治疗免疫性血小板减少性紫癜的药物组合物及其制备方法 [0002] 免疫性血小板减少性紫癜（Immune Thrombocytopenic Purpura, ITP)是一种由免 疫介导的血小板减少综合征。临床以出血及外周血小板减少，骨髓巨核细胞数正常或伴有 成熟障碍为主要表现的常见出血性疾病。发病机制主要是体液和细胞免疫介导的血小板过 度破坏以及巨核细胞数量和质量异常而导致的血小板生成不足。目前，ITP的西医治疗措 施主要是应用肾上腺皮质激素、免疫抑制剂及其无效病例的脾脏切除。但有相当部分病例 经上述治疗后，外周血小板数值不能维持安全水平，需要中医约辅助或支撑治疗。 [0003] 2007年国际专家组将ITP统一命名为免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia)，并在第49届美国血液学年会上将血小板减少的阈值标准定为血小板 计数小于100X107L。同时，也将ITP分为原发性和继发性两类。原发性ITP是指没有明 确原因的单纯血小板减少（血小板计数小于100X l〇9/L);继发性ITP是指除了原发性ITP 以外所有形式的免疫介导性血小板减少症。如由系统性红斑狼疮、艾滋病、幽门螺杆菌感染 等疾病引起，或因奎宁、肝素等药物引发。该专家组还修改了既往将病程6个月做为区别急 性与慢性ITP标准，定为3月内为急性，3-12月为持续性，超过1年为慢性的病程界线点。 [0004] 急性ITP除外周血血小板明显下降外，临床主要表现有：发热，广泛性出血，出血 量大，血色鲜红，舌质红，苔黄，脉数等。中医辩证为"血热妄行"证候。治宜"清热凉血止 血"。慢性ITP则见体倦乏力，慢性反复性出血，出血部位以下体为主，如妇女月经增多和/ 或经期延长，舌质淡，苔薄白，脉沉细等。中医辩证为"脾不统血"证候。治宜"健脾益气摄 血"。目前，以中医药治疗ITP的文献很多，各家报道的疗效不一。存在的主要问题有：①处 方繁多，用量复杂；②临床疗效不明显，外周血小板计数提升缓慢；③不能有效地调节ITP 患者失衡免疫状态。
[0005] 本发明所要解决的技术问题在于提供一种可提升ITP患者外周血小板数量、抑制 骨髓巨核细胞增殖，用于治疗中医"脾不统血"证候类型尤其是治疗免疫性血小板减少性紫 癜的药物组合物，并进一步公开了所述药物组合物的制备方法。
[0006] 本发明的目的是通过以下技术方案实现的：一种治疗免疫性血小板减少性紫癜的 药物组合物，该药物组合物原料药组成为：
[0007] 黄苗10-40重量份党参10-30重量份获考:10-30重量份
[0008] 白术5-20重量份阿胶10-30重量份茜草5-20重量份 [0009] 炙甘草3-12重量份。
[0010] 优选地，该药物组合物的原料药组成为：
[0011] 黄苗20重量份党参15重量份获茶15重量份
[0012] 白术10重量份阿胶15重量份茜草10重量份
[0013] 炙甘草6重量份；或
[0014] 黄苗30重量份党参25重量份获茶20重量份
[0015] 白术15重量份阿胶20重量份茜草15重量份
[0016] 炙甘草3重量份。
[0017] 所述药物组合物加入常规辅料、按照常规工艺制成临床上可接受的颗粒剂、片剂、 丸剂、散剂、胶囊剂或口服液体制剂。
[0018] 所述药物组合物加入常规辅料、按照常规工艺制备得到的临床可接受制剂。
[0019] 本发明还提供了所述药物组合物的制备方法，包括按照选定的重量份取所述黄 芪、党参、茯苓、白术、阿胶、茜草和炙甘草，按照常规工艺加入常规辅料制成临床可接受的 剂型的步骤。
[0020] 所述制备方法包括如下步骤：
[0021] ①按照选定的重量份数取黄芪、党参、茯苓、白术、茜草、炙甘草加水煎煮，过滤合 并煎煮液并浓缩适量；
[0022] ②向上述过滤后的药渣中加入乙醇，加热回流提取，合并醇提液并浓缩；
[0023] ③将上述步骤①中的煎煮浓缩液及步骤②中的醇提浓缩液合并混匀，并加入选定 重量份数的阿胶细粉，浓缩至清膏；
[0024] ④取上述清膏，加入常规辅料，按照常规工艺制成临床可接受的颗粒剂、片剂、丸 齐U、散剂、胶囊剂或口服液体制剂。
[0025] 优选地，所述步骤④中，所述常规辅料包括糊精和甜菊素。
[0026] 优选地，所述步骤④中，所述清膏与所述糊精、甜菊素的质量比为1 : 1.2 : 0.05。
[0027] 本发明所述药物组合物或根据所述方法制备得到的药物组合物在制备治疗免疫 性血小板减少性紫癜等"脾不统血"证候类型的药物中的用途。
[0028] 本发明所述药物组合物以传统中医理论为指导，以黄芪、党参、茯苓、白术、阿胶、 茜草和炙甘草入药，本发明所述药物组合物中：
[0029] 黄芪性微温、味甘，归肺、脾、肝、肾经，既能补诸（诸脏）气虚，又能健脾摄血，具有 补气固表、利水退肿、脱毒排脓、生肌等功效，为方中君药；阿胶性平、味甘，归肺、肝、肾经， 具有补血、止血、滋阴、润燥、养血之功效；党参性平，味甘，归脾、肺经，具有补中益气、生津 养血之功效，与阿胶共为臣药，辅助君药加强健脾益气、摄血止血之效；茯苓性平，味甘、淡， 归心、脾、肾经，具有利水渗湿、益脾和胃、宁心安神的功效；白术性温，味苦、甘，归脾、胃经， 具有健脾益气，燥湿利水之功效；茜草性寒、味苦，归心、肝经，具有凉血止血、活血祛瘀之 效，三药在方中均为佐药，以加大君臣药的健脾益气摄血功效；炙甘草性平、味甘，归心、肺、 脾、胃经，具有补脾和胃、益气复脉、和解之功，在方中为使药，一可健脾益气，又可和解诸 药。方中诸药合用具有健脾益气，摄血止血功效。全方健脾益气而不滞脾胃，摄血止血而不 留瘀，可用于治疗免疫性血小板减少性紫癜临床见慢性反复发作性出血，并伴有体倦乏力， 气短懒言，食欲减退，舌淡苔白，脉象细弱等中医辩证属于"脾不统血"证候治疗。
[0030] 本发明所述药物组合物能够有效改善ITP患者的临床症状（证候），具有与强的松 相当的止血及提升血小板疗效，还可抑制免疫性血小板减少性紫癜模型小鼠骨髓不成熟巨 核细胞增殖，增加产板巨核细胞数值，并与剂量呈正相关性。其升高血小板数值与增加产板 巨核细胞数与模型组比较，具有统计学意义。
[0031] 实验例
[0032] 本发明所述药物组合物对治疗中医辩证属于"脾不统血"证候类型的免疫性血小 板减少性紫癜具有较好的疗效。下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
[0033] 实验例1 :本发明药物组合物治疗中医辩证属于"脾不统血"证候类型的ITP临床 研究
[0034] 1.试验目的
[0035] 通过规范化的临床试验，验证本发明药物组合物对改善脾气虚型ITP患者临床证 候及止血疗效，并观察本发明药物组合物在临床应用中的不良反应。
[0036] 2.诊断标准
[0037] (1)西医诊断标准：参照2007年张之南主编《血液病诊断及疗效标准》中制定的特 发性血小板减少性紫癜诊断标准：①多次实验室检查血小板计数减少；②脾脏不肿大或轻 度增大；③骨髓检查巨核细胞数增多或正常，有成熟障碍；④以下5项中应具有其中一项 ： a.泼尼松治疗有效；b.切脾有效；c.PAIgG增多；d.PAC3增多；e.血小板寿命缩短；f.排除 继发性血小板减少症。
[0038] (2)中医证候标准：脾不统血证候（脾气虚）诊断标准：参照《中药新药临床研究 指导原则》中"中药新药治疗脾虚证临床研究指导原则"与"中药新药治疗气虚证临床研究 指导原则"，结合疾病临床特征拟定：①主症：慢性出血（反复皮下瘀点或瘀斑，色泽淡；月 经过多或经期延长等），伴随体倦乏力、神疲懒言；②次症：食欲不振、食后腹胀；③舌脉：舌 体胖大，边有齿印，舌淡；脉象细弱。具备主症2项（第1项必备），次症1项，结合舌脉可 诊断"脾小统血证（脾气虚）"。
[0039] 3.病例标准
[0040] (1)入组标准：①符合上述ITP诊断标准，病程> 12个月；②相隔一周左右连续2 次的平均血小板计数< 50X 109/L，且不服用激素或强的松服用量彡10mg;③符合中医脾虚 辨证分型；年龄在10-75岁之间；④未参加其他临床研究，自愿受试。
[0041] (2)排除标准：①不符合上述入组标准者；②已知对该药物过敏者；③合并严重 心、脑、肝、肾疾病及精神病、青光眼患者；④妊娠、哺乳期妇女或过敏体质者；⑤参加其他 临床研究。
[0042] (3)剔除病例标准：①由于主观或客观原因，未按规定用药，或资料不全影响疗效 判定；②纳入后发现不符合入选标准者。
[0043] (4)中止和撤除病例标准：①不能坚持治疗；②临床研究过程中出现严重不良反 应；或出现严重并发症；③病情加重，需要采取积极措施治疗。
[0044] (5)病例脱落：脱落病例是指所有填写过知情同意书，并筛选合格进入临床研究 的受试者无论何时何因退出，只要没有完成方案所规定治疗周期，均为脱落病例。未满1个 疗程，而临床症状自行消失，不作为脱落病例。脱落病例处理：①当受试病例脱落后，研究者 应采取电话、预约、登门随访等方式尽可能与受试者保持联系，并询问理由、记录最后一次 服药时间、完成所能完成的评估项目；②填写病例报告表（CRF) "总结表"，包括中止研究的 主要原因；③凡是入选并已经使用编号药物病例，无论是否脱落，均应记录和保留CRF表， 既可作为档案保存，脱落病例无需另补，所有脱落病例均应将CRF表交临床负责单位汇总， 并进行统计分析。
[0045] 4.研究方法
[0046] (1)试验分组：采用随机对照临床试验原则，采用中央随机方法，将符合入选病例 标准患者分为治疗与对照两组。
[0047] (2)分组治疗：治疗组给予本发明药物组合物颗粒（按实施例1配制），每次1袋， 每日2次；对照组给予强的松，其首次剂量按1-1. 5mgAkg. d)，早8点顿服，治疗期间有效 减量。各组疗程均为21天，并跟踪观察6个月，评价长期疗效及监测病情。
[0048] (3)统计方法：数据管理和统计分析由中国中医科学院临床评价中心负责完成。 分析结果由SAS6. 12软件产生。所有的统计均采用双侧检验，当p值小于或等于0. 05时， 被认为所检验的差别有统计学意义。
[0049] 5.观察指标
[0050] (1)观察指标：主要观察临床自觉症状、出血症状与血小板计数治疗前后变化。① 临床症状：临床症状记分标准见表1。②血小板计数：参照2010年卫生部医政司发布的《免 疫性血小板减少性紫癜临床路径》，将血小板减少与出血程度分4级并记分（表2)。
[0051] 表1.脾气虚症状与体征分级记分标准
[0052]