿瘤细胞产生耐药性。这一分子靶向肿瘤药物治疗的新概念也获得了成功的临床证据，如新近被FDA批准上市的治疗肾细胞肿瘤和胃肠道间质瘤的药物BAY43-9006 (Sorafenib)就是同时靶向c-Raf和VEGFR-2、β-PDGH 等多种酪氨酸激酶的多靶点药物。另一个被FDA 批准用于胃肠道间质瘤治疗的新酪氨酸激酶抑制SUl 1248 (Sutent)也是同时抑制VEGFR、 α-PDGFR等多条酪氨酸激酶通路，为其他实体瘤的治疗提供了新的研究思路[European J. Cancer. 2006，Jun ；42，1351—1356]。文献报道的氨酸激酶抑制剂多是嘧啶或喹唑啉结构的衍生物，本发明的1，6_ 二氮杂萘-7-碳酰胺衍生物是一类新结构的多重激酶抑制剂，表现出对c-Src、KDR、EGFR、 ErbB2等激酶的抑制活性，而且有效抑制一系列肿瘤细胞系如MDA-MB-435、SK-BR-3、A375、A431、HT-29、A-549、BEL-7402、BXPC3、HL-60、PC-3 的细胞生长。与本发明相关的专利文献如下列出W098/13350中披露了一系列喹啉类血管内皮生长因子抑制剂。其中也包括1， 8- 二氮杂萘类衍生物，例如该专利中的实施例53 2-乙酰氨基-5-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺)-1，8_ 二氮杂萘。W099/32450中披露了 4_羟基喹啉_2_羧酸胺衍生物用于治疗疱疹病毒感染。W098/11073中披露了 8_羟基喹啉_7_羧酸胺衍生物用于治疗疱疹病毒感染。W002/30931中披露了 8_羟基-I，6_ 二氮杂萘_7_碳酰胺类化合物用于治疗HIV-I病毒感染。CN2008102000645. 4中披露了 5，8- 二取代-1，6- 二氮杂萘_7_羰酰胺类化合物用于治疗乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌。
本发明的一个目的是公开一类具有全新结构、强效抗肿瘤活性的5，8_ 二取代-1， 6- 二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物及其二聚体化合物。本发明的另一目的是提供上述5，8_ 二取代-1，6- 二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物及其二聚体化合物的制备方法。本发明的还一目的是提供上述5，8- 二取代-1，6- 二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物及其二聚体化合物在医药领域的用途，它们可以作为多靶点酪氨酸蛋白激酶抑制剂用于肿瘤，包括乳腺癌、卵巢癌、恶性黑色素瘤、皮肤鳞癌、结肠癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、急性髓性白血病、前列腺癌与酪氨酸激酶特别是c-Src有关的疾病的治疗。本发明的再一目的是提供一种包含治疗有效量的5，8_ 二取代-1，6- 二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物及其二聚体化合物的药物组合物。根据本发明，所述的具有抗肿瘤活性的5，8- 二取代-1，6- 二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物及其二聚体化合物如下面的结构通式I、II或III所示本发明公开5，8-二取代-1，6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物及其二聚体化合物和它们的制备方法、用途，以及包含此化合物的药物组合物。更具体地，本发明公开了结构式I、II或III表示的5，8-二取代-1，6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物及其二聚体化合物和它们的制备方法，并提供了该化合物及含有该化合物的药物组合物作为多靶点酪氨酸蛋白激酶抑制剂用于肿瘤疾病等与酪氨酸蛋白激酶特别是c-Src有关的疾病的治疗。