专利名称：一种单硝酸异山梨酯择时控释制剂及其制备方法抗心绞痛药物是心血管药物中的重要品类，在常用的8类心血管药物中占据了 16%的比重。抗心绞痛药包括如下几类①硝酸酯类，以硝酸甘油、单硝酸异山梨酯为代表；②β受体阻滞剂，如普萘洛尔；③钙拮抗剂，如硝苯地平、尼莫地平(参见常用抗高血压药)；④其它抗心绞痛药，如吗多明、双嘧达莫等；⑤中草药类制剂，如丹参类、银杏叶类、三七类、麝香类等中草药提取物或中成药。据统计数据，2001年全国中成药类防治心绞痛类药用药总额达36. 56亿元，其中医院终端占80%，零售终端占 45.20%。常用防治心绞痛药天然药物占58. 89% ；硝酸酯类占38. 14%，5-单硝酸异山梨酯(IS0S0rbide-5-m0n0nitrate，5-ISMN)药理作用与硝酸异山梨酯相似，不需经过第一代谢而直接起作用，绝对生物利用度达100%。有效血药浓度稳定，半衰期为4 5小时。作用维持时间较长，口服吸收后分布迅速，是目前发现的最理想的硝酸酯类药物，使用广泛。专利申请CN2004100308M. X，公开了一种治疗冠心病和心绞痛的单硝酸异山梨酯缓释片，它包括单硝酸异山梨酯、缓释剂、粘合剂、填充剂和润滑剂，其重量比为 100 QOO 320) (50 160) 30 1。制备工艺采用湿法制粒，颗粒烘干、整粒后， 加入适量润滑剂混勻、压片即得。专利申请CN200610145665. 7，涉及医药用的硝酸异山梨酯或单硝酸异山梨酯的速释(普通)/缓释或速释(普通)/控释相结合的制剂。主要采用凝胶骨架和膜控方式达到设计制剂。普通的骨架和膜控制剂基本可达到一定的释放效果，但是，单硝酸异山梨酯水溶性极好，采用以上两种方式制备的制剂药物释放前期突释效应较为明显，同时普通制剂的药物释放受到体内胃肠道蠕动、PH值、食物效应等影响因素较多，体内外以及个体间差异较大。并且，硝酸酯类药物存在非常迅速的耐药性，耐药机制不明确，有多种假设。与硝酸酯类药物的剂型、用药途径、剂量及用法有关。有研究结果表明血管对单硝酸异山梨酯(5-ISMN)产生耐药性与其谷浓度有关，300ug/ml以上可很快产生耐受性，较长时间低于 100ug/ml可避免耐受性。对于普通剂型，如普通片在体内血药浓度不稳定，容易形成波峰波谷，口服普通制剂后血药浓度上升过快，高达400ng/mL。为了避免耐药性，FDA推荐的方案是以不对称时间间隔给药，即每天早晨8点和下午3点给受试者服用5-ISMN普通片各一片。该方案可以有效的预防心绞痛的发作，其药效至少持续12小时，既无零时效应，又无反跳现象。但是研究表明，有80%病人在早晨均能较准时(7 8时服药)，但是第二次服药病人随意性较大，服药时间较为分散，只有30%的病人在下午2 3时服药，病人依从性较差，而达不到预期的效果。渗透泵控释制剂则是以渗透压作为释药动力。它具有零级释药特征明显，能避免其他制剂应用造成的血药浓度波动现象，减少胃肠道及全身的副作用，受胃肠道可变因素的影响小，可提高药物应用的安全性和有效性。因此，渗透泵控释制剂已成为目前国内外研究开发的热点。关于渗透泵制剂的文献报道始见于1955年。随着药剂学基本理论和制剂工艺的发展，对于渗透泵制剂的研究逐步深入，尤其是70年代Theeuwex等的杰出贡献，奠定了渗透泵制剂在控释制剂中的特殊地位。美国的Alza公司是第一个应用渗透泵技术的公司，至今其OROSTM技术仍居世界前列。口服渗透泵制剂有着悠久的历史并已经有若干产品上市，如沙丁胺醇(舒喘灵)渗透泵片、伪麻黄碱渗透泵片、盐酸维拉帕米择时渗透泵片和硝苯地平控释片等。采用渗透泵技术可有效控制单硝酸异山梨酯前期的突释效应，但由于现有技术缺乏药物进入体内后的释放时滞行为，导致血药浓度处于高位期间过长，极易导致耐药性的产生，严重影响单硝酸异山梨酯对冠心病患者治疗的有效性。
本发明所要解决的技术问题既是为了克服现有技术中单硝酸异山梨酯缓控释制剂进入体内后的突释效应，同时也是为了克服现有技术中单硝酸异山梨酯缓控释制剂进入体内后的释放无时滞效应而导致低血药浓度(< lOOug/ml)期间短暂、易产生耐药性和疗效降低的缺陷；且符合冠心病在睡眠后期异相睡眠期间逐渐延长的睡眠周期中容易发病的临床特点，而提供了一种单硝酸异山梨酯择时控释制剂及其制备方法。本发明单硝酸异山梨酯择时控释制剂是一种具有一定时滞、精准符合睡眠周期易发冠心病生理病理期间临床治疗需要、平稳长效释药特征的渗透泵片，与市售长效制剂异乐定相比，能提供更持久平稳的血药浓度，且生物等效。本发明人制得了一种单硝酸异山梨酯择时控释制剂，其与现有的单硝酸异山梨酯缓释制剂相比，具有更平稳的血药浓度曲线。且可以顺应睡眠周期与冠心病发病相关性的病理生理学特点，即临睡服用，在异相睡眠周期逐渐延长、冠心病易发的睡眠周期后期释放；按一定速率平稳释放一整天，既满足冠心病治疗需要，又存在一段血药浓度空白期或低血药浓度期，有效预防耐药性的产生。因此，本发明涉及一种单硝酸异山梨酯择时控释制剂，其各结构层由内至外依次排列为含有助推层和含药层的双层片芯、隔离衣膜、以及带有释药孔的半透衣膜；本发明的单硝酸异山梨酯择时控释制剂还可包含防潮隔离衣膜，其在带有释药孔的半透衣膜的外层。其中，所述含药层包括单硝酸异山梨酯和含药层辅料。所述的含药层的单硝酸异山梨酯的重量为含药层重量的16 50重量％，更佳的为20 50重量％。所述的含药层辅料的重量为含药层的50 84重量％，较佳的为含药层50 80 重量％。所述的含药层辅料包含药物载体、稳定性调节剂、抗粘剂、润滑剂和着色剂中的一种或多种，更佳的为至少包含药物载体和稳定性调节剂。其中，所述的药物载体选自聚维酮、共聚维酮、卡波姆、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素和海藻酸钠中的一种或多种，优选羟丙甲纤维素、聚维酮和共聚维酮的一种或多种；药物载体的含量为含药层重量的20% 76%重量％，更佳的为30% 70%重量％。所述的稳定性调节剂为乳糖、甘露醇、山梨醇、羧甲基纤维素钠以及水溶性无机盐 (如氯化钠和/或氯化钾)中的一种或多种，优选乳糖和/或甘露醇。稳定性调节剂的含量为含药层重量的8 50重量％。所述的抗粘剂为胶状二氧化硅和/或滑石粉，抗粘剂的含量为含药层辅料重量的0 7重量％。所述的润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇和硬脂富马酸钠的一种或多种。润滑剂的含量为含药层辅料重量的O 2重量％。所述的着色剂的含量为含药层辅料重量的0 2重量％。本发明中，所述的助推层包括膨胀剂、渗透压促进剂、润滑剂和着色剂中的一种或多种，其中膨胀剂和渗透压促进剂是助推层的关键组成，因此更佳的，助推层至少包含膨胀剂和渗透压促进剂。其中，所述膨胀剂较佳的选自羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、卡波姆和海藻酸钠中的一种或多种，优选羧甲基淀粉钠和/或羟丙甲纤维素。 所述的膨胀剂的含量为助推层重量的35% 90重量％。所述的渗透压促进剂较佳的选自氯化钠、乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、和果糖中的一种或多种，优选氯化钠。渗透压促进剂的含量为助推层重量的7% 60重量％，更佳的为20% 40重量％。所述的润滑剂的种类同前所述，其含量为助推层重量的0 3重量％。所述的着色剂为氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁紫和氧化铁黑的一种或多种。着色剂的含量为助推层重量的0 2重量％。本发明中，所述的隔离衣膜包覆在双层片芯外层，是产生时滞的关键物质，其由衣膜材料，以及致孔剂和/或增塑剂组成，衣膜材料选自羟丙甲纤维素和/或聚维酮；所述的增塑剂选自聚乙二醇、邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、甘油醋酸酯和蓖麻油中的一种或多种；所述的致孔剂选自乙二醇、甘油、聚维酮、共聚维酮和羟丙甲纤维素中的一种或多种。所述隔离衣膜的重量百分比含量为整个控释制剂重量的4. 95% 42. 17重量％， 优选9. 68% 33. 73重量％。本发明中，所述的带有释药孔的半透衣膜在隔离衣膜外层，其为具有水分通透性的半透衣膜，所述的带有释药孔的半透衣膜包括成膜材料，还可进一步包含致孔剂和/或增塑剂。其中的成膜材料可选自醋酸纤维素、乙基纤维素和丙烯酸树脂的一种或多种，优选醋酸纤维素。所述的带有释药孔的半透衣膜中的致孔剂可选自聚乙二醇、甘油、聚维酮、共聚维酮和羟丙甲纤维素中的一种或多种。所述的带有释药孔的半透衣膜中的增塑剂可选自聚乙二醇、邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、甘油醋酸酯和蓖麻油中的一种或多种。所述的带有释药孔的半透衣膜的含量为整个控释制剂重量的1. 7% 67. 47重量％，优选3. 0% 49. 80重量％。所述的带有释药孔的半透衣膜上的释药孔可为一个或多个，可采用激光打孔法或机械打孔法打孔，释药孔的孔径大小较佳的为0. 3mm 1. 2mm,更佳的为0. 5mm 1. 2mm。
本发明中，所述的半透膜外的防潮隔离衣膜的成膜材料可选自羟丙甲纤维素、聚乙烯醇和丙烯酸树脂中的一种或多种。所述的防潮隔离衣膜的含量为整个控释制剂重量的 0 10. 44重量％，优选2. 76% 8. 63重量％。本发明还涉及上述单硝酸异山梨酯择时控释制剂的制备方法，其包含下列步骤 ①分别制备含药层和助推层；②压制双层片芯；③包隔离衣膜；④包半透衣膜。所述的制备方法中，在步骤④之后，还可以包含步骤⑤包防潮隔离衣膜。上述各步骤所用的条件均可为本领域制备渗透泵制剂中所用的常规条件。步骤①中，为了增加压片过程中助推层的流动性以及防止在压片过程中含药层药物含量减少，需要对含药层和助推层分别进行制粒，制粒方式可包括干法制粒或湿法制粒。其中，较佳的，在进行湿法制粒的时候采用流化床或在一定湿度条件下放置一段时间后制粒。其中，对含药层进行湿法制粒的方法优选下述步骤将单硝酸异山梨酯和含药层其他辅料(除润滑剂)加入流化床，混合均勻后，喷入一定浓度的乙醇水溶液，经过喷雾和干燥，至颗粒大小符合压片要求即可，备用。对助推层进行湿法制粒的方法较佳的包含下列步骤助推层各组分(除润滑剂) 加入流化床，混合均勻后，喷入一定浓度的乙醇水溶液，经过喷雾和干燥，至颗粒大小符合压片要求即可，备用。步骤②中，压制双层片芯时刻通过双层压片机压制。步骤③和④中较佳的均采用包衣锅进行包衣处理。步骤③中的步骤较佳的如下将步骤②得到的双层片芯包隔离衣至所需包衣增重，充分干燥，去除其中溶剂残留。步骤④中的步骤较佳的如下在将步骤③所得制剂外包半透衣膜，至所需增重， 充分干燥，去除其中溶剂残留，通过机械或激光打孔方式在含药层一侧的半透膜上打一个或多个释药孔。步骤④中，溶解成膜材料的溶剂较佳的选自丙酮、水、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、甲醇和乙酸乙酯的一种或多种；优选丙酮。本发明中，在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。本发明所用试剂和原料均市售可得。本发明的积极进步效果在于本发明单硝酸异山梨酯择时控释制剂能够准确顺应睡眠周期与冠心病发病相关性的病理生理学特点，即临睡时服用，在异相睡眠周期逐渐延长、冠心病易发的睡眠周期后期开始释放，按一定速率平稳释放一整天，满足冠心病治疗的需要、尤其是满足睡眠周期后期冠心病高危发作的有效治疗对血药浓度水平的需要，又存在一段血药浓度空白期或低血药浓度期，有效预防耐药性的产生；且每日服用一次、治疗顺应性提高，显著提升单硝酸异山梨酯对冠心病的治疗效果，且与长效异乐定生物等效。


图1为实施例1中所制渗透泵片(即本发明的单硝酸异山梨酯择时控释制剂)的释放曲线。图2为实施例2中所制渗透泵片(即本发明的单硝酸异山梨酯择时控释制剂)的释放曲线。图3为实施例3中所制渗透泵片(即本发明的单硝酸异山梨酯择时控释制剂)的释放曲线。图4为实施例4中所制渗透泵片(即本发明的单硝酸异山梨酯择时控释制剂)的释放曲线。图5为实施例5中所制渗透泵片(即本发明的单硝酸异山梨酯择时控释制剂)的释放曲线。图6为实施例6中所制渗透泵片(即本发明的单硝酸异山梨酯择时控释制剂)的释放曲线。图7为实施例6中所制渗透泵片(即本发明的单硝酸异山梨酯择时控释制剂)以及长效异乐定在Beagle犬中的血药浓度比较。图8为实施例1的制备过程图。图9为实施例2的制备过程图。图10为实施例3的制备方法过程图。图11为实施例4的制备方法过程图。图12为实施例5的制备方法过程图。图13为实施例6的制备方法过程图。



本发明公开了一种单硝酸异山梨酯择时控释制剂及其制备方法。本发明的单硝酸异山梨酯择时控释制剂具有一定时滞以及长效平稳释放；包含带有释药孔的半透膜、隔离衣膜以及由含药层和助推层组成的双层片芯。本发明的单硝酸异山梨酯择时控释制剂是一种具有一定时滞、平稳长效释药特征的渗透泵片，与市售长效制剂异乐定相比，能提供更持久平稳的血药浓度，且生物等效。