专利名称：用于治疗局部缺血的化合物的制作方法本发明涉及腺苷A3受体兴奋剂、含有这类抑制剂的药物组合物和这类抑制剂在治疗例如哺乳动物、包括人体内的局部缺血、特别是手术前后心肌局部缺血损伤中的用途。心肌局部缺血性损伤可以在门诊病人和具有手术前后环境下的患者中发生且可以导致猝死、心肌梗塞或充血性心力衰竭的发生。就对预防心肌局部缺血性损伤、特别是手术前后的心肌梗塞或将其减少到最低限度的医疗需求而言不能令人满意。预计这类疗法可拯救生命并减少住院期、提高生命质量并降低高危患者的总体健康护理成本。药物护心作用(cardioprotection)可以减少在这些手术环境(手术前后)中发生的心肌梗塞和功能异常的发生率和发展。除减少患局部缺血性心脏病的患者体内的心肌损害并改善局部缺血后心肌功能外，护心作用还可以减少需要非心脏手术的“处于危险中的”患者(诸如年龄大于65岁、不耐受运动、冠状动脉疾病、糖尿病、高血压)因心肌梗塞和功能异常导致的心脏病的发病率和死亡率。美国专利号US 5,604,210中公开了某些腺苷类化合物在预防或治疗脑水肿、颅内出血和脑梗塞中的用途。美国专利号US 5,688,774中公开了A3选择性兴奋剂，特别是在2、6和9位上带有选择的取代基的腺嘌呤化合物和相关的取代的化合物，特别是那些在作为激活A3受体的活性剂中的苄基和/或尿酰胺部分上含有取代基的化合物。美国专利号US 5,773,423中公开了N6-苄基腺苷-5’-N-尿酰胺和相关的取代化合物、特别是那些在苄基和/或尿酰胺部分上含有取代基的化合物以及用于激活A3腺苷受体的修饰的黄嘌呤核苷。《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1994，37，636-646上的‘N6-苄基腺苷-5’-N-尿酰胺类作为A3选择性兴奋剂的结构-活性相关性”(“Structure-Activity Relationships of N6-Benzyladenosine-5’-N-uronamide as A3-Selective Agonists”)中公开了作为尿酰胺类和/或作为N6-苄基衍生物在5’-位上修饰的腺苷类似物的合成，将它们用作A3受体的药理和生化探针。《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1995，38，1174-1188上的“新嘌呤-和核糖-修饰的腺苷类似物作为腺苷受体上的选择性兴奋剂和拮抗剂的研究”(“Search for New Purine-and Ribose-ModifiedAdenosine Analogues as Selective Agonists and Antagonists atAdenosine Receptors”)中公开了许多腺苷衍生物的大鼠A1、A2a和A3腺苷受体上的结合亲和性已经得到测定。特别发现3’-β-氨基化合物没有活性。《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1995，38，1720-1735上的“9-烷基腺嘌呤和核糖修饰的腺苷衍生物在大鼠A3腺苷受体上的结构-活性相关性”(“Structure-Activity Relationships of9-Alkyladenine and Ribose-Modified Adenosine Derivatives atRat A3Adenosine Receptors”)中公开了在开发大鼠A3腺苷受体拮抗剂时9-烷基腺嘌呤衍生物和核糖修饰的N6-苄基腺苷衍生物的合成。
美国专利号US 5,817,760中公开了通过cDNA克隆和聚合酶链反应技术制备的重组人腺苷受体A1、A2a、A2b和A3。可以将所述的重组腺苷受体用于鉴定和评价与腺苷受体结合或促进与腺苷受体结合的本体的试验中。
因此，尽管在本领域中已经取得了一定的进展，但是在本领域中显然存在对治疗手术前后心肌局部缺血的需求且需要对此进行不断的研究。
发明概括本发明涉及通式I的化合物、其前体药物及所述化合物和所述前体药物的药物上可接受的盐 其中X是氧、亚甲基或硫；Y是CH或N；Z是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或卤素；R1是羟甲基、(C1-C3)烷氧基甲基、(C3-C5)环烷氧基甲基、羧基、(C1-C3)烷氧基羰基、(C3-C5)环烷氧基羰基、1，1-氨基亚氨基甲基、1，1-(一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基)亚氨基甲基、1，1-(一-N-或二-N，N-(C3-C5)环烷基氨基)亚氨基甲基、氨基甲酰基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、一-N-或二-N，N-(C3-C5)环烷基氨基羰基或N-(C1-C4)烷基-N-(C3-C5)环烷基氨基羰基；R2是H、(C1-C3)烷基或(C3-C5)环烷基；R3是卤素、三氟甲基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、乙烯基或乙炔基；D是氧、硫、NH、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基或(C1-C6)烷氨基；G是可以带有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5-8元环或由可以各自独立地带有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子或不带有这些杂原子的两个稠合的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3-6元环组成的双环；其中所述的G可以独立地被卤素、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、(C3-C5)环烷基、羟基或(C1-C3)烷氧基一、二或三取代或不被它们取代；或G是氰基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C3-C5)环烷氧基羰基、C(O)NR4R5、C(S)NR4R5、C(NH)NR4R5、C(N(C1-C3)烷基)NR4R5或C(N(C3-C10)环烷基)NR4R5；R4是键、H、(C1-C10)烷基、羟基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C10)环烷氧基或可以通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接的可以带有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5-8元环，或双环或带有可选的可以通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接的(C1-C3)桥(例如金刚烷)的双环，所述的双环或桥连双环可以带有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子或不带有这些杂原子；其中所述的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C10)环烷氧基或R4环可以独立地被卤素、(C1-C3)烷基、三氟甲基、硝基、氰基、(C3-C5)环烷基、羟基或(C3-C5)烷氧基一、二或三取代或不被它们取代；R5是键、H、(C1-C10)烷基或(C1-C10)环烷基；或R4和R5与它们所各自连接的氮一起形成完全饱和或部分不饱和的4-9元环，所述的环可以桥连或不桥连、可以带有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子，所述的环可以被氧、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C8)烷基、氨基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、一-N-或二-N，N-(C3-C5)环烷基氨基羰基、N-(C1-C4)烷基-N-(C3-C5)环烷基氨基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷氨基、一-N-或二-N，N-(C3-C5)环烷基氨基、N-(C1-C4)烷基-N-(C3-C5)环烷基氨基、甲酰基氨基、(C1-C4)烷基羰基氨基、(C3-C5)环烷基羰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、N-(C1-C4)烷氧基羰基-N-(C1-C4)烷氨基、(C1-C4)氨磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、(C3-C5)环烷基磺酰基氨基或可以通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接的可以带有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5-8元环，或由两个稠合的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3-6元环组成的双环，它们可以各自独立地通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接、可以带有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子或不带有这些杂原子，且可以被卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基一或二取代或不被它们取代。
一组优选的命名为A组的化合物包括具有如上所述的通式I的那些化合物及其药物上可接受的盐，其中X是氧；Y是N；Z是H；R1是(C1-C6)烷基氨基甲酰基；R2是H；R3是卤素、三氟甲基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、乙烯基或乙炔基；D是氧、硫、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷硫基；G是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、哒嗪基(pyridinazinyl)、四唑基、异噻唑基、苯硫基、呋喃基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]苯硫基、苯并噻唑基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基，其中所述的G可以独立地被卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基一、二或三取代或不被它们取代。
一组在A组化合物中优选的被命名为B组的化合物及其药物上可接受的盐，它们包括这样一些化合物，其中R1是甲基氨基甲酰基；R2是卤素；D是(C1-C6)烷氧基；G是苯基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋喃基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡唑基、吡咯基，其中所述的G可以独立地被卤素、(C1-C3)烷基、三氟甲氧基或(C1-C3)烷氧基一、二或三取代或不被它们取代。
一组在B组化合物中优选的被命名为C组的化合物及其药物上可接受的盐，它们包括这样一些化合物，其中D是(C1-C2)烷氧基；G是苯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，其中所述的G可以独立地被卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基一、二或三取代或不被它们取代。
B组化合物中特别优选的化合物是这样一些化合物及其药物上可接受的盐，其中a.R3是氯；D是亚甲基氧基；且G是苯基。
b.R3是氯；D是亚甲基氧基；且G是3-呋喃基。
c.R3是氯；D是亚甲基氧基；且G是2-呋喃基。
d.R3是氯；D是亚甲基氧基；且G是2-噻唑基。
e.R3是氯；D是亚甲基氧基；且G是5-(3-甲基异噁唑基)。
本发明特别优选的化合物是下列化合物及其所述化合物的药物上可接受的盐(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-[6-(2-苄氧基-5-氯-苄基氨基)-嘌呤-9-基]-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺、(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{[6-[5-氯-2-(呋喃-3-基甲氧基)苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺、(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{[6-[5-氯-2-(呋喃-2-基甲氧基)苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺、(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{[6-[5-氯-2-(噻唑-2-基甲氧基)苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺、(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{[6-[5-氯-2-(3-甲基异噁唑-5-基甲氧基)苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺。
一组优选的被命名为D组的化合物包括具有如上所述的通式I的那些化合物及其药物上可接受的盐，其中X是氧；Y是N；Z是H；R1是(C1-C6)烷基氨基甲酰基；R2是H；R3是卤素、三氟甲基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、乙烯基或乙炔基；D是(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷硫基；G是C(O)NR4R5或C(S)NR4R5；其中R4和R5与它们所各自连接的氮一起形成完全饱和的4-9元环，它可以另外带有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子，所述的环可以被氧、(C1-C6)烷氧基、(C1-C8)烷基、氨基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、一-N-或二-N，N-(C3-C5)环烷基氨基羰基、N-(C1-C4)烷基-N-(C3-C5)环烷基氨基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷氨基、一-N-或二-N，N-(C3-C5)环烷基氨基或N-(C1-C4)烷基-N-(C3-C5)环烷基氨基、甲酰基氨基、(C1-C4)烷基甲酰基氨基、(C3-C5)环烷基甲酰基氨基、氨磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、(C3-C5)环烷基磺酰基氨基一或二取代或不被它们取代；或其中R4和R5与它们所各自连接的氮一起形成可以通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接的可以带有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5-8元环，或由两个稠合的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3-6元环组成的双环，它们可以各自独立地通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接、可以带有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子或不带有这些杂原子。
D组化合物中优选的一组被命名为E组的化合物，它们包括这样一些化合物及其药物上可接受的盐，其中R1是甲基氨基甲酰基；R3是卤素；D是(C1-C2)烷氧基；G是C(O)NR4R5或C(S)NR4R5；其中R4和R5与它们所各自连接的氮一起形成哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基，所述的环可以被氧、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C8)烷基、氨基、氨基甲酰基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、一-N-或二-N，N-(C3-C5)环烷基氨基羰基、N-(C1-C4)烷基-N-(C3-C5)环烷基氨基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷氨基、一-N-或二-N，N-(C3-C5)环烷基氨基或N-(C1-C4)烷基-N-(C3-C5)环烷基氨基、甲酰基氨基、(C1-C4)烷基甲酰基氨基、(C3-C5)环烷基甲酰基氨基、氨磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、(C3-C5)环烷基磺酰基氨基一、二或三取代或不被它们取代；或其中R4和R5与它们所各自连接的氮一起形成可以通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接的可以带有1-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的4-8元环。
E组化合物中优选的一组被命名为F组的化合物，它们包括这样一些化合物及其药物上可接受的盐，其中G是C(O)NR4R5；其中R4和R5与它们所连接的氮一起形成哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基，所述的环可以被羟基、氧、(C1-C6)烷氧基、(C1-C8)烷基、氨基、氨基甲酰基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷氨基一、二或三取代或不被它们取代；或其中R4和R5与它们所各自连接的氮一起形成可以通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接的可以带有1-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的4-8元环。
F组化合物中特别优选的化合物是这样一些化合物及其药物上可接受的盐，其中a.R3是氯；D是亚甲基氧基；G是C(O)NR4R5；其中R4和R5与它们所连接的氮一起形成在4位上被甲基取代的哌嗪基；b.R3是氯；D是亚甲基氧基；G是C(O)NR4R5；其中R4和R5与它们所连接的氮一起形成哌嗪基。
c.R3是氯；D是亚甲基氧基；G是C(O)NR4R5；其中R4和R5与它们所连接的氮一起形成在4位上被N，N-二甲氨基取代的哌啶基。
d.R3是氯；D是亚甲基氧基；G是C(O)NR4R5；其中R4和R5与它们所各自连接的氮一起形成在4位上被哌啶-1-基取代的哌啶基。
e.R3是氯；D是亚甲基氧基；G是C(O)NR4R5；
其中R4和R5与它们所连接的氮一起形成在4位上被甲氨基取代的哌啶基。
一组化优选的命名为G组的化合物包括具有如上所述的通式I的化合物及其药物上可接受的盐，其中X是氧；Y是N；Z是H；R1是(C1-C6)烷基氨基甲酰基；R2是H；R3是卤素、三氟甲基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、乙烯基或乙炔基；D是(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷硫基；G是C(O)NR4R5或C(S)NR4R5；其中R4是H、(C1-C10)烷基、羟基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C10)环烷氧基或可以通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接的可以带有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5-8元环或由两个稠合的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3-6元环组成的双环，它们可以各自独立地通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接、可以带有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子或不带有这些杂原子；R5是H、(C1-C10)烷基或(C1-C10)环烷基。
G组化合物中优选的一组被命名为H组的化合物，它们包括这样一些化合物及其药物上可接受的盐，其中R1是甲基氨基甲酰基；R3是卤素；D是(C1-C2)烷氧基；G是C(O)NR4R5或C(S)NR4R5；R4是H、(C1-C10)烷基、羟基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C10)环烷氧基或可以通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接的可以带有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5-8元环；且R5是H、(C1-C10)烷基或(C1-C10)环烷基。
H组化合物中优选的一组被命名为I组的化合物包括这样一些化合物及其药物上可接受的盐，其中G是C(O)NR4R5；R4是H、(C1-C10)烷基、(C3-C6)环烷基、羟基、(C1-C10)烷氧基或(C3-C10)环烷氧基；R5是H、(C1-C10)烷基或(C1-C10)环烷基。
I组化合物中特别优选的化合物是这样的化合物及其药物上可接受的盐，其中R3是氯；D是亚甲基氧基；G是C(O)NR4R5；R4是H；R5是H。
一组优选的命名为J组的化合物包括具有如上所述的通式I的化合物及其药物上可接受的盐，其中D是氧、硫、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷硫基；G是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、哒嗪基(pyridinazinyl)、四唑基、异噻唑基、苯硫基、呋喃基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]苯硫基、苯并噻唑基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基，其中所述的G可以独立地被卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基一、二或三取代或不被它们取代。
J组化合物中优选的一组命名为K组的化合物包括这样一些化合物及其药物上可接受的盐，其中D是(C1-C6)烷氧基；G是苯基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋喃基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡唑基、吡咯基，其中所述的G可以独立地被卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基一、二或三取代或不被它们取代。
一组优选的命名为L组的化合物，它们包括具有如上所述的通式I的化合物及其药物上可接受的盐，其中D是(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷硫基；G是C(O)NR4R5或C(S)NR4R5；其中R4和R5与它们所各自连接的氮一起形成完全饱和的4-9元环，它可以另外带有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子，所述的环可以被氧、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C8)烷基、氨基、一-N-或二-N-(C1-C4)烷基氨基羰基、一-N-或二-N，N-(C3-C5)环烷基氨基羰基、N-(C1-C4)烷基-N，N-(C3-C5)环烷基氨基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷氨基、一-N-或二-N，N-(C3-C5)环烷基氨基或N-(C1-C4)烷基-N-(C3-C5)环烷基氨基、甲酰基氨基、(C1-C4)烷基甲酰基氨基、(C3-C5)环烷基甲酰基氨基、氨磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、(C3-C5)环烷基磺酰基氨基一或二取代或不被它们取代；或其中R4和R5与它们所各自连接的氮一起形成可以通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接的可以带有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5-8元环或由两个稠合的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3-6元环组成的双环，它们可以各自独立地通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接、可以带有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子或不带有这些杂原子。
L组化合物中优选的一组被命名为M组的化合物包括这样一些化合物及其药物上可接受的盐，其中D是(C1-C2)烷氧基；G是C(O)NR4R5或C(S)NR4R5；其中R4和R5与它们所各自连接的氮一起形成哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基，所述的环可以被氧、(C1-C6)烷氧基、(C1-C8)烷基、氨基、氨基甲酰基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、一-N-或二-N，N-(C3-C5)环烷基氨基羰基、N-(C1-C4)烷基-N-(C3-C5)环烷基氨基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷氨基、一-N-或二-N，N-(C3-C5)环烷基氨基或N-(C1-C4)烷基-N-(C3-C5)环烷基氨基、甲酰基氨基、(C1-C4)烷基甲酰基氨基、(C3-C5)环烷基甲酰基氨基、氨磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、(C3-C5)环烷基磺酰基氨基一或二取代或不被它们取代；或其中R4和R5与它们所各自连接的氮一起形成可以通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接的可以带有1-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的4-8元环。
M组化合物中优选的一组被命名为N组的化合物包括这样一些化合物及其药物上可接受的盐，其中G是C(O)NR4R5；其中R4和R5与它们所各自连接的氮一起形成哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基，所述的环可以被氧、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C8)烷基、氨基、氨基甲酰基、一-N-或-二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷氨基一或二取代或不被它们取代；或其中R4和R5与它们所各自连接的氮一起形成可以通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接的可以带有1-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的4-8元环。
一组优选的命名为0组的化合物，它们包括具有如上所述的通式I的那些化合物及其药物上可接受的盐，其中D是(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷硫基；G是C(O)NR4R5或C(S)NR4R5；R4是H、(C1-C10)烷基、羟基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C10)环烷氧基或可以通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接的可以带有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5-8元环或由两个稠合的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3-6元环组成的双环，它们可以各自独立地通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接、可以带有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子或不带有这些杂原子；且R5是H、(C1-C10)烷基或(C1-C10)环烷基。
0组化合物中优选的一组被命名为P组的化合物包括这样一些化合物及其药物上可接受的盐，其中D是(C1-C2)烷氧基；R4是H、(C1-C10)烷基、羟基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C10)环烷氧基或可以通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接的可以带有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5-8元环；R5是H、(C1-C10)烷基或(C1-C10)环烷基。
P组化合物中优选的一组命名为Q组的化合物包括这样一些化合物及其药物上可接受的盐，其中G是C(O)NR4R5；R4是H、(C1-C10)烷基、(C3-C6)环烷基、羟基、(C1-C10)烷氧基或(C3-C10)环烷氧基；R5是H、(C1-C10)烷基或(C3-C10)环烷基。
本发明的另一个方面涉及一种具有通式C的化合物 其中R20和R21各自独立为(C1-C4)烷基、H、苯基、苯基(C1-C4)烷基或彼此连接成哌啶基、吡咯烷基或吗啉基环；R22和R23各自独立为(C1-C4)烷基或彼此连接成5-6元碳环；且R24是(C1-C4)烷基、苯基或苯基(C1-C4)烷基，所述的苯基或苯基(C1-C4)烷基在所述的苯基部分上可以独立地被硝基、卤素或三氟甲基一、二或三取代取代或不被它们取代。
本发明的另一个方面涉及一种具有通式CI的化合物 其中R20和R21各自独立为(C1-C4)烷基、H、苯基、苯基(C1-C4)烷基或彼此连接成哌啶基、吡咯烷基或吗啉基环；且R24是(C1-C4)烷基、苯基或苯基(C1-C4)烷基，所述的苯基或苯基(C1-C4)烷基在所述的苯基部分上可以独立地被硝基、卤素或三氟甲基一、二或三取代取代或不被它们取代。
本发明的另一个方面涉及一种具有通式CII的化合物 其中R20和R21各自独立为(C1-C4)烷基、H、苯基、苯基(C1-C4)烷基或彼此连接成哌啶基、吡咯烷基或吗啉基环；R24是(C1-C4)烷基、苯基或苯基(C1-C4)烷基，所述的苯基或苯基(C1-C4)烷基在所述的苯基部分上可以独立地被硝基、卤素或三氟甲基一、二或三取代取代或不被它们取代；且R25和R26各自独立为(C1-C4)烷基或苯基。
本发明的另一个方面涉及一种具有通式CIII的化合物 其中R3是卤素、三氟甲基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、乙烯基或乙炔基。
特别优选的具有如上所述的通式CIII的化合物是这样一些化合物，其中a.R3是三氟甲基；b.R3是氟；和c.R3是氯。
本发明的另一个方面涉及一种具有通式CIV的化合物
其中R3是卤素、三氟甲基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、乙烯基或乙炔基。
特别优选的具有如上所述的通式CIV的化合物是这样一些化合物，其中a.R3是三氟甲基；b.R3是氟；和c.R3是氯。
本发明的另一个方面涉及一种具有通式CV的化合物 其中R3是卤素、三氟甲基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、乙烯基或乙炔基。
特别优选的具有如上所述的通式CV的化合物是这样一些化合物，其中a.R3是三氟甲基；b.R3是氟；和
c.R3是氯。
本发明的另一个方面涉及一种具有通式CVI的化合物 其中R2是H、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基；且R3是卤素、三氟甲基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、乙烯基或乙炔基。
特别优选的具有如上所述的通式CVI的化合物是这样一些化合物，其中a.R2是H；且R3是氯；b.R2是H；且R3是氟；c.R2是环丙基；且R3是氟。
本发明的另一个方面涉及一种通式CVII化合物的制备方法，该方法包括用通式CVI的化合物酰化(C1-C4烷基)胺的步骤 其中T是(C1-C4)烷基；R2是H、(C1-C3)烷基或(C3-C5)环烷基；且R3是卤素、三氟甲基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、乙烯 其中R2是H、(C1-C3)烷基或(C3-C5)环烷基；且R3是卤素、三氟甲基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、乙烯基或乙炔基。
上述方法的一个优选的方面在于其中R2是H或环丙基；R3是氟、氯或三氟甲基；且在用(C1-C4)烷基胺酰化前将通式CVI酯化成(C1-C6)烷基酯。
上述方法中的一个特别优选的方面在于在环境温度-回流温度的温度和有酸存在的情况下用醇将通式CVI酯化约1小时-约12小时。
上述方法中的一个特别优选的方面在于在约环境温度-约回流温度的温度下使所述酯与所述胺在醇溶剂中反应约1小时-约12小时。
上述方法中的一个特别优选的命名为X方法的方面在于酯化反应在约50℃的温度下发生且酰化反应在约50℃的温度下发生。
所述X方法的一个特别优选的方面在于其中所述的醇是甲醇；所述的酸是HCl；所述的胺是甲胺；R2是H；且R3是氯。
所述X方法的一个特别优选的方面在于其中所述的醇是甲醇；所述的酸是HCl；所述的胺是甲胺；R2是环丙基；且R3是氟。
所述X方法的一个特别优选的方面在于其中所述的醇是甲醇；所述的酸是HCl；所述的胺是甲胺；R2是H；且R3是三氟甲基。
本发明的另一个方面是患有由A3腺苷受体介导的疾病或疾患的哺乳动物(例如人)的治疗方法，该方法通过对所述哺乳动物给予治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐来进行。
本发明的另一个方面涉及缓解因局部缺血或低氧导致的组织损害的方法(例如主要预防组织损害、包括组织的保护)，该方法包括向有这类治疗需要的哺乳动物(例如男性或女性人体)给予治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐的步骤。
在分别带有或作为一个群体的优选的局部缺血/低氧的组织中，局部缺血/低氧组织是心、肝、肾、肺、肠、骨骼肌、脾、胰、神经、脊髓、视网膜组织、脉管系统或肠组织。
特别优选的局部缺血/低氧组织是心脏组织。
特别优选的是给予所述化合物以便预防手术前后的心肌局部缺血性损伤。
优选以预防方式给予本发明的化合物。
局部缺血/低氧损害可以在器官移植过程中发生。
优选在心脏手术或非心脏手术之前、手术过程中或手术之后不久给予本发明的化合物(例如3-4天输注)。
在本发明的一个方面中，经局部给予通式I的化合物。
通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐的优选剂量约为0.001-100mg/kg/天。通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐的特别优选剂量约为0.01-50mg/kg/天。
本发明的另一个方面涉及缓解手术(例如冠状动脉旁路移植(CABG)手术、血管手术、经皮经腔内冠状动脉血管造影术(PTCA)或任何经皮经腔内冠状动脉处置术(PTCI)、器官移植或其它非心脏手术)过程中的心肌组织损害的方法(例如主要预防组织损害、包括组织的保护)，该方法包括对哺乳动物(例如女性或男性人体)给予治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐来的步骤。
本发明的另一个方面涉及缓解患有进行性心脏病(急性冠状动脉综合征，例如心肌梗死或不稳定的绞痛)或大脑局部缺血情况(例如中风)的患者体内心肌组织损害的方法(例如主要预防组织损害、包括组织的保护)，该方法包括对哺乳动物(例如女性或男性人体)给予治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐的步骤。
本发明的另一个方面涉及长期缓解患有经诊断的冠心病(例如早期心肌梗塞或不稳定的绞痛)的患者或处于心肌梗塞高危中的患者(例如年龄＞65岁和两种或多种冠心病的危险因素)的患者体内心肌组织损害的方法(例如主要预防组织损害、包括组织的保护)，该方法包括对哺乳动物(例如女性或男性人体)给予治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐的步骤。
本发明的另一个方面涉及预防局部缺血/低氧损害的方法，该方法包括向有这类需要的哺乳动物长期口服给予治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐的步骤。
本发明的另一个方面涉及心血管疾病的治疗方法，该方法包括对哺乳动物(例如女性或男性人体)给予治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐的步骤。
本发明的另一个方面涉及动脉粥样硬化的治疗方法，该方法包括对哺乳动物(例如女性或男性人体)给予治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐的步骤。
本发明的另一个方面涉及心律失常的治疗方法，该方法包括对哺乳动物(例如女性或男性人体)给予治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐的步骤。
本发明的另一个方面涉及心绞痛的治疗方法，该方法包括对哺乳动物(例如女性或男性人体)给予治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐的步骤。
本发明的另一个方面涉及心脏肥大的治疗方法，该方法包括对哺乳动物(例如女性或男性人体)给予治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐的步骤。
本发明的另一个方面涉及肾病的治疗方法，该方法包括对哺乳动物(例如女性或男性人体)给予治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐的步骤。
本发明的另一个方面涉及糖尿病并发症的治疗方法，该方法包括对哺乳动物(例如女性或男性人体)给予治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐的步骤。
本发明的另一个方面涉及再狭窄的治疗方法，该方法包括对哺乳动物(例如女性或男性人体)给予治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐来的步骤。
本发明的另一个方面涉及器官肥大或增生的治疗方法，该方法包括对哺乳动物(例如女性或男性人体)给予治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐的步骤。
本发明的另一个方面涉及败血症性休克和其它炎症疾病(败血病、内毒素血症)的治疗方法，该方法包括对哺乳动物(例如女性或男性人体)给予治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐的步骤。
本发明的另一个方面涉及大脑局部缺血性疾病的治疗方法，该方法包括对哺乳动物(例如女性或男性人体)给予治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐的步骤。
本发明的另一个方面涉及心原性昏厥的治疗方法，该方法包括对哺乳动物(例如女性或男性人体)给予治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐的步骤。
本发明的另一个方面涉及心肌功能异常的治疗方法，该方法包括对哺乳动物(例如女性或男性人体)给予治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐的步骤。
本发明的另一个方面涉及脑血管疾病的治疗方法，该方法包括对哺乳动物(例如女性或男性人体)给予治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐的步骤。
本发明的另一个方面涉及器官肥大或增生的治疗方法，该方法包括对哺乳动物(例如女性或男性人体)给予治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐的步骤。
本发明还涉及包括治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐以及药物上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
本发明还涉及用于缓解因局部缺血或低氧导致的组织损害的药物组合物，它包括治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐以及药物上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明还涉及一种患有例如因局部缺血或低氧导致的疾病或疾患或处于这些疾病或疾患危害中的消费者使用的试剂盒，其中所述的局部缺血或低氧可以通过A3兴奋剂得到改善。该试剂盒包括a)诸如可注射的非肠道用溶液这样特别适合于静脉内或肌内注射的包括通式I的化合物的适宜剂型；和b)描述用于缓解因局部缺血或低氧导致的组织损害的该剂型的使用方法的说明书。
在上述药物组合物和方法中，优选的通式I的化合物包括上述标记为A组-Q组的优选的几组化合物。
本发明的另一个方面是通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐以及其它如下所述的化合物的联用药物。
本发明还涉及一种联用的药物组合物，它包括一种治疗有效量的组合物，该组合物包括第一种化合物，所述的第一种化合物是通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐；第二种化合物，所述的第二种化合物是一种心血管药物；和药物载体、赋形剂或稀释剂或不包括这些药物载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面是缓解可能因局部缺血或低氧导致的组织损害的方法(例如主要预防组织损害、包括组织的保护)，该方法包括对哺乳动物(例如女性或男性人体)给予下列化合物的步骤a.第一种化合物，所述的第一种化合物是通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐；b.第二种化合物，所述的第二种化合物是一种心血管药物；其中所述的第一种和第二种化合物的用量产生治疗作用。
本发明的另一个方面是试剂盒，它包括a.第一种单位剂型中的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐以及药物上可减少的载体、赋形剂或稀释剂；b.第二种单位剂型中的心血管药物和药物上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；和c.包含所述的第一种和第二种剂型的装置；其中第一种和第二种化合物的用量产生治疗作用。
在上述联用的组合物、组合方法和试剂盒中，优选的心血管药物及其盐(例如具有心血管作用的活性剂)例如是β-阻断剂(例如醋丁洛尔、阿替洛尔、波吲洛尔、拉贝洛尔(labetolol)、甲吲洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔(oxprenol)、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔)、钙通道阻断剂(例如氨氯地平、硝苯地平、尼索地平、尼群地平、维拉帕米)、钾通道开放剂、腺苷、腺苷兴奋剂、1型钠-氢交换剂(NHE-1)抑制剂、ACE抑制剂(例如卡托普利、依那普利)、硝酸盐(例如硝酸异山梨酯、-单硝酸异山梨酯、硝酸甘油)、利尿药(例如氢氯噻嗪、吲达帕胺、吡咯他尼、希帕胺)、糖苷类(例如地高辛、甲地高辛)、溶栓药(例如tPA)、血小板抑制剂(例如reopro)、阿司匹林、双嘧达莫、氯化钾、可乐定、哌唑嗪、丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂(例如二氯乙酸酯)、丙酮酸脱氢酶复合体激活剂、双缩胍类(例如二甲双胍)或其它腺苷A3受体兴奋剂。其它心血管药物包括血管紧张肽II(AII)受体拮抗剂、C5a抑制剂、可溶性1型补体受体(sCR1)或类似物、部分脂肪酸氧化(PFOX)抑制剂(特别是雷诺嗪)、乙酰辅酶A羧化酶激活剂、丙二酰单酰辅酶A脱羧酶抑制剂、5’AMP-活化蛋白激酶(AMPK)抑制剂、腺苷核苷抑制剂、抗编程性细胞死亡活性剂(例如半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂)、单磷酰脂A或类似物、氧化氮合酶激活剂/抑制剂、蛋白激酶C激活剂(特别是蛋白激酶ε)、蛋白激酶δ抑制剂、聚(ADP核糖)合成酶(PARS、PARP)抑制剂、二甲双胍(葡糖异生抑制剂、胰岛素致敏物)、内皮肽转化酶(ECE)抑制剂、内皮缩血管肽ETA受体拮抗剂、(凝血酶活化的纤维蛋白溶解抑制剂)TAFI抑制剂或Na/Ca交换剂调节剂。
特别优选的NHE-1抑制剂是下列化合物及其药物上可接受的盐[1-(8-溴喹啉-5-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(6-氯喹啉-5-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(吲唑-7-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(苯并咪唑-5-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(1-异喹啉基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[5-环丙基-1-(4-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；[5-环丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；[5-环丙基-1-(喹啉-8-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(吲唑-6-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(吲唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；胍；[(1-甲基苯并咪唑-6-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(5-喹啉基)-5-正丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(5-喹啉基)-5-异丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[5-乙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-甲基苯并咪唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(1，4-苯并二噁烷-6-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(苯并三唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(3-氯吲唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(5-喹啉基)-5-丁基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[5-丙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；[5-异丙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-氯-4-甲基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-三氟甲基-4-氟苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-溴苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-氟苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-氯-4-甲氨基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2，5-二氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2，3-二氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-氯-5-氨基羰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-氯-5-氨基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-氯-6-三氟甲基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-氯-5-甲基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-氯-5-二甲氨基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羰基]胍；胍；[5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[5-环丙基-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；[5-环丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[5-环丙基-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍。
在上述联用的组合物、组合方法和试剂盒中，优选的通式I的化合物包括上述标记为A组-Q组的优选的几组化合物。
本发明还涉及一种联用的药物组合物，它包括一种治疗有效量的组合物，该组合物包括第一种化合物，所述的第一种化合物是通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐；第二种化合物，所述的第二种化合物是一种糖原磷酸化酶抑制剂；和药物载体、赋形剂或稀释剂或不包括这些药物载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面是缓解可能因或可能因局部缺血或低氧导致的组织损害的方法(例如主要预防组织损害、包括组织的保护)，该方法包括对哺乳动物(例如女性或男性人体)给予下列化合物的步骤a.第一种化合物，所述的第一种化合物是通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐；b.第二种化合物，所述的第二种化合物是一种糖原磷酸化酶抑制剂；其中所述的第一种和第二种化合物的用量产生治疗作用。
本发明的另一个方面是试剂盒，它包括a.第一种单位剂型中的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐；b.第二种单位剂型中的糖原磷酸化酶抑制剂和药物上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；和c.包含所述的第一种和第二种剂型的装置；
其中第一种和第二种化合物的用量产生治疗作用。
在上述联用的组合物、组合方法和试剂盒中，优选的通式I的化合物包括上述标记为A组-Q组的优选的几组化合物。
在上述联用的组合物、组合方法和试剂盒中优选的糖原磷酸化酶抑制剂是5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-((R)-羟基-二甲基氨基甲酰基)-甲基)-2-苯基-乙基]-酰胺；5，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸{(1S)-[(R)-羟基-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-甲基]-2-苯基-乙基}-酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸{(1S)-[(R)-羟基-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-甲基]-2-苯基-乙基}-酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-{(R)-羟基-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-甲基}-2-苯基-乙基-酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸{(1S)-[(R)-羟基-(甲基-吡啶-2-基-氨基甲酰基)-甲基]-2-苯基-乙基}-酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-{(R)-羟基-[甲基-(2-吡啶-2-基乙基)-氨基甲酰基]-甲基}-2-苯基-乙基)-酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧-丙基)-酰胺盐酸盐；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-3-氧-丙基]-酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-苄基-(2R)-羟基-3-异噁唑烷-2-基-3-氧-丙基)-酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-苄基-(2R)-羟基-3-[1，2]氧杂氮杂环己烷(oxazinan)-2-基-3-氧-丙基)-酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-((3S)-羟基-吡咯烷-1-基)-3-氧-丙基]-酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-3-((3S，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-(2R)-羟基-3-氧-丙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-3-((3R，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-(2R)-羟基-3-氧-丙基]-酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-苄基-(2R)-羟基-3-吗啉-4-基-3-氧-丙基)-酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(3-羟基亚氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧-乙基]-酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-(顺式-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧-乙基]-酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-((3S，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧-乙基]-酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(顺式-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧-乙基]-酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-(1，1-二氧-噻唑烷-3-基)-2-氧-乙基]-酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(2-氧-2-噻唑烷-3-基-乙基)-酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-(4-氟-苄基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧-乙基]-酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-((3RS)-羟基-哌啶-1-基)-2-氧-乙基]-酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-氧-2-((1RS)-氧-1-噻唑烷-3-基)-乙基]-酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-(2-氟-苄基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧-乙基]-酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-((3S，4S)-二羟基-哌啶-1-基)-2-氧-乙基]-酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧-乙基]-酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(3-羟基亚氨基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧-乙基]-酰胺；或
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(4-羟基亚氨基-哌啶-1-基)-2-氧-乙基]-酰胺。
本发明还涉及一种联用的药物组合物，它包括一种治疗有效量的组合物，该组合物包括第一种化合物，所述的第一种化合物是通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐；第二种化合物，所述的第二种化合物是一种醛糖还原酶抑制剂；和药物载体、赋形剂或稀释剂或不包括这些药物载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面是缓解可能因局部缺血或低氧导致的组织损害的方法(例如主要预防组织损害、包括组织的保护)，该方法包括对哺乳动物(例如女性或男性人体)给予下列化合物的步骤a.第一种化合物，所述的第一种化合物是通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐；b.第二种化合物，所述的第二种化合物是一种醛糖还原酶抑制剂；其中所述的第一种和第二种化合物的用量产生治疗作用。
本发明的另一个方面是试剂盒，它包括a.第一种单位剂型中的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐；b.第二种单位剂型中的醛糖还原酶抑制剂和药物上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；和c.包含所述的第一种和第二种剂型的装置；其中第一种和第二种化合物的用量产生治疗作用。
在上述联用的组合物、组合方法和试剂盒中，优选的通式I的化合物包括上述标记为A组-Q组的优选的几组化合物。
在上述联用的组合物、组合方法和试剂盒中优选的醛糖还原酶抑制剂是唑泊司他3，4-二氢-4-氧-3-[[5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基甲基]-1-二氮杂萘乙酸。
在使用上述联用药物的治疗方法中，优选下列给药途径、给药方式等。
在分别带有或作为一个群体的优选的局部缺血/低氧的组织中，局部缺血/低氧组织是心、肝、肾、肺、肠、骨骼肌、脾、胰、神经、脊髓、视网膜组织、脉管系统或肠组织。
特别优选的局部缺血/低氧组织是心脏组织。
特别优选的是给予所述联用药物以便预防手术前后的心肌局部缺血性损伤。
优选以预防方式给予本发明的联用药物。
局部缺血/低氧损害可以在器官移植过程中发生。
优选在心脏手术或非心脏手术之前、手术过程中或手术之后不久给予本发明的联用药物。
在本发明的一个方面中经局部给予所述的联用药物。
在本发明者的一个方面中，心肌组织损害在手术过程中或手术之后得到缓解。
在本发明者的另一个方面中，通过对患有经诊断的冠心病的患者长期给予上述联用药物来缓解心肌组织损害。
术语缓解”除包括基本上总体预防作用外还包括低于100％的部分预防作用或预防作用，不过高于因不服用化合物或服用安慰剂产生的预防作用的比例。
本文所用的术语“因局部缺血或低氧导致的损害”指的是与血流减缓或转运至组织的氧减少直接相关的情况，例如因凝块或供给受治疗者组织且特别是导致输送至这类组织的氧减少、组织性能异常、组织功能障碍和/或坏死和/或编程性细胞死亡的血管阻塞所造成的情况。另一方面，无论血流或器官灌注液在数量上如何充足，但是血液或器官灌注液介质携氧的能力可以在例如低氧环境中下降，使得供给组织的氧减少且组织性能异常、组织功能障碍和/或坏死和/或编程性细胞死亡随之发生。
本文所用的术语“治疗的”、“治疗”或“治疗方法”包括防护性(例如预防性)和缓解性治疗。
所谓“药物上可接受的”指的是必须与制剂中的其它组分相容而不会对其接受者有害的载体、稀释剂、赋形剂和/或盐。
表达方式“前体药物”指的是给药后在体内通过一定的化学或生理途径释放药物的药物前体(例如在达到生理pH下或通过酶的作用被转化成所需药物形式的前体药物)。
可以带有1个或2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子或不带有这些杂原子的典型5-6元芳香环是苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
可以带有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子或不带有这些杂原子的典型部分饱和、完全饱和或完全不饱和的5-8元环是环戊基、环己基、环庚基、环辛基和苯基。其它典型的元环是呋喃基、噻吩基、吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊环基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、2H-咪唑基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑啉基、异噁唑基、异噻唑基、1，2-二硫酚基、1，3-二硫酚基、3H-1，2-噁硫羟基(oxathiolyl)、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基、3H-1，2，3-二噁唑基、1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基、1，3，4-二噁唑基、H-1，2，5-噁噻唑基(oxathiazolyl)和1，3-噁硫羟基(oxathiolyl)。
其它典型的6元环是2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1，2-二噁英基、1，3-二噁英基、1，4-二噁烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、4H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、1，4-噁嗪基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基(oxathiazinyl)、1，4-噁嗪基、邻异噁嗪基、对异噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，2，6-噁噻嗪基和1，4，2-噁二嗪基。
其它典型的7元环是氮杂基、氧杂环庚三烯基、噻庚英基和1，2，4-二氮杂草基。
其它典型的8元环是环辛基、环辛烯基和环辛二烯基。
由两个稠合的可以各自独立地带有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子或不带有这些杂原子的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的5和/或6元环组成的典型双环是中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、环戊(b)吡啶基、吡喃并(3，4-b)吡咯基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并(b)噻吩基、苯并(c)噻吩基、1H-吲唑基、吲哚噁嗪基(indoxazinyl)、苯并噁唑基、氨茴基(anthranilyl)、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮杂萘基、蝶啶基、茚基、异茚基、萘基、四氢化萘基、十氢化萘基、2H-1-苯并吡喃基、吡啶并(3，4-b)-吡啶基、吡啶并(3，2-b)-吡啶基、吡啶并(4，3-b)-吡啶基、2H-1，3-苯并噁嗪基、2H-1，4-苯并噁嗪基、1H-2，3-苯并噁嗪基、4H-3，1-苯并噁嗪基、2H-1，2-苯并噁嗪基和4H-1，4-苯并噁嗪基。
所谓亚烷基指的是饱和烃(直链或支链)，其中氢原子被从各末端碳上除去。典型的这类基团(假定指定的长度包括特定的实例)是亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基。当然，本领域技术人员通常也可以将这类连接部分称作不加“亚(ene)”字的取代基(例如甲基)且仍然指的是连接基团。
所谓卤素指的是氯、溴、碘或氟。
所谓烷基指的是直链饱和烃或支链饱和烃。典型的这类烷基(假定指定的长度包括特定的实例)是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、异己基、庚基和辛基。
所谓烷氧基指的是通过氧连接的直链饱和烷基或支链饱和烷基。典型的这类烷氧基(假定指定的长度包括特定的实例)是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、异己氧基、庚氧基和辛氧基。
本文所用的术语一-N-或二-N，N-(C1-Cx)烷基...指的是当它为二-N，N-(C1-Cx)烷基...时独立带有的(C1-Cx)烷基部分(x指的是整数)。
应理解的是如果碳环或杂环部分可以结合否则通过不同的环原子连接成指定的母体而没有表示特定的连接位置，那么指的是所有可能的位置、无论是通过碳原子还是例如通过三价氮原子。例如，术语“吡啶基”指的是2-、3-或4-吡啶基；术语“噻吩基”指的是2-或3-噻吩基等。
表达方式“药物上可接受的盐”指的是含有阴离子的无毒性阴离子盐，诸如(但不限于)氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、甲磺酸盐和4-甲苯-磺酸盐。尽管存在一种以上的碱性部分，但是该表达方式包括多重盐(例如二盐)。该表达方式还指无毒性的阳离子盐，诸如(但不限于)钠盐、钙盐、镁盐、铵或质子化苄星(benzathine)(N，N’-二苄基乙二胺)、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(meglamine)(N-甲基-葡糖胺)、苄胺(benethamine)(N-苄基苯乙胺)、哌嗪或氨基丁三醇(tromethamine)(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)。
本文所用的表达方式“惰性反应溶剂”和“惰性溶剂”指的是不以对所需产物的产量产生不利影响的方式与原料、试剂、中间体或产物发生相互作用的溶剂或溶剂的混合物。
本领域中的普通化学工作者会认识到本发明的某些化合物含有一个或多个可以属于特定立体化学或几何构型的原子，从而产生立体异构体和构型异构体。所有这类异构体及其混合物均包括在本发明中。还包括本发明化合物的水合物。
DMF指的是N，N-二甲基甲酰胺。DMSO指的是二甲亚砜。THF指的是四氢呋喃。
本发明的主题还包括同位素标记的化合物，它们与通式I中所述的那些化合物相同，但一个或多个原子被具有不同于通常天然条件下测定的原子量或原子数的原子量或原子数的原子取代。可以被引入本发明化合物中的同位素的实例包括分别为氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐均属于本发明的范围。本发明的某些同位素标记的化合物、例如那些引入诸如3H和14C这样的放射性同位素的化合物用于药物和/或基底组织分布试验中。为便于制备和检测而特别优选氚化即3H和碳-14即14C同位素。此外，用诸如氘即2H这样较重的同位素进行取代可以因较高的代谢稳定性而产生一定的治疗优势、例如体内半衰期增加或需要的剂量降低且由此可以在某些情况中优先使用。一般可以通过进行如反应流程和/或下面的实施例中所公开的步骤、通过用便于得到的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备同位素标记的本发明通式I的化合物及其前体药物。
其它特征和优点相对于描述本发明的说明书和权利要求而言是显而易见的。
发明详述一般来说，可以通过包括与化学领域中那些公知方法类似的方法在内的方法、特别是按照本文中包括的描述来制备本发明的化合物。本发明化合物的某些制备方法作为本发明的其它特征提供且通过下面的反应反应流程来说明。其它方法在实验部分中描述。
反应流程I
反应流程IV
一般来说，可以通过使所需的氯嘌呤核苷与苄胺偶联、随后经叠氮化物还原来制备本发明的化合物。对上述反应流程而言是关键的下面的内容提供了更具体的描述。
根据反应流程I，可以通过在相应的通式II的化合物中还原叠氮化物来制备所需的通式I的化合物，其中R1、R2、R3、X、Y、Z、D和G如上述所定义。一般在约0℃-约65℃的温度下、一般在环境温度下和诸如四氢呋喃这样的惰性反应溶剂中通过将通式II的化合物与三烷基或三芳基膦、优选三苯膦混合约30分钟-约2小时来完成还原反应。然后在约0℃-约65℃的温度下、优选在环境温度下将该反应体系用碱、优选胺碱、最优选氢氧化铵处理约6小时-约48小时。
可以由合适的通式III的化合物与苄胺衍生物(其中R3、D和G如上述所定义)来制备所需的通式II的化合物，其中R2、R3、X、Y、Z、D和G如上述所定义且R1是酯。一般来说，在约40℃-约75℃的升温和有碱、优选胺碱、最优选三乙胺存在的情况下在诸如乙醇这样的极性溶剂中使缩合反应进行约2小时-约24小时。
类似地，可以由合适的通式VI的化合物与苄胺衍生物(其中R3、D和G如上述所定义)来制备所需的通式II的化合物，其中R2、R3、X、Y、Z、D和G如上述所定义且R1是酰胺。一般来说，在约40℃-约75℃的升温和有碱、优选胺碱、最优选三乙胺存在的情况下在诸如乙醇这样的极性溶剂中使缩合反应进行约2小时-约24小时。
可以通过胺加成由相应的通式III的酯制备通式VI的酰胺。一般来说，在约15℃-约50℃的温度下向通式III的酯中加入合适的胺，该步骤在诸如甲醇这样的极性溶剂中进行约1小时-约24小时。
用于制备本文所述的化合物的某些方法可能需要保护远距离的官能团(例如伯胺、仲胺、通式I前体中的羧基)。对这类保护的需求随远距离的官能团的性质和制备方法的条件的不同而改变。本领域技术人员会便利地确定对这类保护的需求。这类保护/脱保护方法的应用也属于本领域技术人员的水平范围。对保护基及其应用的一般性描述参见T.W.Greene的《有机合成中的保护基》(Protective Groupsin Organic Synthesis)，John Wiley & Sons，New York，1991。
因此，例如在另一个反应程序中，可以通过保护和胺加成、随后脱保护由相应的通式VI的化合物来制备所需的通式I的化合物，其中R1、R2、R3、X、Y、Z、D和G如上述所定义。一般在约0℃-约65℃的温度下、一般在环境温度下和诸如四氢呋喃这样的惰性反应溶剂中通过将通式VI的化合物与三烷基或三芳基膦、优选三苯膦混合约30分钟-约2小时来完成还原反应。然后在约0℃-约65℃的温度下、优选在环境温度下将该反应体系用碱、优选胺碱、最优选氢氧化铵处理约6小时-约48小时。在还原后，胺部分被保护(P1)。
优选胺被叔丁氧基羰基保护。通过在环境温度下和诸如二氯甲烷这样的无水溶剂中用叔丁氧基羰基酐和碱、优选胺碱将所述胺处理约5小时-约24小时来完成保护。
可以由合适的通式V的化合物与苄胺衍生物(其中R3、D和G如上述所定义)来制备所需的通式IV的化合物，其中R1、R2、R3、X、Y、Z、D和G如上述所定义。一般来说，在约40℃-约75℃的升温和有碱、优选胺碱、最优选三乙胺存在的情况下在诸如乙醇这样的极性溶剂中使缩合反应进行约2小时-约24小时。
在胺加成后，可以通过适当催化的脱保护反应由相应的被护通式IV的化合物来制备所需的通式I的化合物。一般来说，在10℃-50℃、优选在环境温度下用强酸、优选三氟乙酸将被护(例如被护的叔丁酯)化合物处理约1小时-约8小时以便除去保护部分。
根据反应流程II，可以通过在相应的通式XX的化合物中还原叠氮化物来制备所需的通式IA的化合物，其中R1、R2、R3、X、Y、Z、R4和R5如上述所定义且D是氧、硫或NH。一般在约0℃-约65℃的温度下、一般在环境温度下和诸如四氢呋喃这样的惰性反应溶剂中通过将通式XX的化合物与三烷基或三芳基膦、优选三苯膦混合约30分钟-约2小时来完成还原反应。然后在约0℃-约65℃的温度下将该反应体系用碱、优选胺碱、最优选氢氧化铵处理约6小时-约48小时。
在有合适的偶合试剂存在的情况下使通式XXI的酯(在转化成酸后)与合适的胺偶联以便制备所需的通式XX的化合物。合适的偶合试剂是一种将羧酸转化成可在与胺的反应时形成酰胺键的反应部分的化合物。
所述的偶合试剂可以是一种在与羧酸和胺彼此混合时在一种罐法中起作用的该缩合反应的试剂。典型的偶合试剂是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐-羟基苯并三唑(EDC/HOBT)、二环己基碳化二亚胺/羟基苯并三唑(HOBT)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)和二乙基磷酰基氰化物。偶合反应在约-20℃-约50℃的温度和有过量的胺作为碱存在的情况下在惰性溶剂、优选质子惰性溶剂中进行约1小时-约48小时。典型的溶剂包括乙腈、二氯甲烷、二甲基甲酰胺和氯仿或其混合物。
偶合试剂还可以是将羧酸转化成在第一步中被分离和/或形成并在第二步中与胺反应的活化中间体的试剂。这类偶合试剂和活化中间体的实例是形成酰基氯的亚硫酰氯或草酰氯、形成酰基氟的氢尿酰氟或形成羧酸