一种携带川芎嗪纳米微粒的冠状动脉扩张导管的制作方法[0002]冠状动脉粥样硬化性心脏病是冠状动脉血管发生动脉粥样硬化病变而引起血管腔狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死而导致的心脏病，常常被称为“冠心病”。[0003]目前，经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous transluminal coronaryangioplasty，简称PTCA)是一种新的用于治疗冠心病方法，它以20世纪70年代初期出现的Seldinger技术为基础，具体是一种经皮穿刺动脉血管球囊导管逆行插入至冠状动脉粥样斑块处，然后用稀释的造影剂充盈球囊，利用球囊的挤压作用，将斑块压缩、破碎，使狭窄的冠状动脉腔变大，血流增加，供血改善的方法，临床上已广泛应用。[0004]现有技术已经有多种冠状动脉球囊扩张导管，用于冠状动脉狭窄部分的扩张。例如，中国专利CN202777428U公开了一种冠状动脉球囊扩张导管，包括球囊、与球囊相连通的远端管和设置在球囊前端的前端管，所述前端管为锥状，所述前端管的前端面为弧面，所述球囊内设有由显影材料制成的显影管，所述远端管内设有内管，所述内管的前端与显影管相连通，所述内管和显影管内插入有导丝，所述内管与远端管的结合处与远端管相密封。[0005]不过，一旦进入冠状动脉的特别狭窄的病变处，由于阻力较大，因此不容易通过。另外，在PTCA手术后往往还会出现再狭窄的现象，即受治疗冠脉局部损伤后“愈合”反应而造成局部血管腔的再次狭窄。[0006]虽然目前有一些携带药物的冠状动脉扩张导管，像中国专利CN202191582U中所公开的。但是，药物涂层球囊所负载的药物一般为紫杉醇等西药，药物的毒性和副作用较大,如过敏反应、晚期动脉瘤形成等。
[0007]针对上述技术问题，本发明提供了一种携带川芎嗪纳米微粒的冠状动脉扩张导管。
[0008]本发明通过以下技术方案的得以实现:
[0009]一种携带川芎嗪纳米微粒的冠状动脉扩张导管，其特征在于，包括尖端、导丝通道、导管的远端部分、在外表面载有川芎嗪纳米微粒的球囊、导管的近端部分、侧孔、充盈器；其中，所述尖端连接所述导丝通道并连通所述侧孔，所述球囊一端固定在导丝通道、另一端连接导管远端部分，所述侧孔位于球囊之外的导管远端部分，所述导管的远端部分连接到导管的近端部分，所述导管近端部分连接所述充盈器，所述导丝通道和所述导管的远端部分、球囊之间不相 通。
[0010]优选地,所述川弯嗪纳米微粒的粒径小于IOOnm,更优选地,小于80nm,更优选地，小于60nmo[0011]所述川芎嗪纳米微粒由如下步骤的方法制成:从中药川芎中提取川芎嗪，后使用碾磨介质在碾磨设备中机械化学研磨。
[0012]所述川芎嗪纳米微粒由化学方法制成。
[0013]所述川芎嗪纳米微粒的剂量为本领域技术人员所熟知的有效剂量，例如2-1000 μ g,优选为 100-500 μ g0
[0014]优选地，所述川芎嗪纳米微粒通过喷涂、浸涂、浸粘、静电涂敷、溶胶凝胶涂敷、超临界液态涂敷以及其他本领域常用的方式中的一种或多种位于所述球囊外表面上。
[0015]优选地，所述球囊的直径随压力的变化率为0.2-1.8mm/大气压。
[0016]优选地，所述球囊的直径为1.5-5.5mm,优选为2_4mm。
[0017]优选地，所述球囊的长度为7-40mm,优选为10_35mm。
[0018]优选地，所述球囊采用高分子聚合材料制成。
[0019]所述高分子聚合材料为丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-消旋乳酸、丙交酯-乙交酯均聚物或共聚物、磷酰胆碱、聚氨甲酸乙酯或乙烯-乙烯醇共聚物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚己内酯。
[0020]优选地,所述侧孔距离所述尖端约18_30cm处,更优选地,约20_28cm处。
[0021]优选地，所述球囊外部覆盖有球囊保护套，例如保护套管、保护套膜。
[0022]所述球囊保护套可以为弹性材料，例如尼龙弹性体Pebax材料。
[0023]优选地，所述冠状动脉扩张导管还包括导引导丝，所述导引导丝位于导丝通道中并从侧孔和尖端穿出。
[0024]优选地，所述冠状动脉扩张导管还包括显影点，所述显影点位于球囊内的内管壁上，所述显影点通过将造影剂涂覆在所述球囊内的导丝通道外壁上。
[0025]所述造影剂为离子型造影剂和/或非离子型造影剂。所述离子型造影剂为硫酸钡、泛影葡胺、碘他拉葡胺、碘克沙酸等等，所述非离子型造影剂为碘苯六醇、碘普罗胺、碘曲伦、碘必乐等等。
[0026]所述导管的远端部分由具有适当的柔性材料制成，所述导管的近端部分由具有适当的刚性材料制成。
[0027]优选地，所述冠状动脉扩张导管还包括圆椎接头，所述圆椎接头为所述导管近端和所述充盈器的连接部。
[0028]在本发明中使用的是川芎嗪纳米颗粒，它是一种从中药川芎中分离的一种生物碱，具有能明显增加冠脉流量，降低动脉压及冠脉阻力。通过稳定细胞膜，降低细胞通透性，抗细胞脂质过氧化反应损伤，同时增加NO水平，抑制血细胞对血管内皮的黏附和损伤，调节血管张力从而改善细胞缺氧缺血状况，保护血管内皮细胞的损伤。还可以抑制冠状动脉内膜的平滑肌细胞增生，促进其凋亡，降低再狭窄(率)的发生；并且具有抗炎症和减少冠状动脉内血栓形成的作用。
[0029]本发明的有益效果为:在扩张的时候，所述冠状动脉扩张导管的川芎嗪纳米微粒药物可以直接接触冠状动脉内斑块，降低阻力；同时，相对于其他药物的扩张导管，川芎嗪纳米微粒药物的药物毒性较小，价格便宜的优点。




[0031]为了使本【技术领域】的人员更好地理解本发明的方案，下面结合附图和实施方式对本发明作进一步的详细说明。
[0032]一种携带川芎嗪纳米微粒的冠状动脉扩张导管，包括尖端3、导丝通道7、导管的远端部分1、在外表面载有川芎嗪纳米微粒的球囊4、导管的近端部分2、侧孔8、充盈器5、导引导丝9、充盈器5、圆椎接头10、显影点6 ；
[0033]其中，尖端3连接导丝通道7并连通侧孔8，球囊4 一端固定在导丝通道7、另一端连接导管远端部分1，侧孔8位于球囊之外的导管远端部I分，导管的远端部分I连接到导管的近端部分2，导管近端部分2还通过圆椎接头10连接充盈器5，导丝通道和导管的远端部分、球囊之间不相通，显影点6位于球囊环绕的导丝通道外壁上，导引导丝9位于导丝通道中并从侧孔和尖端穿出。
[0034]导管的近端部分2应当具有适当的刚性，以使作用于其近端的推送力尽可能多地传送至其远端(连接远端管段2的一端)。导管的近端部分I可以选由医用级金属材料制成，比如不锈钢(例如316L)、钴基合金、钛基合金。
[0035]球囊4采用高分子聚合材料制成，该高分子聚合材料能够承受较大内压，经中空吹塑成型。该高分子聚合材料为丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乳酸(PLLA)、聚乙醇酸、聚-消旋乳酸、聚丙交酯-乙交酯聚合物、磷酰胆碱、聚氨甲酸乙酯，并优选为医用级可降解聚合物，如聚丙交 酯-乙交酯聚合物
[0036]球囊4上的川芎嗪纳米微粒的粒径为lOOnm，也可以为小于lOOnm，使用剂量为100-500 μ g。该纳米微粒可以通过喷涂、浸涂、浸粘、静电涂敷、溶胶凝胶涂敷、超临界液态涂敷中的任意一种在球囊上，例如用精密天平称量IOOyg的川穹嗪纳米微粒，然后溶于溶剂中以配制成溶液，用精密喷枪喷涂在球囊表面上，然后在60度烘箱中烘干。
[0037]其中，川芎嗪纳米微粒由如下步骤的方法制成:从中药川芎中提取川芎嗪，后使用碾磨介质在碾磨设备中机械化学研磨。
[0038]JI丨芎嗪纳米微粒也可以由化学方法制成。
[0039]球囊4的膨胀后为圆柱状，直径在1.5-5.5mm的范围内，如2.5mm ;直径随压力的变化率为0.2-1.0mm/大气压；长度在7_40mm的范围内，如30mm。
[0040]导管的远端部分I应当具有适当的柔性，因此应当选用相对柔软的管材，通常选用聚合物，比如聚酰胺、聚醚和聚酰胺的嵌段共聚物PEBAX、聚乙烯等单层或多层管材。这样可以提高球嚢扩张导管的跟踪性，使其能够沿着血管系统自然延伸，尤其是能够顺利通过冠脉区域较为弯曲血管到达狹窄部位。
[0041]载有川芎嗪纳米微粒的球囊4外部可以覆盖有球囊保护套，以降低在伸入过程中川芎嗪纳米微粒的损失。
[0042]导引导丝9外表具有聚合物护套，可以降低导引导丝与病变部位之间的摩擦。
[0043]导管的近端部分2和远端部分I在实际使用过程中，为了减少近端管段I与所述指引导管之间的摩擦力，可以在近端管段I的表面覆盖或者涂抹一层光滑的聚合物，比如聚四氟乙烯PTFE、聚醚和聚酰胺的嵌段共聚物PEBAX等。[0044]显影点6通过现有技术涂覆在内腔外壁上，用于在X射线下确定球囊的位置，其中，显影点造影剂为离子型造影剂和/或非离子型造影剂，其中，离子型造影剂为硫酸钡、泛影葡胺、碘他拉葡胺、碘克沙酸等等，非离子型造影剂为碘苯六醇、碘普罗胺、碘曲伦、碘必乐等等。
[0045]尖端3为圆润锥形，从而更方便的到达和穿过狭窄病变处。
[0046]充盈器5可以由注射泵体、传感器构成，注射泵体一端连接到圆椎接头10以注入流体充盈球囊。
[0047]使用时，在医学影像设备的引导下，用经皮穿刺技术在普通导丝指引下先将导引导管(图中未示出)插入患者的主动脉至冠状动脉开口，然后将导引导丝9沿着导丝通道从尖端穿出，送入冠状动脉，并超出导引导管继续延伸，进而进入患者的左或者右冠动脉，接着将导引导丝9穿过导线通道，使 球嚢沿着导引导丝9到达血管中的狭窄部位，通过充盈器5注入流体实现加压或撤压，从而使球囊4扩张或收缩，在扩张时，球囊4上携带的中药成分川芎嗪纳米微粒可以停留在特别狭窄的病变补位，与冠状动脉局部的内膜有充分的接触，能更充分发挥药物在机体局部的抗增殖、促凋亡等有益药理作用。
[0048]另外，对于术后再狭窄的情况，通过对比实验可以来进行研究。其中，选择再狭窄病例，病变类型相似，狭窄程度和病变长度均无统计学差异，分为2组试验组和对照组。试验组I为携带川芎嗪纳米微粒的冠状动脉扩张导管，按上述方法制备；试验组2为携带紫杉醇的冠状动脉扩张导管，其是将相同治疗剂量的紫杉醇喷涂在球囊表面制备而成，制备方法同携带川芎嗪纳米微粒的冠状动脉扩张导管；对照组为普通的冠状动脉扩张导管，球囊上不携载药物。
[0049]分别采用试验组I的携带川芎嗪纳米微粒的冠状动脉扩张导管、试验组2携载紫杉醇的冠状动脉扩张导管、对照组的普通冠状动脉扩张导管对再狭窄病变部位进行扩张，时间在30s左右，6个月随访时药物球囊组和普通球囊组的晚期管腔丟失分别为(0.1±0.4)mm、(0.4±0.7)mm 和(1.0 土 1.0)mm(P<0.01);再狭窄率分别为 6%、10% 和 52%。
[0050]以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。