专利名称：2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶 ...的制作方法通常，关于药物产品，需要安全性、品质和稳定的供给，以及对疾病的治疗功效。因此，对于充当药物产品的活性成分的化合物，需要小的副作用、化合物在多种条件(光、温度、湿度等)下出色的储存稳定性，以及在药物产品的制备阶段中易于工艺控制(容易处理)等，并且仅当满足所有的这些需求时，该化合物才将成为药物产品。另一方面，美国专利公布号2007/0149574 (PTLl)描述了 2_[ [ [2_[(羟基乙酰基) 氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-W-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺在使用VEGF 诱导的HUVEC增殖反应评价体系的试验体系中展现出细胞增殖抑制作用，在使用带有肿瘤的小鼠模型的试验体系中展现出肿瘤增殖抑制作用，在使用大鼠佐剂性关节炎模型的试验体系中展现出爪水肿抑制作用，并且在使用大鼠脉络膜新血管生成模型的试验体系中展现出脉络膜新血管生成抑制作用，并且由于这些药理学效果，2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺可用作药物，并且尤其预期作为用于疾病如癌症、风湿性关节炎、老年性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿等的预防或治疗药剂。PTLl还描述了 2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺具有淡黄色固体的性质。然而，PTL 1缺乏对2-[[[2_[(羟基乙酰基)氨基]_4_吡啶基]甲基]硫代]-N44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐、其晶体、其晶体多晶型物及其制备方法的具体描述，并且缺乏对当将其重复口服给药时，2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺将引起胃中的矿物沉积的问题的说明和暗示。引用列表专利文献PTLl 美国专利公布号 2007/0149574发明概述技术问题在开发可用作药物的2-[[[2_[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺(在下文中，也称作“化合物A”)的过程中，本发明人发现存在以下多个问题1)难以将化合物A或其盐再结晶，储存稳定性很大地依赖于盐的种类而变化，并且非常难以获得具有出色的储存稳定性的化合物A的盐；2)在化合物A或其盐的结晶过程中，非常难以控制晶体多晶型物，以及3)化合物A(游离体)当重复口服给药时弓丨起胃中的矿物沉积。解决问题的方案考虑到以上问题，本发明人集中在化合物A中的盐的种类上进行了细心而继续不断的努力用于解决所有上述问题1)至3)。作为结果，本发明的发明人发现化合物A与甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸形成盐。 为了检查化合物A的这些盐的储存稳定性，进行了 1-周初步稳定性试验(严酷条件下试验)。作为结果，化合物A的甲磺酸盐由于光而分解，并且对甲苯磺酸盐由于湿度而分解，从而引起约至约8%的纯度上的降低(分解)，这说明这些盐在储存稳定性方面具有很大问题。另一方面，在类似的试验中，化合物A的苯磺酸盐不由于光、湿度和其他因素而展现出纯度上的降低(分解)，证明它具有非常高的储存稳定性。聚焦于化合物A的苯磺酸盐的晶体多晶型物的存在性，本发明人还发现化合物A 的苯磺酸盐具有至少两种晶形并且发现了选择性地制备两种晶形的方法。此外，本发明人发现，在化合物A的大鼠1-周重复口服给药毒性试验(30mg/kg) 中发现胃中的矿物沉积，而在化合物A的苯磺酸盐的大鼠4-周重复口服给药毒性试验 (30mg/kg)中未发现胃中的矿物沉积，并完成本发明。换言之，本发明如下。本发明是2-[[[2_[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐。本发明还提供了一种制备2-[[[2_[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基] 硫代]-N44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐的方法，上述方法包括将 2- [ [ [2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N- [4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺加入到含有苯磺酸的有机溶剂溶液中的步骤。本发明还提供一种制备2-[[[2_[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐的方法，上述方法包括将苯磺酸及其水合物中的至少任一种加入到含有2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的有机溶剂溶液中的步骤。这里，上述有机溶剂优选为非质子极性溶剂或环醚。此外，作为非质子极性溶剂， 二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺是更优选的，并且作为环醚，四氢呋喃是更优选的。本发明是2-[[[2_[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐的晶体。本发明还提供一种2-[[[2_[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的所谓的α-形晶体，所述α-形晶体在作为粉末X射线衍射花样的d值的4. 4埃、3. 8埃和2. 3埃处具有特征峰。本发明还提供一种制备2-[[[2_[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐的所谓的α-形晶体的方法，所述方法包括以下步骤将2-[[[2_[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺加入到含有苯磺酸的良溶剂溶液中；并且随后向反应溶液中加入不良溶剂。本发明还提供一种制备2-[[[2_[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐的所谓的α-形晶体的方法， 所述方法包括以下步骤将苯磺酸及其水合物中的至少任一种加入到含有2-[[[2_[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-Ν44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的良溶剂溶液中；并且随后向反应溶液中加入不良溶剂。这里，良溶剂优选为非质子极性溶剂，并且更优选二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。这里，不良溶剂优选是在室温基本上不能溶解2-[[[2_[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-Ν44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐的溶剂，并且更优选为水、低级烷基醇、低级烷基酮或低级烷基羧酸酯，并且该溶剂进一步优选为水、乙醇、丙酮或乙酸乙酯，并且特别优选为乙醇。本发明还提供一种制备2-[[[2_[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-Ν44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐的所谓的α-形晶体的方法， 所述方法包括将不良溶剂加入到含有2-[[[2_[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基] 硫代]-N-W-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐的良溶剂溶液中的步骤。这里，良溶剂优选为非质子极性溶剂，并且更优选二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。这里，不良溶剂优选是在室温基本上不能溶解2-[[[2_[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-Ν44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐的溶剂，并且更优选为水、低级烷基醇、低级烷基酮或低级烷基羧酸酯，并且该溶剂特别优选为水、乙醇、丙酮或乙酸乙酯。本发明还提供一种制备2-[[[2_[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-Ν44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐的所谓的α-形晶体的方法，所述方法包括以下步骤将2-[[[2_[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐加入并溶解到温热的低级醇中；并且随后将所述低级醇溶液冷却。这里，低级醇优选为甲醇或乙醇。本发明还提供一种2-[[[2_[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-Ν44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐的所谓的形晶体，所述 β -形晶体在作为粉末X射线衍射花样的d值的8. 1埃、6. 8埃、4. 1埃和4. 0埃处具有特征峰。本发明还提供一种制备2-[[[2_[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐的所谓的β-形晶体的方法， 所述方法包括将2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-Ν44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺加入到含有苯磺酸的环醚溶液中的步骤。本发明还提供一种制备2-[[[2_[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-Ν44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐的所谓的β-形晶体的方法，所述方法包括将苯磺酸及其水合物中的至少任一种加入到含有2- [ [ [2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的环醚溶液中的步骤。这里，环醚优选为四氢呋喃。本发明还提供一种含有选自由以下各项组成的组中的至少一种的活性成分的药物上述苯磺酸盐、其晶体，和其所谓的α-形晶体和所谓的β-形晶体。本发明还提供含有选自由以下各项组成的组中的至少一种作为活性成分的口服或肠胃外药剂上述苯磺酸盐、其晶体，和其所谓的α-形晶体和所谓的β-形晶体。发明的有益效果本发明提供化合物A的苯磺酸盐、其晶体、其晶体多晶型物及其制备方法，所述化合物A的苯磺酸盐高度安全，在储存稳定性上出色，并且可用作药物。本发明还提供含有选自由以下各项组成的组中的至少一种的药物化合物A的苯磺酸盐、其晶体及其晶体多晶型物。实施方案描述在本发明中，“ 2- [ [ [2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N- [4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺”(化合物Α)意指由以下化学结构式(1)表示的化合物。[化学式1]在2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺(化合物A)的开发中，存在多个复杂问题(1)难以将化合物(A)或其盐再结晶，所述盐在储存稳定性方面显著不同，并且非常难以获得具有高储存稳定性的化合物(A)的盐；(2)在化合物(A)的结晶过程中，非常难以控制多晶型现象；(3)当重复口服给药时，化合物(A)(以游离形式)引起胃中的矿物沉积；等。为解决这些问题，关注于盐的种类进行了研究。作为结果，已经发现化合物(A)的苯磺酸盐(盐)具有下列性质(1)在1周初步稳定性试验(严酷试验)中，化合物(A)的苯磺酸盐不由于光、湿度和其他因素而分解，因而在储存稳定性上不成问题；(2)存在两种类型的晶形，并且所述晶形可以通过特定方法选择性地制备；和(3)甚至在4周重复口服给药以后，也没有观察到在胃中的矿物沉积。