专利名称：包含伪麻黄碱和左西替利嗪的口服复合组合物的制作方法伪麻黄碱已经与西替利嗪联合用于治疗包括鼻塞、打喷嚏和鼻漏的常年性或季节性的过敏性疾病。市售的复合制剂是ZYRTEC PLUS (UCB制药)和KOSSAK (韩美制药有限公司(Hanmi Pharm Co. Ltd)),其中伪麻黄碱显示出10-12小时的缓释速率,而西替利嗪显示出2小时内的速释。伪麻黄碱的体内范围为5-7小时且以分剂量口服3或4次/天。因此，当为了患者的便利与单剂量药物如西替利嗪联合使用时，伪麻黄碱必须以缓释制剂的形式制备。 已经开发了各种包含伪麻黄碱与西替利嗪的复合组合物。例如，韩国专利公开No. 2009-26140公开了一种双层片，其由伪麻黄碱部分和西替利嗪部分组成，其中伪麻黄碱部分含有伪麻黄碱和羟丙基甲基纤维素(HPMC)，西替利嗪部分含有西替利嗪、乳糖和微晶纤维素。然而，使用常规的单层片设备无法制备该双层片，而是需要使用能够将每种颗粒形态的药物压成双层片的特殊压片机。此外，韩国专利公开No. 2006-2235公开了一种缓释制剂，其通过包括以下步骤的方法制备用盐酸伪麻黄碱将白糖包衣；用乙基纤维素包覆被盐酸伪麻黄碱包衣的白糖以获得缓释核，其中乙基纤维素是用于控制伪麻黄碱缓释的包衣层形成剂；以及用伪麻黄碱和西替利嗪将所述缓释核包衣。该制剂由使伪麻黄碱速释和缓释的部分和使西替利嗪速释的部分组成。西替利嗪的异构体左西替利嗪是组胺Hl受体拮抗剂并且被用作抗组胺剂，其在韩国是以商品名称XYZAL (UCB制药)销售，其是30分钟内释放速率为80%或以上的速释药物制剂。左西替利嗪也与伪麻黄碱联合用于治疗常年性或季节性的过敏性疾病，包括鼻塞、打喷嚏和鼻漏。然而，存在开发含有伪麻黄碱-左西替利嗪的复合组合物的需求，所述组合物具有提高的左西替利嗪释放速率并且即使在长期贮存之后也不显示延迟释放行为。发明概述因此，本发明的一个目的是提供包含伪麻黄碱和左西替利嗪的口服复合组合物，其具有提高的左西替利嗪释放速率并且即使在长期贮存之后也未显示延迟释放行为。根据本发明的一个方面，提供一种口服复合组合物，包括(i)核，其包含可膨胀的水凝胶形成剂和伪麻黄碱或其药用盐；(ii)第一包衣层，其包裹所述核并且包含水溶性物质；和(iii)第二包衣层，其沉积于第一包衣层上并且包含左西替利嗪或其药用盐以及聚乙烯醇、聚维酮、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物或其混合物。从以下本发明的说明结合以下附图，本发明的以上和其他目的和特点将变得明显，附图分别显示图I :伪麻黄碱从实施例1-3所获得的复合组合物中的释放速率；图2 :伪麻黄碱从实施例4-8所获得的复合组合物中的释放速率；图3 :在实施例4-8所获得的复合组合物中，根据第一包衣层的量，伪麻黄碱释放行为的相似因子(f2);图4 :左西替利嗪从比较例1-4所获得的复合组合物和Xyzal中的释放速率；图5 :左西替利嗪从实施例4-8所获得的复合组合物和Xyzal中的释放速率； 图6 :左西替利嗪从实施例9-13所获得的复合组合物中的释放速率；图7 :在比较例I和实施例4-6所获得的复合组合物中，根据第一包衣层的量，左西替利嗪在15分钟和120分钟内的释放速率；图8 :在加速贮存期间，左西替利嗪从比较例1-4所获得的复合组合物和Xyzal中30分钟内的释放速率；和图9 :在加速贮存期间，左西替利嗪从实施例4-13所获得的复合组合物和Xyzal中30分钟内的释放速率。发明详述下文给出本发明的详细描述。在常规的复合组合物中，直接在含有伪麻黄碱的核上形成含有左西替利嗪的包衣层，因此，当该复合组合物吸水时，核中所包含的可膨胀的水凝胶形成剂膨胀而包裹含有左西替利嗪的包衣层，未释放的左西替利嗪转变为水凝胶。结果延迟了左西替利嗪从包衣层的释放行为。因此本发明人努力开发新的复合组合物，并且已经发现，在含有伪麻黄碱的核与含有左西替利嗪的包衣层之间所形成的水溶性包衣层抑制由水凝胶所导致的左西替利嗪的延迟释放行为，并且使用左西替利嗪以及聚乙烯醇、聚维酮、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物或其混合物所形成的含有左西替利嗪的包衣层使贮存期间的延迟释放最小化，从而该复合组合物在30分钟内显示出80%或以上的左西替利嗪释放速率，并且即使在40°C和75%相对湿度(RH)下贮存6个月之后也未显示延迟释放行为。本发明的复合组合物的特征在于，包括(i)伪麻黄碱的缓释核，其包含可膨胀的水凝胶形成剂和伪麻黄碱或其药用盐；(ii)第一包衣层，其包裹所述核并且包含水溶性物质；和(iii)第二包衣层，其沉积于第一包衣层上并且包含左西替利嗪或其药用盐以及聚乙烯醇、聚维酮、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物或其混合物，从而使得左西替利嗪快速释放。(a)活性成分活性成分包括伪麻黄碱或其药用盐；以及左西替利嗪或其药用盐。所述伪麻黄碱包含在所述核中，所述左西替利嗪包含在所述包衣层中。它们都用于治疗包括鼻塞、打喷嚏和鼻漏的常年性或季节性的过敏性疾病。基于单位剂量，伪麻黄碱或其药用盐的给药量范围为约30mg至约240mg，且左西替利嗪或其药用盐的给药量范围为约Img至约10mg。(b)可膨胀的水凝胶形成剂可膨胀的水凝胶形成剂是用于伪麻黄碱缓释的赋形剂。在释放期间或者在体内，所述可膨胀的水凝胶形成剂吸水而成为凝胶。所述可膨胀的水凝胶形成剂的实例包括聚氧乙烯、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、卡波姆、胶质(例如黄原胶、刺槐豆胶和瓜尔胶)、海藻酸或其盐(例如海藻酸丙二醇酯和海藻酸钠)及其混合物，优选聚氧乙烯。基于I重量份伪麻黄碱,可膨胀的水凝胶形成剂的用量范围为0. 1-10重量份。所述核还可以包含药用添加剂与可膨胀的水凝胶形成剂和伪麻黄碱或其药用盐。(C)作为用于形成第一包衣层的材料的水溶性物质所述水溶性物质是可以与核中可膨胀的水凝胶形成剂一起膨胀的材料。其抑制由所述第二包衣层中的水凝胶所导致的左西替利嗪的延迟释放行为，但是对于伪麻黄碱从所述核的释放速率没有影响。所述水溶性物质的实例包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素及其混合物。第一包衣层还可以包含药用添加剂以及所述水溶性物质。基于所述核，本发明的复合组合物包括的第一包衣层的量为17%重量份或以下、优选1-17%重量份。当第一包衣层的量超过17%重量份时，显著改变了伪麻黄碱从所述核的释放行为。 (d)用于形成第二包衣层的材料第二包衣层的形成材料与左西替利嗪一起形成第二包衣层，该材料的实例包括聚乙烯醇、聚维酮、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物及其混合物。所述材料使得左西替利嗪快速释放并且抑制左西替利嗪在贮存期间的延迟释放行为。基于I重量份左西替利嗪,所述材料的用量范围为10-100重量份。第二包衣层还可以包含药用添加剂以及第二包衣层形成材料和左西替利嗪或其药用盐。基于所述核，本发明的复合组合物包括5-50%重量份的第二包衣层。所述药用添加剂的实例包括崩解剂、稀释剂、稳定剂、粘结剂、润滑剂及其混合物，并且可以适当控制所使用的添加剂的量。可以根据任意常规方法配制口服包衣片形式的本发明的复合组合物。具体地，可以通过包括以下步骤的方法配制本发明的复合组合物(1)对可膨胀的水凝胶形成剂、伪麻黄碱或其药用盐和任选的药用添加剂的混合物进行压片，从而形成缓释核，(2)使用包覆液对所述核进行第一次包衣，从而在所述核上形成第一包衣层，所述包覆液通过将水溶性物质以及任选的药用添加剂溶解于溶剂(例如丙酮和水的混合物)中而制备，(3)使用第二溶液对具有第一包衣层的所述核进行第二次包衣，从而在所述第一包衣层上形成第二包衣层，所述第二溶液是通过将第二包衣层形成材料、左西替利嗪或其药用盐以及任选的药用添加剂溶解于溶剂(例如丙酮和水的混合物)中而制备。在释放试验中，本发明的口服复合组合物在0. IN HCl溶液中在30分钟内显示出80%或以上的左西替利嗪释放速率，并且在40°C和75%相对湿度(RH)的条件下贮存6个月之后没有观察到左西替利嗪的延迟释放行为。因此，本发明的口服复合组合物可用于治疗包括鼻塞、打喷嚏和鼻漏的常年性或季节性的过敏性疾病。以下实施例旨在进一步说明本发明而不限定其范围。实施例1-3 :缓释伪麻黄碱片(缓释核)的制备根据表I所示的组成(单位mg),将盐酸伪麻黄碱(正丰化学(Cheng FongChemincal)，台湾)、作为可膨胀的水凝胶形成剂的聚氧乙烯(陶氏化学，美国)、羟丙基甲基纤维素(信越(Shinetsu),日本)、黄原胶(ISP,美国)以及包括Ludipress (Ludipress ;巴斯夫，德国)、轻质无水硅酸(德固赛)、丁基化羟基甲苯(BHT ;UEN0精细化工，美国)和硬脂酸镁的添加剂混合，并且使用压片机(MRC-45,世宗医药科技有限公司(Sejong PharmatechCo. Ltd.)，韩国)将其配制成包含伪麻黄碱的缓释片(缓释核)。表I本发明提供一种口服复合组合物，包括(i)核，其包含可膨胀的水凝胶形成剂和伪麻黄碱或其药用盐；(ii)包裹所述核的第一包衣层，其包含水溶性物质；和(iii)沉积于所述第一包衣层上的第二包衣层，其包含左西替利嗪或其药用盐以及聚乙烯醇、聚维酮、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物或其混合物，所述口服复合组合物具有提高的左西替利嗪释放速率并且在长期贮存之后也未显示延迟释放行为。因此，本发明的口服复合组合物可用于治疗包括鼻塞、打喷嚏和鼻漏的常年性或季节性的过敏性疾病。