一种治疗内耳疾病的天麻素原位凝胶剂的制作方法[0002]内耳疾病如梅尼埃病、特发性突聋和前庭神经元炎等可产生眩晕、耳鸣、听力损失等症状，给患者带来极大的痛苦。据世界卫生组织估计，全世界约有2.5亿听力残疾人，老年人的患病率高于30%。内耳血迷路屏障(blood labyrinth barrier, BLB)是保证内耳特殊功能所必需的重要系统，任何破坏血迷路屏障的因素，如自由基、压力激素、噪声暴露、氨基糖苷类抗生素等，均可能导致耳蜗内环境的变化，影响内耳功能。随着环境噪音污染影响的加大以及人口老龄化的出现，此类疾病在世界范围内发病率有上升的趋势。由于内耳(包括耳蜗与前庭系统)为敏感器官，不便手术，故内耳疾病一般选择保守疗法，即药物治疗。但是，由于类似于血脑屏障的内耳血迷路屏障的存在，全身给药后，药物难以到达病变部位——内耳而发挥疗效，往往需使用较大的治疗剂量，易引发全身毒副作用。[0003]为了避开内耳血迷路屏障，临床上目前常采用鼓室内给药途径治疗内耳疾病，SP将药物经鼓膜穿刺注射至鼓室内，药物再通过圆窗膜渗透入内耳；或者通过植入法，将微导管头端固定于圆窗龛，尾端置于体外并连接微量泵，实现药物的持续供给。尽管这种侵入性给药途径能绕过血迷路屏障，具有定位靶向性，但同时存在安全性、顺应性等问题。据文献报道，鼓室内给药存在鼓膜穿孔、鼓室内感染、圆窗膜损伤、短暂的眩晕耳鸣及听力进一步下降等并发症。因此，有必要继续探索安全、有效、无创、便捷的内耳给药途径。[0004]临床上有许多中药可用于梅尼埃病等内耳疾病的治疗，其中应用最广的是中药天麻，许多治疗内耳眩晕的中药方剂中都使用了天麻。天麻属名贵中药材，为兰科植物天麻(Gastrodia elata Blume)的干燥块莖,性平,味甘,具用平肝息风止疫的功效。天麻的主要活性成分为天麻素，研究表明， 天麻素具有镇静、镇痛、抗惊厥、扩张血管等多种药理作用，且毒性低，不良反应小，临床上用于梅尼埃病等内耳疾病的治疗，疗效显著。目前天麻素主要采用口服或静注途径给药，药物在体内分布全身，难以到达内耳迷路区域，病灶部位的药量微乎其微，直接影响其疗效的发挥。如何突破内耳血迷路屏障仍是一个棘手的难题。
[0005]本发明要解决的技术问题是提供一种疗内耳疾病的天麻素原位凝胶剂，该原位凝胶剂适用于鼻腔给药，并能显著提高天麻素经咽鼓管向内耳转运的效率，可大幅度提高天麻素的内耳局部生物利用度。[0006]本发明解决上述问题的技术方案如下:[0007]—种治疗内耳疾病的天麻素原位凝胶剂，其中所述的内耳疾病为梅尼埃病、突发性耳聋和前庭神经元炎，其特征在于，该原位凝胶剂由天麻素10~20重量份、离子敏感型凝胶材料0.3~0.8重量份、转运促进剂0.5~2重量份、防腐剂0.02~0.05重量份和纯化水100重量份组成，其中，[0008]所述的离子敏感型凝胶材料为去乙酰结冷胶或海藻酸钠；
[0009]所述转运促进剂为冰片或薄荷油；
[0010]所述的防腐剂为尼泊金乙酯或苯钆氯铵。
[0011]上述的天麻素原位凝胶剂的制备方法由以下步骤组成:
[0012]按比例称取离子敏感型凝胶材料与防腐剂，加入总量80%的纯化水，于90°C溶解并放冷至室温，加入天麻素，溶解后将溶液于4°C冷藏24h后经垂熔玻璃漏斗滤过，加入转运促进剂，然后加入剩余的纯化水，搅匀，分装，即可。
[0013]本发明所述天麻素原位凝胶剂为液体制剂，滴入或喷入鼻腔后，能与鼻黏液中的离子作用，形成凝胶，黏附于鼻黏膜上，延长药物在鼻腔内的滞留时间，所释放的天麻素可经咽鼓管转运至内耳发挥药效。本发明所述原位凝胶剂中的转运促进剂对天麻素经咽鼓管向内耳转运的效率有显著的促进作用，可大幅度提高天麻素的内耳局部生物利用度。
[0014]本发明所述天麻素原位凝胶剂的效果由下述实验予以证实。
[0015]1、静注与经鼻腔给予天麻素的豚鼠内耳药动学研究
[0016]取健康雄性豚鼠，分成两组。第一组:经尾部静脉注射天麻素，剂量为30mg/kg，给药后5，15，30，45，60，90及120min经眼眶取血；第二组:乙醚浅度麻醉后，用微量注射器经鼻腔给予天麻素原位凝胶剂(含天麻素100mg/mL,未加转运促进剂),剂量同为30mg/kg,给药后5，15，30，45，60，90及120min，用微量注射器斜刺破圆窗抽取外淋巴液，每个时间点取4耳，样品用适量甲醇稀释，离心后直接进样，采用UPLC法测定药物浓度，结果如图1与表1所示。由图1和表1可见，与静注相比，天麻素经鼻腔给药后内耳中药物的局部生物利用度提高约I倍。
[0017]表1静注或经鼻腔给予天麻素后内耳药动学参数(n=4)