专利名称：一种丹参酮ⅱa固体分散体微丸的制备方法及其应用的制作方法丹参酮IIA是丹参脂溶性成分中含量较高的活性成分，在生物体内表现出多种药 理作用，如扩血管、降低血液粘滞度、抗血小板聚集，改善微循环和拮抗血管紧张素II，保护 心肌细胞以及抗感染、抗癌等作用。然而丹参酮II A在水中的溶解度仅为2.8ng/ml，口服 给药绝对生物利用度低于3.5%，极大地限制了其药理作用的发挥。采用制剂学手段增加丹 参酮IIA的溶解度和溶出速度是提高其口服生物利用度的途径之一。中国专利200610090621.9公开了一种丹参酮II A 口腔崩解片，可以在口腔 内迅速崩解，通过舌下静脉部分吸收、快速起效，适于吞咽困难的患者服用。中国专利 200510039106. 3公开了一种丹参酮IIA滴丸，利用固体分散技术改善了药物的溶出特性， 然而高温熔融制备过程中所需的较高温度会对热敏性药物丹参酮II A的稳定性造成很大 影响。微丸作为一种多单元剂型，具有传统固体制剂所不可比拟的优点通过包衣和组 合技术可以灵活地调节药物释放速率以达到预期血药浓度，且口服后可大面积均勻分散在 胃肠道，可以减少体内吸收的个体差异，胃肠道刺激性小。固体分散技术是一种提高水难溶 性药物溶出速度和生物利用度的有效制剂手段。本发明制备的丹参酮IIA固体分散体微丸 改善了丹参酮Π A溶出特性，并以微丸的形式给药，充分发挥了微丸剂型和固体分散技术 的各自优点。以往制备固体分散体微丸的方法通常分为两步，即先将药物和载体通过溶剂蒸发 法、熔融法或研磨法等制成固体分散体，然后将固体分散体粉碎、过筛与其他辅料混合，通 过挤出滚圆或离心造粒等技术制成固体分散体微丸。该方法步骤繁多，制备过程涉及众多 工艺参数，不利于工业化生产的重现性和可控性，并且会造成原料药及辅料的大量损耗，增 加了生产成本。本发明将传统的固体分散体制备原理与流化床包衣技术相结合，一步制得 固体分散体微丸，简化了生产步骤，降低了生产成本。此外，固体分散体通常是由药物与单 一载体构成的二元体系，本发明采用含表面活性剂的联合载体制备三元固体分散体，喷载 于空白丸芯上形成固体分散体微丸。与二元体系相比，通过联合载体的协同作用可以进一 步增加药物的溶解度与润湿性，并且能抑制药物在单一载体中容易出现的重结晶现象，从 而加速和提高药物的溶出速度与程度。
本发明的目的在于，提供一种流化床一步制备固体分散体微丸的技术方法。以丹 参酮IIA为模型药物，将单一或联合载体与药物的混合溶液通过流化床喷载于空白丸芯表 面，使得共沉淀物的沉积、有机溶剂的挥发和微丸的成型同时进行，一步制得二元或三元固3体分散体微丸。其工艺操作简易可行，缩短了生产周期，节省了生产成本，易于实现工业连 续化大生产。该技术有利于丹参酮IIA的开发与应用，并为水难溶性药物提供了一种改善 溶出速度的思路和方法。本发明由以下技术方案实现丹参酮II A固体分散体微丸的制备方法，其特征在于将单一载体材料或载体材料和表面活性剂构成的联合载体与丹参酮11 A混勻，加 入有机溶剂溶解，或将单一载体材料或载体材料和表面活性剂构成的联合载体与丹参酮II A分别溶于有机溶剂后混合，所得溶液置于预热的流化床装置中，通过喷嘴将其以微小雾滴 的形式喷出，使得药物和载体迅速沉积固化，在空白丸芯表面直接形成固体分散体，得到丹 参酮II A 二元或三元固体分散体微丸。流化床一步成型的制备工艺参数如下包衣温度20 60°C鼓风频率15 :35Hz喷枪喷气压力0. 1 0. 5MPa喷液速率0. 1 10ml/min所述药物丹参酮IIA在固体分散体中的含量为10 70%。采用水溶性载体材料作为单一载体制备二元固体分散体微丸或采用表面活性剂 及水溶性载体材料作为联合载体制备三元固体分散体微丸，该联合载体中的表面活性剂及 水溶性载体材料是以5% 50% 50% 95%的比例构成。与单一载体相比，联合载体中 表面活性剂的加入可以避免药物在溶出过程中发生晶型转变，提高其润湿性和增溶效果， 增加药物的溶出速度。所述的单一或联合载体中的水溶性载体材料包括聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮 类、有机酸类、糖类、醇类、尿素、糊精类、亲水性聚合物中的一种或者几种的混合物。所述的 联合载体中的表面活性剂是由吐温80、泊洛沙姆188、十二烷基硫酸钠或单硬脂酸甘油酯 中的一种或几种的混合物组成。为了保证在空白丸芯表面形成固体分散体，丹参酮II A和载体均需要完全溶解于 有机溶剂中，根据药物和载体各自的理化性质，选择不同的有机溶剂与加入方式进行混合， 并且最终得到的溶液粘度不应过大，避免损坏流化床。所述有机溶剂是由甲醇、乙醇、异丙 醇、正丁醇、乙二醇、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、乙醚、丙酮、乙酸乙酯中的一种或者几种组 成。关于固体分散体微丸，现有的制备方法一般分为两步，即先将药物和载体通过溶 剂法、熔融法或研磨法等制成固体分散体，然后再将制得的固体分散体粉碎、过筛与其他辅 料混合，通过挤出滚圆或离心造粒等技术制成固体分散体微丸。其操作过程繁琐，生产周期 长，劳动量大，生产成本亦高，不利于连续化工业生产。且第一步制备固体分散体的常用方 法中也有不足，如溶剂法存在有机溶剂残留量等问题；熔融法的加热和冷却速率难以控制， 批间重现性差，并且制备条件剧烈，需要较高的温度，会使对热不稳定的药物降解，影响药 物的活性；研磨法则存在难以粉碎和过筛等问题。第二步采用的挤出滚圆或离心造粒等技 术中，需要对药物和辅料施加机械力，产生的热能与水分含量的变化，都可能引起药物的迁 移或重结晶，影响固体分散体的稳定性，不利于固体分散体微丸的制备和质量控制。本发明与现有技术相比具有如下优点4(1)将传统的固体分散体制备原理与流化床包衣技术相结合，利用流化床将固体 分散溶液迅速雾化、蒸发，并沉积于空白丸芯上，一步制得固体分散体微丸，其工艺操作简 便可行，生产周期短、成本小，有利于实现工业化大生产。此外，流化床溶剂蒸发效率高，可 避免传统固体分散体制备方法中存在的有机试剂残留问题。并且流化床不需在高温下操 作，可以有效减少丹参酮IIA等热敏性药物的降解。(2)本发明选用单一或联合载体与药物制得二元或三元固体分散体微丸，旨在提 高丹参酮IIA的溶解度和溶出速度。三元固体分散体微丸中添加的表面活性剂可以与水溶 性载体材料发挥协同作用，避免药物在溶出过程中发生晶型转变，有利于药物的润湿和溶 解，从而提高药物的溶出速度与程度。将制得的丹参酮II A固体分散体微丸直接填装于胶囊中或压制成片剂应用，或通 过薄膜包衣制成缓释微丸，再填装于胶囊中或压制成片剂作为缓释制剂应用。
以下是说明书附图的书面说明图1为丹参酮IIA、物理混合物以及丹参酮IIA固体分散体微丸体外溶出曲线的对 比图。图2为选用单一或联合载体制备丹参酮IIA固体分散体微丸的体外溶出曲线对比 图。图3丹参酮IIA固体分散体微丸的扫描电镜图。



本发明属于医药技术领域，涉及一种丹参酮IIA固体分散体微丸的制备方法及其应用。利用流化床一步成型工艺制备的丹参酮II A固体分散体微丸体外溶出速率显著增加，生物利用度明显提高，且工艺操作简便可行，生产效率高、成本小，易于实现工业化大生产。