专利名称：用于眼科用途的表面药物递送系统的制作方法眼科病症包括眼前部的病症，比如青光眼，其中可以使用滴眼剂及其它常规眼科制剂递送药物；以及影响玻璃体或眼后部的视网膜疾病，比如年龄相关性黄斑变性(AMD) 和糖尿病性黄斑水肿(DME)，其是在西方国家中导致视力丧失的主要原因。在美国，眼前表面的疾病和损伤是到医师处就诊寻求眼医学护理的主要原因。这些疾病和损伤位列最痛苦的眼部病症，并且可导致残疾和失明。眼表的主要临床问题包括眼部表面干燥、泪液膜异常和相关并发症；导致病变和瘢痕形成的眼部表面创伤；角膜功能障碍性萎缩(cornealdysfunction dystrophy)和遗传性疾病；炎性疾病；和外部眼感染 (external ocular infections)。眼部疾病和损伤可具有发痒、流泪(runnyeyes)至视力受损等症状。因此，立即解决眼问题很重要，因为某些疾病可逐渐恶化乃至引发其它严重的问题。眼部疾病的大多数药理学控制包括向眼表表面施用溶液如滴剂。尽管最终到达前段眼部组织的表面施用药物剂量的比例相对小，但是表面制剂仍然有效，很大程度上是因为所施用药物的浓度非常高。在工业化社会中，眼后段组织(包括视网膜和脉络膜)的疾病和损伤涉及许多最常见的失明疾病。单是年龄相关性黄斑变性(AMD)就影响超过1千万美国人。由AMD和影响所述后段的其它疾病(包括糖尿病性视网膜病、青光眼和视网膜色素变性)所引起的严重视力丧失是全世界大多数不可逆失明病例的原因。目前，由于递送有效剂量的药物至眼后部的靶组织存在困难，对后段疾病的治疗受到显著限制。虽然出现了治疗这些疾病的新药，但是现行护理标准是通过直接注射进玻璃体给药的。这种方案不仅使患者很难忍受，而且还具有增加组织损伤和感染的风险。表面滴剂很少到达眼后部，血液-眼屏障防止了全身性施用药物透过眼部组织。发明简述本文公开的实施方案涉及用于眼科用途的包含皮质类固醇的混合纳米胶束制剂的表面药物递送系统，以及治疗影响眼后段的疾病的方法。根据本文举例说明的一些方面，公开了一种含水眼用溶液，其包含在PH为5. 0至 8. 0的生理可接受缓冲液中的纳米胶束，其中浓度为约0. 01% w/v至约1. 00% w/v的皮质类固醇通过包埋在混合胶束疏水性核芯中而增溶，该混合胶束疏水性核芯具有由从所述疏水性核芯中伸出的亲水性链构成的冠状物，其中所述纳米胶束包含用浓度约1. 0% w/v至约3. 0% w/v的辛苯聚醇-40 (octoxynol-40)进行稳定化的浓度约3.0% w/v至约5.0% w/v的维生素E TPGS0在一个实施方案中，所述含水眼用溶液的PH为6. 6至7. 0。根据本文举例说明的一些方面，公开了一种滴眼制剂，其包含浓度约0.01% w/v 至约1. 00% w/v的皮质类固醇；浓度约3. 0% w/v至约5. 0% w/v的维生素E TPGS ；和浓度约1. 0% w/v至约3. 0% w/v的辛苯聚醇-40，其中所述皮质类固醇通过包埋在维生素E TPGS和辛苯聚醇-40的混合胶束疏水性核芯内而增溶。在一个实施方案中，在将单剂量的所述滴眼制剂施用给兔后，视网膜后-脉络膜后段中的地塞米松组织水平相当于浓度至少 30ng/go根据本文举例说明的一些方面，公开了一种试剂盒，其包括单位剂量的含水眼用溶液，其包含在pH为5. 0至8. 0的生理可接受缓冲液中的纳米胶束，其中浓度为约0. 01% w/v至约1. 00% w/v的皮质类固醇通过包埋在混合胶束疏水性核芯中而增溶，该混合胶束疏水性核芯具有由从所述疏水性核芯中伸出的亲水性链构成的冠状物，其中所述纳米胶束包含用浓度约1. 0% w/v至约3. 0% w/v的辛苯聚醇-40进行稳定化的浓度约3. 0% w/v至约5. 0% w/v的维生素E TPGS，其中所述单位剂量包含在用可药用包装材料制备的瓶中。在一个实施方案中，所述单位剂量为约50 μ L。根据本文举例说明的一些方面，公开了一种治疗眼后部的眼部病症的方法，其包括向患者眼部施用有效量的含水眼用溶液，该含水眼用溶液包含在pH为5. 0至8. 0的生理可接受缓冲液中的纳米胶束，其中浓度为约0. 01% w/v至约1. 00% w/v的皮质类固醇通过包埋在混合胶束疏水性核芯中而增溶，该混合胶束疏水性核芯具有由从所述疏水性核芯中伸出的亲水性链构成的冠状物，其中所述纳米胶束包含用浓度约1. 0% w/v至约3. 0% w/v 的辛苯聚醇-40进行稳定化的浓度约2. 0% w/v至约5. 0% w/v的维生素E TPGS0根据本文举例说明的一些方面，公开了一种治疗眼后部疾病的方法，其包括向眼表面施用本发明的制剂，所述制剂包含载有皮质类固醇的纳米胶束的水溶液；将所述载有皮质类固醇的纳米胶束通过被动扩散转运通过巩膜的水性通道/孔；将所述载有皮质类固醇的纳米胶束通过内吞作用从脉络膜转运至视网膜色素上皮的基底外侧；将所述皮质类固醇从所述纳米胶束释放进入视网膜色素上皮；以及治疗眼后部疾病。将进一步参照附图来举例说明本文中公开的一些实施方案，其中在全部附图中， 相同的数字表示相同的结构。所示附图不一定按比例显示，而是将重点通常放在阐述本文所公开的一些实施方案的原理上。图1为使用本发明的制剂使表面施用的疏水性药物渗透通过眼巩膜的水通道/孔和避开结膜/脉络膜血管和淋巴的实施方案的图示。虽然上述附图阐明了本文中所公开的一些实施方案，但是本发明还包括其它实施方案，如在讨论中所提及的。本文公开内容通过代表性而非限定性的方式描述了示例性的实施方案。本领域技术人员可以设计出多种其它的改良和实施方案，其均落入本发明所公开实施方案之原理的范围和精神内。详细说明本发明公开的实施方案涉及包含水不溶性(疏水性)药物的无刺激性混合纳米胶束。疏水性药物的溶解是通过包埋在混合胶束疏水性核芯中而实现的，所述混合胶束疏水性核芯具有由从所述疏水性核芯中伸出的亲水性链构成的冠状物。在一个实施方案中，所述纳米胶束由规定比例的两种非离子表面活性剂构成HLB指数大于约10的的第一非离子表面活性剂，和HLB指数大于约13的第二非离子表面活性剂。在一个实施方案中，所述第一非离子表面活性剂的HLB指数与所述第二非离子表面活性剂的HLB指数之间的绝对差大于约3。在一个实施方案中，所述第一非离子表面活性剂充当主要球形结构，所述第二非离子表面活性剂通过将其本身插入到所述第一非离子表面活性剂的两个聚合链之间而增强纳米胶束结构的强度。在一个实施方案中，所述纳米胶束的合适载体为水溶液。认为这样的稳定化作用可导致形成具有光学透明性的极度疏水性药物的水溶液。本发明纳米胶束的水溶液可包含其它组分，其包括但不限于缓冲剂、等渗剂、表面活性剂、螯合剂、抗菌剂、抗感染剂、诊断剂和防腐剂。总的来说，任选地包含其它组分(如上所述)的本发明混合纳米胶束的水溶液被认为是本发明的“制剂”。在一个实施方案中，本发明的混合纳米胶束载有至少一种皮质类固醇。在一个实施方案中，所述至少一种皮质类固醇选自泼尼松龙、甲泼尼龙、泼尼松、曲安西龙、倍他米松、布地奈德和地塞米松。在一个实施方案中，本发明的混合纳米胶束载有皮质类固醇地塞米松。在一个实施方案中，本发明的混合纳米胶束可以实质上提高皮质类固醇的溶解度和生物利用度。在一个实施方案中，包含地塞米松的本发明的混合纳米胶束可以将地塞米松的溶解度提高多达约10倍。在一个实施方案中，本发明的混合纳米胶束的大小范围为约IOnm至约20nm，使得皮质类固醇能够有效地积聚到疾病靶组织中。在一个实施方案中，本发明的混合纳米胶束的水溶液可以用作表面施用药物的递送平台，用于将皮质类固醇递送到眼后部。溶液可以以合适的剂型(例如滴眼剂)人工递送到眼，或者通过通常提供计量剂量之药物的合适的微滴剂(microdrop)或喷雾装置来递送。已发现，在表面施用本发明实施方案的制剂之后， 皮质类固醇能够到达眼后部。如以下实施例所示，在眼后部发现显著高水平的地塞米松，而在晶状体和玻璃体液中没有发现显著水平的地塞米松，这表明皮质类固醇不是通过穿过眼的常规途径到达眼后部的。相反，认为药物是通过绕过眼的非常规途径而转运到眼后部的。 因此，本发明实施方案的制剂特别可用于表面施用至患者眼部以治疗眼后部的眼部病症。在一个实施方案中，本发明的制剂表面施用至眼。在一个实施方案中，本发明的制剂用于治疗、减轻、预防、改善和缓解患者或对象的眼部病症。在一个实施方案中，本发明的制剂用于治疗后段病症和疾病。在一个实施方案中，本发明的制剂用于治疗眼后部(后段) 的眼部病症，包括但不限于特发性葡萄膜炎、眼表面炎症、年龄相关性黄斑变性(AMD，湿型或干型)、糖尿病性眼部病症包括糖尿病性视网膜病和糖尿病性黄斑病、黄斑水肿、青光眼、 视神经炎、眼压过高、术后眼痛和炎症、后段新生血管形成(PSNV)、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、高血压性视网膜病、巨细胞病毒视网膜炎(CMV)、脉络膜新血管膜(CNVM)、血管闭塞性疾病、视网膜色素变性、神经痛、衰老(例如肌肉松弛药及其它美容产品)、结疤性眼表疾病、眼部感染、炎性眼部疾病、眼表疾病、角膜疾病、视网膜疾病、全身性疾病的眼部表现、 遗传性眼部病症和眼部肿瘤。已发现，在表面施用本发明的制剂之后，药物能够到到眼后段。在表面施用之后， 分子到达眼后段组织存在两种可能的途径(1)穿过角膜、房水、晶状体、玻璃体液和最后穿过视网膜的眼内途径；和(2)绕过结膜并穿过巩膜、脉络膜和视网膜的跨巩膜途径。对于疏水性药物而言，所述眼内途径通常不成功，因为亲水性基质成为了跨角膜吸收的速率限定屏障。而且，前段和后段的房水以相反方向流动，妨碍分子由房水进入晶状体并随后经由晶状体小带间隙到达玻璃体液，从而使其成为不利的途径。跨巩膜途径提供了一种通过被动扩散穿过巩膜水通道/孔而向眼后部递送疏水性分子的更可行途径。包囊在混合纳米胶束中的水不溶性药物(如地塞米松)形成两亲性分子在水中的球形结构。图1为使用本发明的混合纳米胶束水溶液，表面施用的水不溶性药物渗透穿过眼巩膜的水通道/孔而避开结膜/脉络膜血管和淋巴的一个实施方案的图示。在一个实施方案中，治疗眼后部的眼部病症的方法包括向眼施用(例如，表面施用)本发明的制剂，所述制剂包含载有水不溶性药物纳米胶束的水溶液；通过被动扩散转运载有水不溶性药物的纳米胶束穿过巩膜的水性通道/孔；通过胞吞作用转运载有水不溶性药物的纳米胶束穿过脉络膜至视网膜色素上皮的基底外侧；从纳米胶束释放出水不溶性药物进入视网膜色素上皮中；以及治疗眼后部的疾病。在一个实施方案中，纳米胶束冠状物中的亲水链部分地避开了结膜/脉络膜血管和淋巴系统的清除。在一个实施方案中，由于表面施用本发明制剂而实现了有限的眼内药物渗透。在一个实施方案中，所述有限的眼内药物渗透所导致的眼晶状体和玻璃体液中水不溶性药物的浓度可忽略。在一个实施方案中，所述有限的眼内药物渗透引起眼内压(intraocular pressure, I OP)基本上保持不变，即，没有因表面施用所述制剂而导致IOP升高。在一个实施方案中，所述有限的眼内药物渗透未导致白内障的发生。所述混合纳米胶束结构的外表面产生亲水性OH基团延伸到外部环境。据信由于其亲水性冠状物，这些胶束的纳米载体可以穿过大小约30nm至约300nm的巩膜的水性通道/孔。然后，纳米胶束可通过胞吞作用吸附到视网膜色素上皮(Retinal Pigment Epithelium, RPE)的基底外侧。在与细胞膜融合之后，胶束纳米载体的内含物释放到细胞内。还相信，在转运期间，亲水性纳米胶束冠状物有助于避开结膜/脉络膜血管和淋巴系统将药物清除进入全身循环中。在一个实施方案中，本发明的制剂能够将治疗量的疏水性药物分子运载至视网膜、布鲁赫膜(Bruch’ smembrane)和RPE。由于混合纳米胶束可以载有优先穿过结膜和巩膜而不是角膜、晶状体和玻璃体的疏水性药物，因此在晶状体和玻璃体中观察到可忽略的水平或没有可检测的水平。因此，本发明实施方案的制剂特别可用于表面施用于患者眼部以治疗眼后部(后段)的眼部病症。通过本发明制剂治疗的患者或对象可以指人或非人动物。在一个实施方案中， 本发明提供了用于治疗有此需要的人患者中的眼后部的眼部病症的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗有此需要的动物患者的眼后部的眼部病症的方法，所述动物患者包括但不限于狗、马、猫、兔、沙鼠、仓鼠、啮齿类、鸟类、水生哺乳动物、牛、猪、羊驼 (camelids)及其它动物。本文中使用的术语“胶束”和“纳米胶束”指表面活性剂分子的聚集体(或簇)。仅当表面活性剂的浓度大于临界胶束浓度(CMC)时，才形成胶束。表面活性剂是两亲性的化学物质，这意味着它们同时包含疏水性基团和亲水性基团。胶束可以以不同的形状存在，包括球形、圆柱形和盘形。包含至少两种不同分子种类的胶束是“混合胶束”。纳米胶束为具有纳米尺寸范围的胶体颗粒，形成两亲性分子在水中的球形结构。聚合物胶束被研究作为用于递送水溶性差的药物的药物纳米载体，所述药物可以溶解在胶束的疏水性内核中。因此，胶束可以起到改善各种疏水性(水不溶性)药物的溶角军度禾口生物利用度的作用。(Lukynov^Polyethylene glycol-diacyllipid micelles demonstrate increasedaccumulation in subcutaneous tumors in mice. Pharm. Res. 2002,19 :1424-1429.)。小尺寸的胶束(通常约为10至IOOnm)使得具有通过0. 22 μ m截留尺寸的膜过滤来对胶束灭菌的优点。混合胶束制剂的另一个实例为由例如Mu等，2005 所描述的，其包含在水溶性差抗癌药物喜树碱的混合胶束制剂中的聚乙二醇磷脂酰乙醇胺缀合物和维生素 E TPGS (Mu 等，Int. J. Pharmaceutics 2005,306 :142-149)。胶束可以由一种或多种聚合非离子表面活性剂形成。由于胶束的大小小于光波长，因此相信光不被小胶束散射，导致光学透明的澄清溶液。本文使用的术语“LX214”指强效钙调神经磷酸酶抑制剂沃罗孢素(voclosporin) 的0.2%表面制剂。该表面制剂为混合纳米胶束的无刺激性水溶液，所述纳米胶束包含规定量的辛苯聚醇-40与维生素E TPGS的混合物。在一个实施方案中，所述表面制剂具有光学透明性。在一个实施方案中，纳米胶束的平均尺寸范围为约IOnm至约30nm，约12nm至约 28nm,约 Hnm 至约 26nm，约 16nm 至约 2^m，约 18nm 至约 22nm。本文使用的术语“光学透明性”定义为在1.0厘米的路径上透过90%或更多的 400nm波长的光。本发明的含水眼科溶液具有高度的光学透明性。溶液的透明性由纳米胶束的尺寸引起，所述胶束的尺寸通常小于可见光辐射的最小波长(约350nm)。在一个实施方案中，本发明的制剂是基本上澄清的，每微米路径长度的吸光度损失少于约0. 1%。在一个实施方案中，本发明的制剂是基本上澄清的，在400nm测量时，每微米路径长度的吸光度损失小于约0. 05%。HLB(亲水/亲油平衡)指数值是1950年由Griffin引入的作为衡量非离子表面活性剂的亲水性或亲油性的概念。HLB指数值可以通过Marszal 1的苯酚滴定法来进行实验测定；参见〃 Parfumerie, Kosmetik"，第60卷，1979年，第444-448页；进一步的参考文献可见于Rompp,Chemistry Lexicon，第8版，1983年，第1750页。还可参见例如美国专利 No. 4，795，643(Seth)。“治疗”指对对象(例如患者)进行医学的处理，旨在预防、治愈、稳定或改善症状。 治疗包括积极治疗，即，特别地针对改善疾病的治疗；姑息治疗，即，设计用于缓解症状而不是治愈疾病的治疗；预防性治疗，即，涉及预防疾病的治疗；和支持性疗法，即，对另一种针对改善疾病的具体疗法进行补充而施用的治疗。因而，“治疗”也指延迟疾病或病症的发病， 或者抑制疾病或病症，从而提供预防性益处。在本文公开的实施方案中，将治疗有效量表面施用到需要治疗的对象的眼部。“治疗有效量”指作为独立化合物或与其它化合物联合的治疗剂的量，其足以引起对所治疗的疾病或病症的治疗效果或预防益处。该术语不应当理解为意指必须完全地根除疾病的剂量。治疗有效量是可变的，其取决于方法中使用的化合物的药理学性质、所治疗的病症、施用频率、递送方式、待治疗个体的特征、疾病的严重性和患者的反应等。 为了治疗眼部疾病，可将本发明的制剂表面施用于受影响的眼。在某些实施方案中，所述眼部制剂可以以规定的体积施用，例如约10、20、35、50、75、100、150或200yL或更多。施用频率取决于所治疗眼部疾病的类型、病症的严重性、患者的年龄和性别、制剂中水不溶性药物的量、以及待治疗眼部组织的药代动力学特性等。在某些实施方案中，可以每天多于一次施用所述制剂。当所述制剂每天多于一次施用时，施用频率可以为每天两次、三次、四次、多达八次。在某些实施方案中，可以每天一至四次施用所述制剂。在某些实施方案中，可以每两天一次施用所述制剂。在某些实施方案中，可以每四天一次施用所述制剂。 在某些实施方案中，可以每周一次施用所述制剂。对于特定眼部病症的施用频率和施用量的确定在主治医师的技术和判断范围内。在某些实施方案中，本发明的眼部制剂可以以试剂盒的形式提供。因而，所述试剂盒可以包含在容器、瓶中的作为单剂量单位或单个溶液贮库的眼部制剂。试剂盒还可以包含用于分配经测量剂量的分配器以及用于给药和使用制剂的说明书。在一个实施方案中， 试剂盒组件还提供包含多个试剂盒亚组件组成部分的每日套装(sets)的依次分配器装置，比如包含制剂供应量(单位剂量)的系列罐、瓶、容器或安瓿。在一个实施方案中，本发明的制剂包含约0. 01% w/v至约80% w/v、约0. 05% w/ ν 至约 16% w/v、约 0. 10% w/v 至约 3. 2% w/v、约 0. 15% w/v 至约 0. 60% w/v 的水不溶性药物。在一个实施方案中，本发明的制剂包含约0.20% w/v的水不溶性药物。在一个实施方案中，本发明的制剂包含约0. 10% w/v的水不溶性药物。合适类别的水不溶性药物包括但不限于肽、环肽(例如某些钙调神经磷酸酶抑制剂)、类花生酸类(例如前列环素和前列腺素)、抗炎药物、免疫抑制药物(例如某些mTOR抑制剂)、植物性神经药物(例如β -阻断剂、α -阻断剂、β -激动剂和α -激动剂)、抗血管生成药物、生物制品、基因治疗剂(例如病毒载体)、抗感染剂(例如抗真菌药、抗生素和抗病毒剂)、单克隆抗体及其片段、维甲酸类、RNAi、光敏剂、类固醇(例如皮质类固醇)、混合物药物、免疫调节剂、化疗剂、G蛋白偶联受体拮抗剂、受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂、生长激素抑制剂、整联蛋白抑制剂、Sdfl/ CXCR4通路抑制剂、nACh受体拮抗剂、其类似物或可药用盐、酯或前药。在一个实施方案中， 所述水不溶性药物选自环孢素A、沃罗孢素、子囊霉素、他克莫司(Π(506)、西罗莫司(雷帕霉素)、吡美莫司、地塞米松、其类似物或可药用盐、酯或前药。在一个实施方案中，所述水不溶性药物为钙调神经磷酸酶抑制剂。在一个实施方案中，所述钙调神经磷酸酶抑制剂为沃罗孢素。在一个实施方案中，所述水不溶性药物为mTOR抑制剂。在一个实施方案中，所述 mTOR抑制剂为雷帕霉素。在一个实施方案中，所述水不溶性药物为皮质类固醇。在一个实施方案中，所述皮质类固醇为地塞米松。所述制剂可以进一步包括药用赋形剂，包括但不限于抗菌剂、抗感染剂、诊断剂和防腐剂。钙调神经磷酸酶抑制剂钙调神经磷酸酶是一种参与细胞内信号传导的钙/钙调蛋白调节的蛋白磷酸酶。关于钙调神经磷酸酶的综述，参见例如Rusnak和Mertz，Physiol. Rev. 80, 1483-1521(2000)和 Feske 等，Biochem. Biophys. Commun. 311，1117-1132 (2003)。钙调神经磷酸酶抑制剂是通过靶向钙调神经磷酸酶(PP2B，PP;3)(—种参与基因调节的细胞酶)来阻断合适底物的钙调神经磷酸酶脱磷酸的物质。已发现钙调神经磷酸酶抑制剂可有效抑制 T-细胞增殖等，这一作用方式有助于钙调神经磷酸酶抑制剂治疗慢性炎症和充当免疫抑制剂的临床作用。本发明的钙调神经磷酸酶抑制剂优选地为具有钙调神经磷酸酶抑制活性的结合免疫亲和蛋白的化合物。结合免疫亲和蛋白的钙调神经磷酸酶抑制剂是与免疫亲和蛋白 (例如亲环蛋白和巨菲蛋白(macrophilin))形成钙调神经磷酸酶抑制复合物的化合物。结合亲环蛋白的钙调神经磷酸酶抑制剂的实例为环孢素或环孢素衍生物(下文称为环孢素类)，结合巨菲蛋白的钙调神经磷酸酶抑制剂的实例为子囊霉素和子囊霉素衍生物(下文称为子囊霉素类)，参见例如 Liu 等，Cell 66,807-815(1991)和 Dumont 等，J. Exp. Med.， 176,751-780(1992)。子囊霉素及其制备方法是已知的。子囊霉素(FR 520)是一种大环内酯类抗菌素，其公开在例如美国专利No. 3，244，592和EP 349061中。多种子囊霉素衍生物是已知的，其天然存在于真菌种类中，或者可通过发酵方法处理或化学衍生化而获得。子囊霉素型大环内酯类包括子囊霉素、他克莫司(Π(506)和吡美莫司。环孢素是一种由11个氨基酸组成的真菌肽。自从1983年起，其就已用作免疫抑制药物。环孢素抑制IL-2的生成。环孢素结合免疫活性淋巴细胞(特别是T淋巴细胞) 的细胞溶质蛋白亲环蛋白(一种免疫亲和蛋白)。环孢素与亲环蛋白的复合物抑制钙调神经磷酸酶，其在正常情况下诱导白细胞介素-2的转录。环孢素还抑制淋巴因子生成和白细胞介素释放，导致效应T细胞的功能降低。环孢素用于治疗急性排斥反应，但是由于肾毒性已经逐渐被新的免疫抑制剂所代替。环孢素及其制备方法公开在例如美国专利No. 4，117，118中。环孢素最初是从土壤真菌Potypaciadium infilatum中提取的，其具有11个氨基酸的环状结构，包括例如环孢素A到I，比如环孢素A、B、C、D和G。环孢素A(环孢霉素A ；环(L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-((3R，4R，6E) -6，7- 二脱氢-3-羟基-N，4- 二甲基-L-2-氨基辛酰基-L-2-氨基丁酰基-N-甲基甘氨酰基-N-甲基-L-亮氨酰-L-缬氨酰-N-甲基亮氨酰))用于市售可获得的眼科乳剂(Ding等，美国专利 No. 5,474,979,Restasis ；)中，用于治疗干眼综合征。Domb (US 专利 No. 7, 026, 290)公开了一种用于递送环孢素的可分散浓缩物，其包含HLB (亲水/亲油平衡)至少为约8的表面活性剂和具有小于约5的低HLB的表面活性剂。本发明的环孢素还包括环孢素类似物。例如，在Naicker等的美国专利 No. 6，998，385(将其通过引用并入本文)中公开的环孢素类似物是特别感兴趣的。环孢素类似物的一个优选实例是沃罗孢素(环孢素A，6-G2S，3R，4R)-3-羟基-4-甲基-2-(甲氨基)-6，8_壬二烯酸)-;特别地包括反式形式ISATJ47、反式-ISAM7 CAS RN 368455-04-3)，其描述在例如Naicker等的美国专利7，429，562中，将其通过引用并入本文。沃罗孢素的其它组合物描述在例如Naicker等的美国专利No. 7，060, 672中；将其通过引用并入本文。沃罗孢素(“VCS”)是下一代钙调神经磷酸酶抑制剂。与该类的其它分子一样， VCS可逆地抑制有免疫活性的淋巴细胞(特别是T淋巴细胞)，并且还抑制淋巴因子的生成和释放。该作用主要是通过抑制钙调神经磷酸酶(一种在细胞胞浆中发现的磷酸酶)介导的。VCS是一种更强效且毒性更小的环孢素A的半合成衍生物。他克莫司(Π(506)是另一种钙调神经磷酸酶抑制剂，其也是真菌产物，但具有大环内酯的内酯结构。他克莫司(Prograf ,口服给药、可注射给药，Astellas Pharma US; 和Protopic ,表面施用，Astellas PharmaUS)用作与肝、肾、心、肺和心/肺移植有关的免疫抑制剂。他克莫司还抑制IL-2的生成。他克莫司与免疫亲和蛋白(Π(结合蛋白12， FKBP12)结合，然后该复合物与钙调神经磷酸酶相结合以抑制其磷酸酶活性。子囊霉素(也称为Immunomycin，FR-900520，FK520)是一种具有强免疫抑制性质的他克莫司(冊506)的乙基类似物。子囊霉素通过结合免疫亲和蛋白(特别是巨菲蛋白-1 而起作用。子囊霉素似乎抑制Thl (干扰素-和IL-幻和Th2 (IL-4和IL-10)细胞因子的生成。另外，子囊霉素优选地抑制肥大细胞(特应性反应的一种重要细胞组分)的10活化。子囊霉素产生更有选择性的免疫调节作用，因为当全身施用时，它抑制变应性接触性皮炎的引发期，但不损害初次免疫应答。吡美莫司是一种用于治疗特应性皮炎(湿疹)的免疫调节剂。其目前作为局部乳膏剂使用，曾经由Novartis (然而，Galderma自从2007年初即在加拿大开发该分子)以商品名Elidel销售。吡美莫司是子囊霉素的大环内酰胺衍生物。吡美莫司类似于他克莫司， 属于子囊霉素类的大环内酰胺免疫抑制剂，通过钙调神经磷酸酶通路抑制T细胞活化和抑制大量炎症细胞因子的释放而起作用，从而防止免疫和炎症信号的级联。在一个实施方案中，钙调神经磷酸酶抑制剂(如环孢素A、沃罗孢素、子囊霉素、他克莫司、吡美莫司、其类似物或其可药用盐)用于本发明的无刺激性含水混合纳米胶束制剂中。在一个实施方案中，所述钙调神经磷酸酶抑制剂为沃罗孢素。mTOR 抑制剂显示出一般治疗特征的另一类化合物是mTOR抑制剂。MTOR抑制剂靶向被称为“雷帕霉素的哺乳动物靶点”(mTOR)的分子靶点。此类的一种原型化合物是西罗莫司。西罗莫司(雷帕霉素，Rapamune ,口服，WyethPharmaceuticals, Inc.)是一种从放射菌类吸水链霉菌(Sti^ptomyces hygroscopicus)中分离的微生物产物。西罗莫司最初在70年代作为抗真菌剂被发现，但是由于其免疫抑制作用而没有被开发作为抗生素使用。与他克莫司的结构相似性最终导致研究人员研究西罗莫司在实验性器官移植中的免疫抑制性质(Gummert等，1999)。西罗莫司结合免疫亲和蛋白(Π(结合蛋白12，FKBP 12)，而该复合物通过直接结合mTOR复合物l(mTORCl)而抑制雷帕霉素(mTOR)通路的哺乳动物靶点。西罗莫司抑制白细胞介素-2 (IL-2)的反应，从而阻断T细胞和B细胞的活化。 相反，他克莫司和环胞素抑制IL-2的生成。在Kulkarni的美国专利No. 5，387，589中，公开了西罗莫司(雷帕霉素)用于治疗眼部炎症的方法。在Dor等的W02006/086744中公开了包含西罗莫司的眼部治疗制剂。在一个实施方案中，具有免疫抑制作用的mTOR抑制剂如西罗莫司(雷帕霉素)、坦罗莫司(temsirolimus)、依维莫司、其类似物或其可药用盐用于本发明的无刺激性含水混合纳米胶束制剂中。皮质类固醇皮质类固醇是包括肾上腺类固醇激素皮质醇(氢化可的松)和相关合成药物的化合物家族，包括但不限于泼尼松龙、甲泼尼龙、泼尼松、曲安西龙、倍他米松、布地奈德和地塞米松。肾上腺皮质类固醇是从肾上腺皮质提取的激素或与该激素化学结构和生物活性类似的合成物。皮质类固醇具有类似的作用机制它们与和胞质中的蛋白质结合的皮质类固醇特异性结合。然后，这些复合物转运到细胞核中，在那里它们与细胞DNA的离散部分 (discrete portions)结合。皮质类固醇通常基于化学结构分为四类。泼尼松龙是一种以高糖皮质激素活性为主且具有低盐皮质激素活性的皮质类固醇药物，可用于治疗多种炎症和自身免疫病症，包括但不限于哮喘、葡萄膜炎、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎和克罗恩病、贝尔麻痹(Bell’ s palsy)、多发性硬化症、丛集性头痛和系统性红斑狼疮。醋酸氢化泼尼松龙眼用混悬剂是一种作为无菌眼用混悬剂而制备的肾上腺皮质类固醇产品，用于缓解影响眼的肿胀、发红、发痒和过敏性反应。甲泼尼龙是一种合成性糖皮质激素药物。与大多数肾上腺皮质类固醇类一样，甲泼尼龙通常由于其抗炎作用而使用。开出甲泼尼龙处方的医学病症的名单相当长，这与其它皮质类固醇(如泼尼松龙)相似。泼尼松是一种合成皮质类固醇药物，其通常口服施用，但也可以通过肌肉内注射递送，并且可用于多种不同病症。其主要具有糖皮质激素作用。泼尼松是一种前药，其被肝脏转化成作为活性药物的泼尼松龙，所述泼尼松龙也是一种类固醇。曲安西龙是一种口服、注射、吸入或作为局部软膏剂或乳膏剂施用的合成皮质类固醇。氢化可的松是一种由肾上腺皮质产生的类固醇激素。氢化可的松通常用于眼内 (由于变态反应、损伤或感染引起的)或耳内(由于湿疹引起的)炎症的短期治疗。倍他米松是一种具有抗炎和免疫抑制性质的中等效力的糖皮质激素类固醇。倍他米松用作局部乳膏剂、软膏剂、泡沫剂、洗剂或凝胶，以治疗发痒(例如湿疹引起的)。地塞米松是一种强效的合成皮质类固醇。已通过基于口服施用的动物和人的研究证实了其效力为泼尼松龙的约六至七倍，和可的松的至少30倍。该化合物的效力是通过将甲基和氟原子添加到泼尼松龙基团上而实现的。MAXIDEX o. (地塞米松眼用混悬剂)是一种作为无菌局部眼用混悬剂而制备的肾上腺皮质类固醇。在一个实施方案中，皮质类固醇(如泼尼松龙、甲泼尼龙、泼尼松、曲安西龙、氢化可的松、倍他米松和地塞米松)用在本发明的无刺激性含水混合纳米胶束制剂中。在一个实施方案中，所述皮质类固醇为地塞米松。在一个实施方案中，本发明的混合纳米胶束制剂包含两种非离子表面活性剂。在一个实施方案中，本发明的混合纳米胶束制剂包含HLB指数大于约10的第一非离子表面活性剂和HLB指数大于约13的第二表面活性剂。在一个实施方案中，所述HLB大于约10 的第一非离子表面活性剂选自维生素E的各种化学衍生物，其将不同化学部分通过酯和醚与不同长度的聚乙二醇相连接。特别优选的是PEG分子量为约500至6000Da之间的维生素E生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)衍生物。在一个实施方案中，所述HLB指数大于约 10的维生素E聚合物衍生物为维生素E生育酚琥珀酸聚乙二醇1000酯(维生素E TPGS, tocopherlosan) 0在一个实施方案中，维生素E TPGS有助于水不溶性药物的溶解，并可以减少在含水条件下的眼部不适。在一个实施方案中，维生素E TPGS在所述组合物中的存在量为约0.01%W/v约20%W/v。在一个实施方案中，维生素E TPGS在所述组合物中的存在量为约0. 1% w/v到约7. 0% w/Vo应当理解，除非另有说明，否则在整个说明书中，术语重量％ )指每单位体积的质量。维生素E生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS，tocopherlosan，分子量约 1，513g/mol，Eastman Chemical Co. , Kingsport, Tenn)是一种两亲性赋形剂，其为天然来源的维生素E的水溶性衍生物。维生素E TPGS (或PEG化维生素E)是一种维生素E衍生物，其中聚乙二醇亚基通过琥珀酸二酯连接到维生素E分子的环羟基上。维生素E TPGS是一种HLB指数为约13的两亲性非离子表面活性剂。维生素E TPGS的不同化学衍生物(包括不同化学部分的酯连接和连接)包括在维生素E TPGS的定义内。除了用作水溶性维生素E来源之外，维生素E TPGS已被提议用作用于脂溶性药物递送制剂的乳化剂、增溶剂、吸收促进剂和载体。维生素E TPGS是FDA批准的Glaxo SmithKlinePharmaceuticals的产品Agenerse (安泼那韦，一种抗病毒Hiv蛋白酶抑制剂)的一种组分。在一个实施方案中，所述HLB大于约13的第二非离子表面活性剂为两亲性聚乙二醇(PEG)-烷基醚表面活性剂或聚乙二醇(PEG)-烷基芳基醚表面活性剂。在一个方面，所述表面活性剂选自PEG 5-100辛基苯基醚，其HLB大于约13。在这方面，所述PEG辛基苯基化合物选自辛苯聚醇_9、辛苯聚醇-10、辛苯聚醇-11、辛苯聚醇-12、辛苯聚醇-13、辛苯聚醇-16、辛苯聚醇-20、辛苯聚醇-25、辛苯聚醇-30、辛苯聚醇-33、辛苯聚醇-40、辛苯聚醇-70。在一个特定的方面，所述PEG-烷基苯基醚表面活性剂为辛苯聚醇-40。在一个实施方案中，辛苯聚醇-40有助于减轻眼部不适，并形成光学透明的稳定的混合胶束制剂。在另一个方面，所述HLB大于约10的表面活性剂选自PEG-5-100壬基苯基醚；泰洛沙泊(乙氧基化对叔辛基苯酚甲醛聚合物)，PEG-脂肪酸单酯表面活性剂、PEG-甘油脂肪酸酯和PEG-失水山梨醇脂肪酸酯。PEG-脂肪酸单酯表面活性剂包括但不限于PEG-15油酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20硬脂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-32硬脂酸酯、PEG-40月桂酸酯、PEG-40油酸酯和PEG-40硬脂酸酯。PEG-甘油脂肪酸酯包括但不限于 PEG-15甘油基月桂酸酯、PEG-20甘油基月桂酸酯、PEG-30甘油基月桂酸酯、PEG-40甘油基月桂酸酯和PEG-20甘油基硬脂酸酯。PEG-失水山梨醇脂肪酸酯包括但不限于PEG-4失水山梨醇单月桂酸酯、PEG-4失水山梨醇单硬脂酸酯、PEG-5失水山梨醇单油酸酯、PEG-20山梨醇单月桂酸酯、PEG-20失水山梨醇单棕榈酸酯、PEG-20失水山梨醇单硬脂酸酯和PEG-20 失水山梨醇单油酸酯。在一个实施方案中，所述HLB大于约13的第二表面活性剂是辛苯聚醇-40。辛苯聚醇-40用作市售制剂(Acular LS ,以及Allergan，Inc.，CA的Acular )的表面活性剂。辛苯聚醇-40 (IGEPAL CA-897)的HLB指数为约18。在一个实施方案中， 辛苯聚醇-40在所述组合物中的存在量为约0. 001% w/v至约10% w/Vo在一个实施方案中，辛苯聚醇-40在所述组合物中的存在量为约0. 01% w/v至约5. 0% w/v。在一个实施方案中，包含水不溶性(即疏水性)药物的本发明的制剂可以在治疗眼后部的眼部病症的方法中表面施用于眼。如后面实施例所述，已经发现，在表面施用本发明的制剂之后，所述水不溶性药物能够到达眼后部，从而提供对眼后部的眼部病症的治疗。 在一个实施方案中，所述水不溶性药物在所述制剂中的存在浓度为约0.01% w/v至约10% w/v，优选约0. w/v至约3.0% w/v。在一个实施方案中，所述水不溶性药物为沃罗孢素， 沃罗孢素在所述制剂中的存在浓度为约0. 02% w/v至约0. 5%w/Vo在一个实施方案中，所述水不溶性药物为地塞米松，地塞米松在所述制剂中的存在浓度为约0. w/v至约1.0% w/v。在一个实施方案中，维生素E TPGS在所述制剂中的存在浓度为约0.001% w/v至约 20% w/v，约0. w/v至约5% w/v。在一个实施方案中，辛苯聚醇-40或其同系物混合物在所述制剂中的存在浓度为约0. 001% w/v至约10% w/v，优选约0. 01% w/v至约3. 0% w/v。优选地，表面活性剂在本发明公开实施方案的制剂中的总量为所述总制剂的约30%或以下，其余主要组分为水。在一个实施方案中，本发明的制剂包含约0. 2% w/v的沃罗孢素、约2. 5% w/v的维生素E TPGS和约2.0% w/v的辛苯聚醇-40。在一个实施方案中，本发明的制剂包含约 0. 5% w/v的沃罗孢素、约3. 5% w/v的维生素E TPGS和约2. 0% w/v的辛苯聚醇-40。在一个实施方案中，本发明的制剂包含约0. 2% w/v的沃罗孢素。在一个实施方案中，本发明的制剂包含约0. 1% w/v的地塞米松、约4. 5% w/v的维生素E TPGS和约2. 0% w/v的辛苯聚醇-40。在一个实施方案中，本发明的制剂包含约0. 2% w/v的雷帕霉素、约4. 5% w/v的维生素E TPGS和约2. 0% w/v的辛苯聚醇-40。应当理解，本发明的制剂还可包含其它组分，例如但不限于缓冲剂、润滑剂、张力调节剂(tonicify agent)、抗感染剂、抗菌剂、抗氧化剂、生物粘附性聚合物、增粘剂、润湿剂和防腐剂。在用于向眼表面施用的本发明的任一种混合物制剂中，该混合物优选在约PH 5至约pH 8下配制。这一 pH范围可以通过向所述混合物中加入缓冲剂而达到，如在实施例中描述的。在一个实施方案中，制剂中混合物的PH范围为约pH 6.6至约？!1 7.0。应当理解，本发明的制剂可以通过任一种常用缓冲剂系统来缓冲，所述缓冲剂系统例如磷酸盐、硼酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、碳酸盐和硼酸盐-多元醇复合物，PH和摩尔渗透压根据众所周知的技术调节至合适的生理值。本发明公开实施方案的制剂在缓冲水溶液中是稳定的。艮口， 所述缓冲剂与任何其它组分之间没有可引起所述组合物不稳定的不利相互作用。张力调节剂包括例如甘露醇、葡萄糖、氯化钠、木糖醇和甘油。这些张力调节剂可用于调节所述组合物的摩尔渗透压。在一个实施方案中，本发明制剂的摩尔渗透压被调节至约75至约350m0sm/kg的范围内。在一个实施方案中，本发明的制剂还包含一种或多种生物粘附性聚合物。生物粘附指某些合成大分子和生物大分子以及水胶体粘附生物组织的能力。生物粘附是一种复杂的现象，部分取决于聚合物的性质、生物组织和周围环境。已经发现几种因素有助于聚合物的生物粘附能力能够形成氢桥(-0H、C00H)的官能团的存在、阴离子电荷的存在和强度、 聚合链的弹性足够插入粘膜层中和高分子量。生物粘附系统已经用于牙科学、矫形外科学、 眼科学和外科应用中。然而，最近，在其它领域比如基于软组织的人工置换术和用于局部释放生物活性剂的控释系统中，对使用生物粘附材料表现出了显著的兴趣。这些应用包括用于在口腔或鼻腔中释放药物的系统和用于肠或直肠给药的系统。在一个实施方案中，将生物粘附性聚合物任选地加入到所述制剂中以提高粘度，从而增加在眼中的停留时间。本发明的生物粘附性聚合物包括，例如羧基聚合物如 Carbopol (卡波姆)、Nove()Il (聚卡波非)(polycarbophil)等；纤维素衍生物，包括烷基纤维素和羟烷基纤维素如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素等；树胶如槐树豆胶、黄原胶、琼脂糖、卡拉胶、瓜尔胶等；以及其它聚合物，包括但不限于聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、Pluronic (泊洛沙姆)、西黄蓍胶和透明质酸；用于提供封闭药物 (enclosed medicaments)的缓释和控释递送至眼的相转移聚合物(例如藻酸、角叉菜胶 (例如Eucheuma)、黄原胶和豆角胶混合物、果胶、邻苯二甲酸乙酸纤维素酯、烷基羟基烷基纤维素及其衍生物、羟烷基化的聚丙烯酸及其衍生物、泊洛沙姆及其衍生物等。这些聚合物的物理性质可根据环境因素的改变而调节，所述环境因素如单独的离子强度、PH或温度，或者这些因素与其它因素的组合。在一个实施方案中，所述任选的一种或多种生物粘附性聚合物在所述制剂中的存在量为约0. Olwt %至约IOwt % /体积，优选0. 1至约5W/v% /体积。在一个实施方案中，所述混合纳米胶束制剂任选地还包含亲水性聚合物赋形剂，其选自例如PVP-K-30、PVP-K-90、HPMC、HEC和聚卡波非。在一个实施方案中，所述聚合物赋形剂选自PVP-K-90、PVP-K-30或HPMC。在一个实施方案中，所述聚合物赋形剂选自PVP-K-90或 PVP-K-30。在一个实施方案中，如果需要防腐剂，则可任选地使用任何众所周知的系统(例如苯甲醇(含/不含edta)、苯扎氯铵、氯己定、Cosmodl CQ或Dowicil 200)来保存所述制剂。用于所述制剂的可药用包装材料可包括但不限于聚丙烯、聚苯乙烯、低密度聚乙烯(LDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)、聚碳酸酯、聚氯乙烯以及本领域技术人员已知的其它材料。在一个实施方案中，所述制剂应用吹塑-填充-密封技术进行无菌包装。吹塑-填充-密封(Blow-fill-seal，BFS)描述了一种无菌填充方法，其中将空容器吹塑成形，用无菌制品填充，密封，各步骤均在一个连续的机器周期中进行。该技术是常规无菌填充和加盖操作的可替代方法，其常通过高产量和加工效率而节约成本。在一个实施方案中，将本发明的制剂填充到一次性(single-use)的瓶(bottle)、 包、LDPE BFS瓶、安瓿、LDPE BFS容器或HDPE BFS容器中。在一个实施方案中，可以以多个一次性包装来提供多个剂量。在一个实施方案中， 所述制剂方便地包装在允许计量应用的瓶、容器或装置中，包括配有用于眼科表面施用之滴管的容器。虽然精确施用方案要由临床医师的判断来确定，但建议每日1至4次通过向每只眼滴加一滴至两滴或更多滴来表面施用本发明公开实施方案的制剂。例如，所述制剂可以每日施用1、2、3、4或8次，或者更多次。在一个实施方案中，本发明的制剂是通过每日一次或两次向每只眼滴加一至两滴来表面施用。在一个实施方案中，将本发明的制剂表面施用到患者眼，转运到眼内，在眼后段释放药物，有可忽略量的药物蓄积在眼中部。在一个实施方案中，可忽略的药物蓄积在眼中部是指可忽略的药物蓄积在房水、晶状体和玻璃体液中的至少一个中。相信本发明的制剂可以显著地减少与目前治疗眼后部病症的疗法有关的副作用。目前皮质类固醇疗法的不良副作用包括但不限于白内障和高眼压。这些副作用通常引起疗效降低和治疗中止。在一个实施方案中，本发明的制剂可以用作表面施用药物递送平台，用于向眼后部递送疏水性的水不溶性药物。在一个实施方案中，将本发明的制剂表面施用于眼。在一个实施方案中，本发明的制剂用于治疗、减轻、预防、改善和/或缓解患者或对象的眼部病症。在一个实施方案中，本发明的制剂用于治疗、减轻、预防、改善和/或缓解眼后部的疾病。“眼后部”疾病的实例包括黄斑水肿如血管造影囊样黄斑水肿；视网膜局部缺血和脉络膜新生血管；黄斑变性；视网膜疾病(例如糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜水肿、视网膜脱落)；炎性疾病如葡萄膜炎(包括全葡萄膜炎)或未知原因(自发性)或与全身性(例如自身免疫)疾病相关的脉络膜炎(包括多灶性脉络膜炎)；巩膜外层炎或巩膜炎；鸟枪弹样视网膜脉络膜病变(Birdshot retinochoroidop athy)；血管疾病(视网膜局部缺血、视网膜血管炎、脉络膜血管供血不足、脉络膜血栓形成)；视神经的新血管形成；和视神经炎寸。在一个实施方案中，含水眼用溶液包括在pH为5. 0至8. 0的生理可接受缓冲液中的纳米胶束，其中浓度为约0. 01%w/v至约1. 00% w/v的皮质类固醇通过包埋在混合胶束疏水性核芯中而增溶，该混合胶束疏水性核芯具有由从所述疏水性核芯中伸出的亲水性链构成的冠状物，其中所述纳米胶束包含用浓度约1. 0% w/v至约3. 0% w/v的辛苯聚醇-40 进行稳定化的浓度约3. 0% w/v至约5. 0% w/v的维生素E TPGS0在一个实施方案中，所述含水眼用溶液的pH为6. 6至7. 0。在一个实施方案中，滴眼制剂包含浓度约0.01% w/v至约1.00% w/v的皮质类固15醇；浓度约3. 0% w/v至约5. 0% w/v的维生素E TPGS ；和浓度约1.0% w/v至约3. 0% w/v 的辛苯聚醇-40，其中所述皮质类固醇通过包埋在维生素E TPGS和辛苯聚醇-40的混合胶束疏水性核芯内而增溶。在一个实施方案中，在向兔施用单剂量的滴眼制剂后，视网膜-脉络膜后段中的地塞米松组织水平相当于浓度至少30ng/g。在一个实施方案中，试剂盒包括单位剂量的含水眼用溶液，该含水眼用溶液包含在pH 5. 0至8. 0的生理可接受的缓冲液中的纳米胶束，其中浓度为约0. 01 % w/v至约 1. 00% w/v的皮质类固醇通过包埋在混合胶束疏水性核芯中而增溶，该混合胶束疏水性核芯具有由从所述疏水性核芯中伸出的亲水性链构成的冠状物，其中所述纳米胶束包含用浓度约1. 0% w/v至约3. 0% w/v的辛苯聚醇-40进行稳定化的浓度约3. 0% w/v至约5. 0% w/v的维生素E TPGS，其中所述单位剂量包含在由可药用包装材料制备的瓶中。在一个实施方案中，所述单位剂量为约50 μ L。—种制备本发明的纳米胶束的方法包括将皮质类固醇与HLB指数大于约10的第一表面活性剂和HLB指数大于约13的第二表面活性剂在溶剂中混合，以形成溶剂溶液；蒸发该溶剂溶液，以形成近固体物；用水溶液将该近固体物水合；以及溶解该近固体物，以产生纳米胶束，其中所述纳米胶束是光学澄清的。在一个实施方案中，所述皮质类固醇选自泼尼松龙、甲泼尼龙、泼尼松、曲安西龙、氢化可的松、倍他米松、地塞米松、其类似物或其组合之一。在一个实施方案中，所述皮质类固醇为地塞米松。—种治疗、减轻、改善或缓解对象的眼部病症的方法，包括提供含水眼用溶液，其包含在PH 5. 0至8. 0的生理可接受缓冲液中的纳米胶束，其中浓度为约0. 01% w/v至约 1. 00% w/v的皮质类固醇通过包埋在混合胶束疏水性核芯中而增溶，该混合胶束疏水性核芯具有由从所述疏水性核芯中伸出的亲水性链构成的冠状物，其中所述纳米胶束包含用浓度约1. 0% w/v至约3. 0% w/v的辛苯聚醇-40进行稳定化的浓度约3. 0% w/v至约5. 0% w/v的维生素E TPGS ；以及以足以治疗、减轻、改善或缓解眼部病症的频率给所述对象施用一定量的所述含水眼用溶液。在一个实施方案中，所述眼部病症为眼后部疾病或病症。在一个实施方案中，所述皮质类固醇选自泼尼松龙、甲泼尼龙、泼尼松、曲安西龙、氢化可的松、 倍他米松、地塞米松、其类似物或其组合之一。在一个实施方案中，所述皮质类固醇为地塞米松。一种治疗、减轻、改善或缓解对象的眼部病症的方法，包括提供一种含水眼用溶液，其包含在PH 5. 0至8. 0的生理可接受缓冲液中的纳米胶束，其中浓度为约0. 01% w/v 至约1. 00% w/v的皮质类固醇通过包埋在混合胶束疏水性核芯中而增溶，该混合胶束疏水性核芯具有由从所述疏水性核芯中伸出的亲水性链构成的冠状物，其中所述纳米胶束包含用浓度约1. 0% w/v至约3. 0% w/v的辛苯聚醇-40进行稳定化的浓度约3. 0% w/v至约 5.0% w/v的维生素E TPGS ；以及以足以治疗、减轻、改善或缓解眼部病症的频率向所述对象施用一定量的所述含水眼用溶液。在一个实施方案中，所述皮质类固醇选自泼尼松龙、甲泼尼龙、泼尼松、曲安西龙、氢化可的松、倍他米松、地塞米松、其类似物或其组合之一。在一个实施方案中，所述皮质类固醇为地塞米松。一种治疗眼后部疾病的方法，，其包括向眼表面施用本发明的制剂，所述制剂包含载有皮质类固醇的纳米胶束的水溶液；通过被动扩散转运载有皮质类固醇的纳米胶束穿过巩膜的水性通道/孔；通过内吞作用转运载有皮质类固醇的纳米胶束从脉络膜至视网膜色16素上皮的基底外侧；从所述纳米胶束释放皮质类固醇进入视网膜色素上皮；和治疗眼后部疾病。在一个实施方案中，所述皮质类固醇选自泼尼松龙、甲泼尼龙、泼尼松、曲安西龙、氢化可的松、倍他米松、地塞米松、其类似物或其组合之一。在一个实施方案中，所述皮质类固醇为地塞米松。下述实施例描述本发明的实施方案，给出这些实施例以帮助理解本发明，而不应当解释为以任何方式限制如随后权利要求中所定义的本发明的范围。提出下述实施例以便给本领域普通技术人员提供如何制备和使用所述实施方案的内容和说明，而不旨在限制本发明人所认定的其发明的范围，也不旨在表示下述实验是进行的全部或唯一的实验。已经进行了努力以确保所用数值(例如数量、温度等)的准确性，但是应当考虑到某些实验误差和偏差。除非另有说明，否则份数为重量份，分子量为重均分子量，温度为摄氏度，压力为常压或接近常压。
实施例通常，所有试剂都是市售可获得的，并且不经进一步纯化而使用，除非另有说明。 沃罗抱素得自 Isotechnika, Inc. , Edmonton, Alberta, Canada。从 Isotechnika 获得的原 14 Lux BiosciencesRutgersUniversity(New Jersey Center forBiomaterials)；环抱素 A 得自 Xenos Bioresources, Inc. , Santa Barbara, CA ；西罗莫司和他克莫司得自Haorui Pharma-Chem, Inc, NJ ；地塞米松得自Biomol， Plymouth，PA。维生素 E TPGS (NF 级)得自 EastmanChemical Company, IGEPAL CA-897 (辛苯聚醇-40)得自lihodia，Inc.，蒸馏的去离子水是通过使用EASY Pure UV Compact超纯水系统(Barnstead, ΙΑ)在 UMKC(University of Missouri, Kansas City)自行制备的。 Kollidon 30(pvp)和Kollidon 9of(聚维酮 K9O)得自 basf。羟乙基纤维素 ioocps 禾口 5000cps 得自 Spectrum，Methocel ,HPMC得自 Colorcon，NoVe(m 聚卡波非得自 Lub
rizol Advanced Materials。实施例1混合纳米胶束制剂的制备如下制备药物浓度为0. 02wt%,0. 2wt%,0. 4wt%,0. 5wt%^P 1. Owt%的本发明的混合纳米胶束制剂。按表1中所示比例制备了基础2X药物制剂。在一个方案中，例如， 计算针对约50mL所需的钙调神经磷酸酶抑制剂和维生素E TPGS，称重，然后混合在约5mL 95%乙醇中，直到获得澄清溶液。在真空下蒸发乙醇溶液，以得到薄膜状近固体物。将约 25mL去离子水和辛苯聚醇-40混合，将该溶液加入到所述薄膜状近固体物中，超声处理约 20分钟，以确保完全形成混合胶束。将制备的2X药物制剂贮存在室温下。或者，计算针对 50mL所需要的药物、维生素E TPGS和辛苯聚醇-40的量，称重，然后混合在5mL 95%乙醇中，在真空下蒸发，以形成薄膜状近固体物。然后，将该薄膜状近固体物溶于约25mL去离子水中，超声处理或通过在旋转蒸发器中旋转运动混合约20分钟，以确保完全形成混合胶束。将制备的2X制剂贮存在室温下。表

本发明公开了用于眼科用途的表面药物递送系统和治疗影响眼后段的疾病的方法，所述表面药物递送系统包含水不溶性药物的混合纳米胶束制剂。在一个实施方案中，含水眼用溶液包含在pH为5.0至8.0的生理可接受缓冲液中的纳米胶束，其中浓度为约0.01％w/v至约1.00％w/v的皮质类固醇通过包埋在混合胶束疏水性核芯中而增溶，该混合胶束疏水性核芯具有由从所述疏水性核芯中伸出的亲水性链构成的冠状物，其中所述纳米胶束包含用浓度范围约1.0％w/v至约3.0％w/v的辛苯聚醇-40进行稳定化的浓度范围约3.0％w/v至约5.0％w/v的维生素E TPGS。