专利名称：一种抗高血脂及动脉粥样硬化的中药制剂及其制备方法心血管疾病是危害人类健康(特别是中老年)最常见、最严重的疾病之一，而由脂质代谢紊乱所致的高脂血症(俗称高血脂)是动脉粥样硬化、冠心病和其他心脑血管疾病的重要危险因素。降低血脂可降低这些疾病的发生率和死亡率，对心脑血管疾病的防治具有积极的作用，因此高脂血症的防治越来越受到人们的关注。高脂血症以血浆中各种脂蛋白谱的改变为特征，包括血总胆固醇(TC)水平升高、甘油三酯(TG)水平升高、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低以及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高。血脂过高容易诱导动脉壁出现动脉粥样硬化的病变，增加斑块的不稳定性，最终导致急性心血管事件的发生。随着近年来我国经济的快速发展和人们饮食结构的改变，高能量、高胆固醇、高饱和脂肪酸食物在人们膳食结构中的比例越来越高，使得高血脂症的发病率也越来越高，发病年龄日趋年轻化。加之社会人口老龄化的到来，心血管疾病中由高血脂引起的疾病比例正呈逐年上升的趋势，中老年人群中，高血脂症已经非常普遍，已占中老年人口 50%以上。临床根据胆固醇及甘油三脂的含量情况将高脂血症分为以下三型①高胆固醇血症；②闻甘油二脂血症；③闻胆固醇、闻甘油二脂血症。中国人群的闻甘油二脂血症发生率明显高于白色人种。常用降血脂药根据其机制及作用特点可分为以下几种他汀类(I)选择性抑制HMG-CoA使肝脏胆固醇合成受阻，引起细胞内胆固醇减少；(2)反馈性调节LDL受体活性，促进血浆中LDL-C的清除，降低血浆LDL的浓度；(3)通过降低胆固醇的含量、减少肝脏中VLDL的合成、增加其分解，进而降低VLDL0贝特类(I)是降低甘油三脂TG水平最有效的药物，对LDL-C疗效差；(2)主要是增强脂蛋白酶活性促进VLDL的分解，其降解增多可引起HDL浓度升闻;(3)促进过氧化物酶体增生，抑制脂肪酸的合成，减少TG和VLDL的合成。烟酸类(I)维生素B3，水溶性维生素；(2)为脂肪组织内酯酶系统的抑制剂，减少游离脂肪酸向肝内转移，降低VLDL的产生和分泌；(3)引起HDL分解代谢减少；(4)抑制TXA2，增加PGI2，抑制血小板聚集。胆酸鳌合剂类(I)在肠道与胆汁酸结合，防止其重吸收，使其排泄率增加10倍；(2)胆汁酸的清除，激活7a_羟化酶，促进TC在肝脏中代谢；(3) TC的减少，促进LDL的分解加快。多烯类 (I)调血脂作用降低TG、VLDL,升高HDL ；(2)非调血脂作用。抗氧化药降低LDL、TG，其降低LDL的程度大于HDL。目前临床应用最多的他汀类和贝特类降脂药物，其作用明显，疗效稳定。前者对高胆固醇血症的治疗效果确切，明显降低LDL，同时对HDL不影响或略有升高，在治疗高脂血症同时，对动脉粥样硬化有明显的治疗效果；后者是降低甘油三脂(TG)水平最有效的药物，对LDL-C疗效差。尽管这些药物的疗效已获肯定，但不良反应发生率较高，尤其对需要同时治疗高胆固醇、高甘油三脂血症时合并应用这二种药物可引起横纹肌溶解等危及生命的严重不良反应。因此开发新型降脂及防治动脉粥样硬化药物十分必要。中医理论认为，沙棘性酸、涩、温，具有活血、散瘀、化滞功效；蒲黄性甘、平，具有行血祛瘀功效；昆布性咸、寒，具有软坚散结功效。三药配伍，其化瘀消痰，软坚散结作用更强。现代医学所说的“高血脂”和“动脉粥样硬化”与中医的“血瘀”、“痰浊”等紧密相关。本发明系将传统中医药理论与现代科学技术相结合，研究开发临床疗效好，不良反应少的治疗和预防高血脂和动脉粥样硬化中药制剂。
本发明的目的是提供一种疗效确切，毒副作用少，生产成本低的抗高血脂和动脉粥样硬化的中药制剂。 本发明的另一目的是提供该药的制备工艺。本发明的目的可以通过以下方案实现一种抗高血脂和动脉粥样硬化的中药制剂，由以下重量份的原料药组成沙棘O. 5-3份,蒲黄O. 5-3份。进一步的，还包括昆布O. 3-3份。其中，各重量份的原料药优选为沙棘I份，蒲黄I份，昆布I份。此中药制剂的制剂指的是片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、滴丸剂、颗粒剂、糖浆剂、合剂、酒剂、口服液剂或口含片剂等任何一种药剂学上所指的剂型。本发明的抗高血脂及动脉粥样硬化的中药的制备工艺，可采用以下两种制备工艺的任何一种I、合并提取(I)取沙棘和蒲黄，加体积浓度比为30% -95%的乙醇回流提取1-3次，每次4_10倍，每次提取1-3小时，滤过，滤液合并，回收乙醇至无醇味，得醇提液；(2)将步骤(I)所得的醇提液于大孔树脂上样，以O. 3-3倍柱体积水洗脱，洗脱液弃去；(3)以O. 5-5倍柱体积、体积浓度比为10% -30%的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇后弃去；(4)以O. 5-8倍柱体积、体积浓度比为31%-95%的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇，浓缩至25-60°C时相对密度为I. 0-1. 4，得沙棘和蒲黄浸膏；(5)取昆布，加水煎煮1—4次，每次6—15倍量水煎O. 5—5小时，滤过，合并滤液，浓缩至每毫升相当于O. 2-5克生药，加乙醇至体积浓度比30% -90%进行醇沉，离心，取沉淀，得昆布提取物；(6)将步骤(4)所得沙棘和蒲黄浸膏与步骤(5)所得昆布提取物合并，加入适量辅 料，混匀，得到中间体，再制成所需剂型，得沙棘、蒲黄和昆布三味原料药制剂。2、分开提取(I)取沙棘，加体积浓度比为30% -95%的乙醇回流提取1_3次，每次4_10倍，每次提取1-3小时，滤过，滤液合并，回收乙醇至无醇味，得醇提液；(2)将步骤(I)所得的醇提液于大孔树脂上样，以O. 3-3倍柱体积水洗脱，洗脱液弃去；(3)以O. 5-5倍柱体积、体积浓度比为10% -30%的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇后弃去；(4)以O. 5-8倍柱体积、浓度体积浓度比为31 % -95%的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇，浓缩至25-60°C时相对密度为I. 0-1. 4，得浸膏；(5)取蒲黄，加体积浓度比为30% -95%的乙醇回流提取1_3次，每次4_10倍，每次提取1-3小时，滤过，滤液合并，回收乙醇至无醇味，得醇提液；(6)将步骤(5)所得醇提液于大孔树脂上样，以O. 3-3倍柱体积水洗脱，洗脱液弃去;(7)以O. 5-5倍柱体积、体积浓度比为10% -30%的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇后弃去；(8)以O. 5-8倍柱体积、体积浓度比为31%-95%的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇，浓缩至25-60°C时相对密度为I. 0-1. 4，得浸膏；(9)取昆布，加水煎煮1—4次，每次6—15倍量水煎O. 5—5小时，滤过，合并滤液，浓缩至每毫升相当于O. 2-5克生药，加乙醇至体积浓度比30% -90%进行醇沉，离心，取沉淀，得提取物；(10)将步骤(4)所得沙棘浸膏与步骤(8)所得蒲黄浸膏及步骤(9)所得昆布提取物合并，加入适量辅料，混勻，得到中间体，再制成所需剂型，得沙棘、蒲黄和昆布三味原料药制剂。上述两种制备工艺(合并提取和分开提取)，所制得的中间体中均含有以下有效成分异鼠李素0.01% -11. 0% (G/G)；槲皮素0.01% -11. 0% (G/G)；山奈酚0.02% -21. 0% (G/G)；异鼠李素-3-0-新橙皮苷0.02% -21. 0% (G/G)；香蒲新苷0.01% -18. 0% (G/G)。上述三种原料药须按中国药典2010年版(一部)规定检验合格。药效试验结果表明，本发明具有以下药效作用I、本发明药物可显著降低血清CHO和TG试验结果显示，阳性药阿托伐他汀可非常显著降低高脂血症大鼠CHO含量(P<0.01,与模型组比较)，但对TG降低作用与模型组比较差异无统计学显著意义(P >O. 05，与模型组比较)。本发明药物组大鼠血清TG和CHO含量与模型组比较均有非常明显的降低作用(P < O. 01，与模型组比较)，其同时降低TG和CHO的作用优于阳性药阿托伐他汀。结果表明，沙棘和蒲黄配伍后(本发明药物)的药效优于沙棘单味和蒲黄单味。 2、本发明药物可显著提高HDL-C和H/L，降低LDL-C试验结果表明，本发明药物降低LDL-C的作用非常显著(P < O. 01，与模型组比较)，且有升高HDL-C和H/L的作用(P < O. 05，与模型组比较)。结果表明，沙棘和蒲黄配伍后(本发明药物)的药效优于沙棘单味和蒲黄单味。3、本发明药物可显著改善动脉粥样硬化血清脂质试验结果表明，本发明药物可非常显著降低动脉粥样硬化大鼠血清胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白含量，升高高/低密度脂蛋白比值(P < O. 01，与模型组比较)，对高密度脂蛋白含量无明显影响(P >0.05，与模型组比较)；阳性对照药辛伐他汀虽可非常显著降低动脉粥样硬化大鼠血清胆固醇和低密度脂蛋白含量，升高高密度脂蛋白和高/低密度脂蛋白比值(P<0.01，与模型组比较)，但对模型大鼠血清甘油三酯无明显影响(P>O. 05，与模型组比较)。结果表明，沙棘和蒲黄配伍后(本发明药物)对动脉粥样硬化大鼠有明显的降血脂作用。4、本发明药物可防止动脉粥样硬化血管病变试验结果表明，模型组大鼠在肌肉注射VD3和高脂饲料后动脉明显形成动脉粥样硬化病变，其斑块长度和面积与正常组相比差异有非常显著意义(P <0.01)。模型大鼠灌胃给予本发明药物，无一例出现动脉粥样硬化血管病变(P <0.01，与模型组比较)。结果表明，沙棘和蒲黄配伍后(本发明药物)有明显的防治动脉粥样硬化的药效。安全性试验结果表明，本发明未见明显毒副作用。本发明的优点本发明提供的中药制剂科学合理，既符合传统中医药理论，又经现代药理毒理试验证明治疗高血脂和动脉粥样硬化药效确切，无明显毒副作用，临床用药安全。本发明制备工艺系根据每种药材所含有效成分的理化性质，分别用醇提和水提工艺，不仅保证了有效成分的含量，还减少了杂质，降低服用剂量，且生产成本低，易于批量生产。
沙棘蒲黄浸膏；步骤2)将30g淀粉加入步骤I)制得的沙棘蒲黄浸膏中，混匀，80°C干燥，粉碎，过40目筛，加入微晶纤维素20g，用7%淀粉浆制软材，过14目筛制粒，60°C干燥至水分低于
5%，过14目筛整粒，按整粒后重量的I %加入硬脂酸镁，混匀，压片，得沙棘蒲黄两味药制得的片剂1000片。步骤3)取昆布500克，加水煎煮2次，第一次10倍量水煎2小时，第二次8倍量水煎I. 5小时，滤过，合并滤液，浓缩至每毫升相当于I克生药，加乙醇至70%进行醇沉，离 心，取沉淀，得提取物；步骤4)将经步骤I)制得的沙棘蒲黄浸膏与经步骤3)制得的昆布提取物合并，力口入28g淀粉，混匀，80°C干燥，粉碎，过40目筛，加入微晶纤维素18g，用7%淀粉浆制软材，过14目筛制粒，60°C干燥至水分低于5%,过14目筛整粒,按整粒后重量的I %加入硬脂酸镁，混匀，压片，得沙棘、蒲黄和昆布三味药物制得的片剂1000片。实施例2、本发明药物胶囊剂的制备步骤I)取沙棘800g，用9倍量80% (V/V)乙醇浸溃I. 5小时，回流提取2次，第一次2小时，第二次8倍量乙醇，I小时，滤过，滤液合并，回收乙醇至无醇味，得醇提液；将醇提液于YWD12G大孔树脂上样，以I倍柱体积水洗脱，洗脱液弃去；继续以2倍柱体积、浓度为30% (V/V)的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇后弃去；继续以4倍柱体积、浓度为80% (V/V)的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇，浓缩至40°C时相对密度为I. 20，得沙棘浸膏；步骤2)取蒲黄900g，用8倍量70% (V/V)乙醇浸溃2小时，回流提取2次，第一次2小时，第二次7倍量乙醇，I小时，滤过，滤液合并，回收乙醇至无醇味，得醇提液；将醇提液于YWD12G大孔树脂上样，以I倍柱体积水洗脱，洗脱液弃去；继续以2倍柱体积、浓度为30% (V/V)的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇后弃去；继续以4倍柱体积、浓度为80% (V/V)的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇，浓缩至50°C时相对密度为I. 20，得蒲黄浸膏；步骤3)将沙棘浸膏和蒲黄浸膏合并，加入淀粉100g，混匀，70°C干燥至水分低于5%，过7号筛，装胶囊，得沙棘蒲黄两味药制得的胶囊1500粒。步骤4)取昆布600克，加10倍量水煎煮，滤过，浓缩至每毫升相当于I. 2克生药，加乙醇至70%进行醇沉，离心，取沉淀，得提取物；步骤5)将经步骤I)制得的沙棘浸膏和经步骤2)制得的蒲黄浸膏及步骤4)制得的昆布提取物合并，加入淀粉100g，混匀，70°C干燥至水分低于5%，过7号筛，装胶囊，得沙棘、蒲黄和昆布三味药制得的胶囊2000粒。实施例3、本发明药物有效成分测定I、异鼠李素、山奈酚及槲皮素含量测定分别取实施例2中的步骤3)中烘干并过7号筛的粉末(沙棘蒲黄中间体)O. 5g和步骤5)中烘干并过7号筛的粉末(沙棘、蒲黄和昆布中间体)0.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入乙醇50ml，称定重量，加热回流I小时，放冷，再称定重量，用乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液25ml，置具塞锥形瓶中，加盐酸3. 5ml，在75°C水浴中加热水解I小时，冷却，转移至50ml容量瓶中，加乙醇至刻度。用HPLC法测定(中国药典2010年版一部附录IVD)。条件十八烷基硅烷键合硅胶柱；流动相甲醇-O. 4%磷酸(58 42) ；UV检测器370nm ;对照品异鼠李素(含量大于98% ),山奈酹(含量大于98% ),槲皮素(含量大于98% )。步骤3)中的过筛粉末(沙棘蒲黄中间体)测得异鼠李素含量为1.81% ;山奈酚含量为5. 63% ;槲皮素含量为I. 10%。步骤5)中的过筛粉末(沙棘、蒲黄和昆布中间体)测得异鼠李素含量为I. 03% ；山奈酚含量为3. 96% ;槲皮素含量为O. 81%。2、异鼠李素-3-0-新橙皮苷和香蒲新苷含量测定分别取实施例2中的步骤3)中烘干并过7号筛的粉末(沙棘蒲黄中间体)O. 5g 和步骤5)中烘干并过7号筛的粉末(沙棘、蒲黄和昆布中间体)0.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50ml，称定重量，冷浸12小时后加热回流I小时，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，用HPLC法测定(中国药典2010年版一部附录IVD)。条件十八烷基氯硅烷键合硅胶柱；流动相乙腈-O. 05%磷酸溶液(15 85) ；UV检测器254nm ;对照品异鼠李素-3-0-新橙皮苷(含量大于98% );香蒲新苷(含量大于98% )。步骤3)中的过筛粉末(沙棘蒲黄中间体)测得异鼠李素-3-0-新橙皮苷含量为
9.72% ;香蒲新苷含量为5. 13%。步骤5)中的过筛粉末(沙棘、蒲黄和昆布中间体)测得异鼠李素-3-0-新橙皮苷含量为7. 60% ;香蒲新苷含量为3. 92%。实施例4、降血脂药效试验通过高脂饲料诱导的大鼠脂质代谢紊乱模型，观察本发明药物对大鼠脂质代谢紊舌L的影响。(说明在所有药效试验中，本发明药物动物给药样品均用实施例2中的中间体配制)I、试验方法雄性SD大鼠24只，体重160 180g，适应性喂养5天，将动物按体重分层后应用随机数字表随机分为4组，每组6只。高脂饲料配比如下猪油10%，胆固醇2%，丙基硫氧嘧啶0.2%，猪胆盐0.5%，基础饲料87.3%。


本发明公开了一种抗高血脂及动脉粥样硬化的中药制剂及其制备工艺，所述制剂由0.5-3重量份的沙棘和0.5-3重量份的蒲黄这两味原料药制成，还可包括0.3-3重量份的昆布。本发明提供的中药制剂科学合理，既符合传统中医药理论，又经现代药理毒理试验证明治疗高血脂和动脉粥样硬化药效确切，无明显毒副作用，临床用药安全。本发明制备工艺系根据每种药材所含有效成分的理化性质，分别用醇提和水提工艺，不仅保证了有效成分的含量，还减少了杂质，降低服用剂量，且生产成本低，易于批量生产。