专利名称：丹参素川芎嗪衍生物及其制备方法和应用的制作方法心脑血管疾病，包括例如冠心病、心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞、脑痴呆和脑出血，是一种严重威胁人类尤其是中老年人健康的常见病。因此，研究开发新的预防和治疗心脑血管疾病药物是非常必要的。丹参素为中药丹参(Salvia miltiorrhiza Bge.)的水溶性成分，是丹参主要活性成分之一。据记载，中药材丹参的主要有效成分为丹参素，用以治疗冠心病、心肌梗死等症。 但临床使用的复方丹参注射液在使用过程中易引起过敏反应，如严重腹泻、低血压、心动过速、局部疼痛、红肿和溶血尿毒综合症等。从丹参水溶液分离提取到的丹参素，具有抗血小板聚集、抗炎、抗肝纤维化、抗动脉粥样硬化、抗肿瘤、抗脑血栓和保肝等药理作用。但是丹参素非常容易发生氧化变质，造成了其不稳定性，给保管与贮藏带来不便。且其结构中含有羟基和羧基，能够和葡萄糖醛酸等键合随尿液排出体外，故在体内的半衰期也非常短，需要反复给药，限制了临床应用。丹参在我国很早就被用作治疗中风，具有活血化淤等作用。丹参中已发现的化合物有50多种，其有效成分有脂溶性和水溶性两大类，脂溶性化合物主要是丹参酮、丹参酮 IIA、隐丹参酮等，这些化合物具有明确的抗炎，抗菌及抗心肌缺血作用。水溶性化合物主要活性成分有丹参素和丹酚酸。其中丹酚酸分子中包括一个或两个丹参素。它们也具有很强的抗心肌缺血作用。天然丹参素(DSS，参见图1)是右旋体，在临床上广泛应用于治疗心血管病、改善心功能、冠脉循环、抗凝血、改善微循环等。丹参素不仅在治疗心脏疾病方面有明确的疗效， 还具有抗炎、抗肿瘤、抗脑血栓和保肝等作用。川芎嗪(又称四甲基吡嗪，tetramethylpyrazine，TMP，参见图1)是从中药伞形科植物川芎中提取的生物碱，是川芎的有效成分之一，广泛用于心脑血管疾病。TMP药理活性很多，与治疗缺血性脑中风相关的研究主要集中在以下几个方面TMP抗凝作用明显。TMP 可以明显抑制LPS诱导的PAI-I蛋白及其mRNA在内皮细胞的表达(Song，et al. ,Chinese Medical J. 113 :136,2000)。TMP低剂量时抑制磷脂肌醇的分解和TXA2的形成，高剂量时通过结合糖蛋白 nb/IIIa 抑制血小板聚集(Sheu, et al.，Thromb Res. 88 :259，1997)。TMP可以直接溶栓。大鼠动脉和静脉血栓模型皆证明TMP具有抗血栓作用(Liu and Sylvester, Thromb Res. 58 :129,1990)，其抗血栓作用可能与TMP抑制血小板活性有关，包括抑制胞内Ca2+活性，抑制磷酸二酯酶活性，提高胞内cAMP水平以及减少血小板表面糖蛋白 Ilb/IIIa 的暴露等(Liu and Sylvester, Thromb Res. 75 :51,1994)。TMP 可以显著降低ADP诱导的急性肺栓塞小鼠死亡率，静脉注射TMP可以显著延长肠系膜动脉切断大鼠的流血时间达1. 5倍，证明TMP具有显著的体内抗血栓活性(Sheu et al. ,Thromb Res. 88 6259，1997)。TMP保护神经细胞作用明显。TMP显著改善MCAo引起的大鼠脑细胞缺血损伤，TMP 显著清除人中性粒细胞产生的自由基。TMP还通过调节Bcl-2和Bax表达减少细胞调亡从而保护神经细胞(Hsiao, et al.，Planta Med. 72 :411-417,2006 ；Kao, et al.，Neurochem Int. 48 :166,2006)。TMP是一种钙通道阻滞剂，同时促进钾通道开放，抑制钙离子内流，抑制自由基生成，超氧化物歧化酶(SOD)活性增强，抑制脂质过氧化反应，抑制炎症反应(am，et al.， Eur.J. Pharmacol. 510 :187,2005)。虽然丹参素广泛应用于临床治疗包括心脑血管疾病在内的很多疾病，但因丹参素具有邻二酚羟基及α -羟基羧酸，化学性质很不稳定，极易发生氧化及脱羧反应，不利于药物的保管与贮藏，且给药后在体内的半衰期短，很难维持有效的血药浓度。丹参素活性低， 作用机理不够全面，也限制它的应用。如下文所述，本发明提供了一种既能解决现有丹参素性质上的缺陷问题，又能通过轭合川芎嗪等活性基团而达到显著增强药效的目的。然而，本文所述的发明内容并不限于只是用来克服上述缺陷或仅仅能够通过后文所述的具体方式来实施以达到其在医疗和制药方面的目的。
本发明涉及丹参素衍生物或其药学上可接受的盐，还涉及包含丹参素衍生物及其药学上可接受的盐的药物组合物。另外，本发明也涉及丹参素衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法。再有，本发明还涉及丹参素衍生物在制备预防或治疗疾病的药物中的应用。本发明所提供的丹参素衍生物及其药学上可接受的盐，相对于原有药物而言，具有增加脂溶性，改变吸收性能，增加稳定性，提高药效，降低毒副作用等特点。在一方面，本发明提供了新的丹参素衍生物，具有如下通式I的结构
本发明提供了一种包含川芎嗪之结构的丹参素衍生物，以及包含该丹参素衍生物或其盐以及药学上可接受的载体的组合物，还提供了该丹参素衍生物或其盐的制备方法以及在药物的制备和包括哺乳动物心脑血管系统疾病及其并发症在内的疾病或病症的预防和治疗方面的用途。