含短效催眠剂或其盐的定时双释剂型制作方法

G·阿劳克斯, F·安德雷, J·杜卡索, G·路易斯

2002年7月10日

2000年6月27日

1999年6月28日

圣诺菲-合成实验室公司

A61K31/437GK1358087SQ00809487

短效 双释 催眠 剂型 定时

1.一种含有短效催眠剂或其盐的药物组合物，其特征在于它由定时双释剂型组成，包括两次释放剂量，第一次为速释，而第二次为缓释，后者在服用后被延迟固定时间释放，根据在37℃水缓冲液中于欧洲药典的旋转桨搅拌器中测量的体外溶解情况，此剂型适合在预定时间期间释放这种短效催眠剂2.权利要求1的药物组合物，其特征在于第一次脉冲最长释放期为30分钟3.权利要求1或2的药物组合物，其特征在于固定时间为50～200分钟4.权利要求3的药物组合物，其特征在于固定时间为60～150分钟5.权利要求1～4任一项的药物组合物，其特征在于短效催眠剂总量的40％～70％在速释脉冲期间释出6.权利要求1～5任一项的药物组合物，其特征在于缓释脉冲持续30～200分钟7.权利要求1～6任一项的药物组合物，其特征在于短效催眠剂总量的85％的释放时间为2～6小时8.一种含有短效催眠剂或其盐的药物组合物，其特征在于它包含两种药物实体一种速释实体和一种缓释实体9.权利要求8的药物组合物，其特征在于它存在于选自下列的剂型中胶囊剂、片剂、多层片剂、多包衣片剂10.权利要求8或9的药物组合物，其特征在于它由包含一片或多片速释片和一片或多片缓释片的胶囊组成11.权利要求8或9的药物组合物，其特征在于它由包含缓释颗粒和速释颗粒混合物的胶囊组成12.权利要求8或9的药物组合物，其特征在于它由包含缓释颗粒和速释粉剂混合物的胶囊组成13.权利要求8或9的药物组合物，其特征在于它由包含许多缓释包衣丸的片剂组成，而这种缓释丸含有埋于基体中的药物，此外，其特征在于(i)基体包含药物，(ii)速释非包衣丸与缓释包衣丸混合，(iii)缓释包衣丸上再包一层含药包衣层，埋于无此药物的基体中，使药物从此层速释，(iv)片剂由一层或多层含有埋于无药物基体中的缓释丸和一层或多层在速释基体中包含药物的层组成14.权利要求10～13任一项的药物组合物，其特征在于缓释颗粒或片剂是用至少含一种异丁烯酸铵共聚物的混合物包衣的，并且药核含有一种阳离子表面活性剂15.权利要求10～13任一项的药物组合物，其特征在于缓释颗粒或片剂是用至少含一种异丁烯酸铵共聚物的混合物包衣的，并且药核含有一种两性离子表面活性剂16.权利要求14的药物组合物，其特征在于阳离子表面活性剂选自三甲基-二肉豆蔻酰丙酸铵、二甲基-双十八烷基溴化铵、三甲基-十六烷基溴化铵、二甲基-双十二烷基溴化铵、氯苄烷铵、氯化十六烷基吡啶鎓和西曲酰胺17.权利要求15的药物组合物，其特征在于两性离子表面活性剂选自N-烷基内铵盐、C-烷基内铵盐、N-烷基酰氨基内铵盐、N-烷基甘氨酸、磷脂酰胆碱和卵磷脂18.权利要求16的药物组合物，其特征在于两性离子表面活性剂是古柯酰氨基丙基内铵盐19.权利要求8的药物组合物，其特征在于速释实体和缓释实体同时但分开服用20.权利要求1～18任一项的药物组合物，其特征在于缓释实体包含一种可药用的有机酸，这种有机酸可选自酒石酸、苹果酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、己二酸或丁二酸及其酸式盐，以外消旋体或异构体形式存在21.权利要求1～20任一项的药物组合物，其特征在于这种短效催眠剂属于治疗类的苯并二氮杂?、环吡咯酮、吡唑并嘧啶、吩噻嗪或咪唑并吡啶22.权利要求21的药物组合物，其特征在于这种短效催眠剂选自三唑安定、3-羟基安定、溴噻二氮?、唑吡酮、(R)唑吡酮、Zaleplon、异丁嗪、佐尔吡啶及其可药用的盐23.权利要求21的药物组合物，其特征在于短效催眠剂是佐尔吡啶或其可药用的盐24.权利要求23的药物组合物，其特征在于佐尔吡啶盐是佐尔吡啶半酒石酸盐25.权利要求1～24任一项的药物组合物，其特征在于这种组合物含有这样的组分，即如果这种组合物被引入一种任选酒精性、水性饮料，这些组分在与后者接触时产生直观的变化26.权利要求25的药物组合物，其特征在于这种直观的变化是选自包含着色辅料，组合物浮在饮料表面，在饮料表面、玻璃杯边缘上、饮料中和/或玻璃杯底部形成不溶性颗粒物或者同时联合选用这些指示物

本发明涉及含短效催眠剂或其盐的定时双释剂型这些短效催眠剂可属于下列所有治疗类型-治疗类吡唑并嘧啶化合物，如zaleplon，-治疗类环吡咯酮化合物，如唑吡酮及其对映体样(R)-唑吡酮，-治疗类苯并二氮?类化合物，如三唑安定、3-羟基安定或溴噻二氮?，-治疗类吩噻嗪化合物，如异丁嗪或其酒石酸盐，-治疗类咪唑并吡啶化合物，如佐尔吡啶佐尔吡啶半酒石酸盐是一种优选佐尔吡啶盐由于这类活性物质生效迅速，迄今只研制了速释剂型，这种剂型在胃肠道中迅速崩解，溶于胃肠液并被全身性吸收，于此这种我们在下文中称之为“药物”的短效催眠剂，可发挥其药理作用并引起患者入睡本发明的这种新剂型首先在服用后能使短效催眠剂迅速达到足够的血药水平以引起入睡，然后在服用一定时间后第二次释放短效催眠剂以便保持睡眠因此，本发明的首要目的是提供含短效催眠剂或其盐的定时双释剂型，根据溶解特点此剂型适合于在预定时间期间释放短效催眠剂，其特征在于它含有两次释放脉冲，第一次为速释，而第二次则待到预定时间释放“总药量”指按本发明以整个剂型中所含药物的重量计的量该剂型的速释部分(初始脉冲)界定为这种药在适当体外溶解试验中30分钟内溶解的部分适当的溶解试验例如是实施例1中所描述的方法中的一种用欧洲药典(European pharmacopoeia)的旋转搅拌桨搅拌器、在50rpm速度下搅拌、在pH为1～7.5的水缓冲液中于37℃进行测量的方法，或者本领域技术人员众所周知的这种方法的变体该药第一次脉冲期间溶解的部分是该药总药量30分钟溶解的部分在本发明剂型的有利实施方案中，该药中配给初始脉冲部分的90％或90％以上于20分钟溶解，更优选在15分钟内溶解该实施方案对含佐尔吡啶或其盐的剂型特别有利该药缓释部分是在例如实施例1中描述的适当体外溶解试验中测量的30分钟后溶解的部分该药缓释部分是按时间T1和时间T2释放的百分率划分的，T1和T2按如下定义T1描述第二次、缓释脉冲的开始，并且定义为配给该药缓释部分药量释放10％的时间T2描述缓释脉冲的结束，并且定义为释放配置给该药缓释部分的药的85％的时间缓释脉冲的释放可能不如速释脉冲的那么迅速T2-T1的期间可能持续30～200分钟此外，缓释脉冲可能在溶解开始后50分钟至200分钟开始，优选于60～150分钟开始，此时间范围被定义为“固定时间”确实，服药后缓释的完成时间应与所预期的睡眠时间一致，而从人体内清除此药使之达到很低水平需要的时间为服药后约8小时因此，T2为2～6小时，优选2.5～5小时速释脉冲可释出总药量的40％～70％图1中是这种体外释放分布的一个实施例，其中总药量的60％在速释脉冲期间释出，而第二、缓释脉冲于90分钟(T1)后开始，T2时间等于150分钟本发明的第二个目的是提供短效催眠剂或其盐的定时双释剂型，其特征在于它们含有这种药物的两种药物实体一种速释实体和一种缓释实体在初始、速释脉冲期间(在头30分钟)溶解的药物包含于速释实体中，而在第二次、缓释脉冲中释出(在固定时间之后开始)的药物则包含在缓释实体之中速释制剂中的少量药物可保留于该制剂中，因此可能在溶解开始后30分钟才释放，并包含在缓释部分之中同样，包含于缓释药物实体中的少量药可能在30分钟以前释出，并因此成为速释部分的一部分根据本发明，包含在速释实体中并且在30分钟内溶解的那部分药的比例至少为90％而包含在缓释实体中并且在30分钟内释出的那部分药的比例为0～20％，优选为0～5％在上述界定的能与定时双重释放要求相称和包含两种药物实体的剂型之中，可例举的有以下几种剂型胶囊剂、片剂、多层片剂、多层包衣片剂本发明的速释实体应理解为单个药物速释单元，例如，快速释放药片或快速释放药丸，或者为胶囊或片剂中有若干这种单元；为片剂中的速释基体；可组合到多层片剂中的速释层；包在多层包衣片剂或药丸中的速释包衣层本发明的缓释实体应理解为药物释放单元，例如缓释片剂或丸剂，或者胶囊或片剂中有若干缓释单位；多层包衣片剂中的缓释药核或缓释包衣层；崩解片剂中的缓释丸本发明既包括同时服用的速释实体和缓释实体的剂型，也包括分别服用的速释实体和缓释实体的剂型本发明的剂型所含短效催眠剂总量取决于具体的药物例如，本发明的剂型典型地含有10～30mg zaleplon或7.0～15mg唑吡酮以同样的方式，本发明的剂型典型地含有4～16mg佐尔吡啶作为佐尔吡啶主药，而且优选含有6～12mg佐尔吡啶作为佐尔吡啶主药佐尔吡啶可作为主药或者作为佐尔吡啶的可药用盐掺入在含佐尔吡啶盐而不是佐尔吡啶主药的剂型中，根据本发明特别优选含佐尔吡啶半酒石酸盐的剂型在有利的实施方案中可配制各种剂型，以便使第二释放脉冲中的溶解取决于pH值在如佐尔吡啶、唑吡酮或zaleplon为主要短效催眠剂的情况下达到这种溶解的优选方法是，按照本领域技术人员已知的方法向这种剂型中添加可药用的有机酸这种剂型是优选的这类可药用的有机酸可选自如马来酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、己二酸或丁二酸和，若存在的话其酸式盐，若存在的话以外消旋体或异构体形式存在根据本发明特别优选的酸是酒石酸、富马酸、柠檬酸和丁二酸及其酸式盐下文描述例证本发明的各种制剂，而这些制剂并不限制本发明的范围(1)一种装在胶囊中的粒径为0.2～2mm的速释颗粒和缓释颗粒混合物这种颗粒已知是各种各样的，例如丸、珠、粒或球这种珠、丸、粒或球状颗粒物可用本领域技术人员已知的方法来生产用含有药物的混合物在高速制粒机中制粒，挤出后再球化，用由糖或微晶纤维素或甘露糖醇或其他适合药物的惰性物质组成的糖壳的逐次包衣然后对部分丸、粒或球进行包衣以用于下文所述的缓释在接触含水流体时这种包衣必须是该药不能通透的，但是在上述的适当期间之后而不是之前，这种包衣变成该药可以通透的，这是由于包衣受侵蚀或者是由于包衣的通透性增加的结果，例如由于水孔形成或由于薄膜破裂，这可借助以下方法获得(i)一种包衣，含有一种或多种水和药分子不通透性聚合物如乙基纤维素、B型异丁烯酸铵(ammonio methacrylate)、醋酸纤维素、乙酸-丁酸纤维素、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯与一种或多种渗水性聚合物如羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、A型异丁烯酸铵共聚物，将这种混合物的组合物调至能使薄膜逐渐水合并使缓释药物溶解(ii)一种包衣，含有如(i)中的物理上彼此不溶(不互溶)聚合物的混合物这种混合物的一个实施例是乙基纤维素与带有季铵基团的异丁烯酸盐共聚物(A型或B型异丁烯酸铵共聚物)的混合物(iii)一种由蜡如加诺巴蜡、甘油山萮酸酯或氢化蓖麻子油组成的疏水易受锓蚀的包衣这可与一种或几种不溶性稀释剂如磷酸二氢钙或滑石粉混合它可用作熔化的蜡，例如用于流化床包衣器根据一种优选实施方案，在一种或几种包衣聚合物是一种异丁烯酸铵的情况下，可将一种适合的阳离子表面活性剂或一种两性或两性离子表面活性剂加入药核中这种表面活性剂渗入包衣中，当这种表面活性剂在包衣中的浓度达到一定水平时就会引起薄膜的性能发生突然改变，从而引起突然迅速释放这个具体实施方案显示出这种优点即缓释脉冲得到加速，并且使活性物质释放得比用那种药核中无表面活性剂的异丁烯酸共聚物作包衣的丸、粒或球的更为完全这类阳离子表面活性剂的实施例是三甲基-二肉豆蔻酰丙烷铵、二甲基-双十八烷基溴化铵、三甲基-十六烷基溴化铵(CTAB)、二甲基-双十二烷基溴化铵(DDAB(12))、氯苄烷铵、氯化十六烷基吡啶鎓、西曲酰胺(cetramide)两性离子表面活性剂的实施例是N-烷基内铵盐、C-烷基内铵盐、N-烷基酰氨基内铵盐如古柯酰氨基丙基内铵盐(cocamidopropylbetain)、N-烷基甘氨酸和磷脂酰胆碱或卵磷脂这种方法是在实施例2、3和5的情况下使用的所述其中一种或几种包衣聚合物是异丁烯酸铵共聚物的优选制剂，还可含有阳离子表面活性剂和/或两性离子表面活性剂的混合物，尤其是前面提及的表面活性剂的混合物在包衣是疏水蜡的情况下，也可将一种或几种非离子表面活性剂加入这种制剂，加入药核，以便促进薄膜的溶解和侵蚀药核可含有制药技术人员熟知的对成形是必要的或有利的其他物质，特别是保持药丸内pH稳定的有机酸在加外层包衣前，药核还可加一层水溶性聚合物包衣，例如，羟丙基甲基纤维素(hydroxy-propypylmethylcellulose)或聚乙烯基吡咯烷酮以避免药核与外层包衣接触(2)一种装在胶囊中的缓释颗粒和速释粉剂混合物缓释颗粒，已知是各种各样的，例如粒、丸、珠、微球体，是在(1)中已述及的那些颗粒物速释粉剂是用这种药物与药用非活性物质的简单混合物制备的，或者是用制药技术人员熟知的一种方法将药物与药用非活性物质的混合物颗粒化制备的(3)一种含(1)中所述的缓释包衣丸的片剂，其含有埋入基体中的药物，而这种基体也含有药物另外，这种片剂还可由含药物的缓释包衣丸和速释无包衣丸的混合物组成，而药物是埋入一种不含此药的基体中另外，缓释包衣丸还可再加一层包衣，此包衣含此药物和其他能使药物从该层中迅速释放出来的赋形剂，而药物和赋形剂埋于无此药的基体中这种片剂也可由一层或多层含缓释包衣丸(其中含有埋入无此药的基体中的药物)的片层和一层或多层含有包含该药物的速释基体的片层组成包绕这种丸的基体应优选如此配制，使压缩进片剂而不破坏包绕这种丸的薄膜的完整性与流体接触片剂崩解，迅速将药物从基体中或从速释丸中，或从速释丸包衣中，或从速释片层中释出，然后在预定的时间间隔之后将药物从缓释丸中释出这种丸可与可药用的有机酸制成，以便使这种丸的微pH在溶解过程中保持在中性pH条件下基体由制药领域技术人员熟知的惰性制药物质组成这种基体尤其包括一种或几种稀释剂，如微晶纤维素、乳糖、甘露糖醇、淀粉，以及一种或几种崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯酮(crospovidone)、羟乙酸淀粉钠和交联甲羧纤维素还可能包括其它赋形剂润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸甘油酯和山萮酸甘油酯粘合剂如羟丙甲基纤维素、乙基纤维素和聚乙烯吡咯酮，助流剂如滑石粉和胶态二氧化硅(4)一种含一片或多片速释片和一片或多片缓释片的胶囊速释片可用本领域技术人员熟知的方法制成除了这种药物外，这种速释片还含有惰性药用赋形剂，包括一种或多种稀释剂，例如微晶纤维素、乳糖、甘露糖醇、淀粉，还可能含有其他赋形剂这些赋形剂包括一种或多种粘合剂，例如羟丙甲基纤维素、乙基纤维素和聚乙烯吡咯酮，润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸甘油酯和山萮酸甘油酯，崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯酮、羟乙酸淀粉钠和甲羧纤维素，助流剂，例如滑石粉和胶态二氧化硅缓释片的药核可用与速释片相同的赋形剂制备，但是还可能添加其他辅料尤其是可能添加可药用的酸，以保证药物释放不依赖外部介质的pH缓释片用与上述多颗粒药丸体系相似的一层聚合物包衣材料进行包衣不过，由于该剂型的表面有所不同，所以需要对包衣进行一些改变通常有必要对这种片剂包以比药丸更厚的包衣，因此在包衣材料组成物中需要较高比例的透水性聚合物在使用疏水性蜡作为包衣材料的情况下，蜡应与一种可溶性稀释剂如聚乙二醇混合，这种混合物用于加压包衣在包衣含有异丁烯酸盐共聚物的情况下，最好将一种阳离子表面活性剂加入缓释片药核中在包衣含有疏水性蜡质赋形剂如加诺巴蜡或氢化蓖麻子油的情况下，可将一种非离子表面活性剂加入片核中可用水溶性聚合物如羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮包衣将片核与上述包衣隔离开可举那些用来避免滥用的药物组合物作为包括在本发明范围内的另外的具体实施案的确已知有些药尤其是合法口服用的催眠剂具有滥用的可能性这些药制剂是本发明的目的，而基本上减少甚至消除对这些药制剂滥用的可能性的一种办法是提供包含短效催眠剂或其盐的具有以下性能的口服药物组合物，即能够同时-在正常服用下按照上述定时双释体外试验特征释放活性成分，而且-如果将其引入一种饮料中，无论含酒精与否，都会使饮料产生直观变化或外观变化这种直观变化是用来避免对这种饮料不了解的人服用这种活性成分按照本发明的这些直观变化包括指示饮料中存在所述组合物的所有方法可采用下列方法产生直观变化包含染色赋形剂、将所述组合物悬浮于饮料的表面、在饮料的表面上、在玻璃杯边上、在饮料中和/或在杯底形成不溶性颗粒或其组合可能含有酒精的饮料可例如包括咖啡、茶、葡萄酒、增浓葡萄酒、烈酒、甜露酒、热或冷的巧克力味饮料、所有加气酒精或非酒精饮料、所有鸡尾酒或果汁混合物、牛奶、奶油…用于上述悬浮的颗粒可通过亲脂性和亲水性赋形剂结合得到一系列适合的亲脂性赋形剂列于下文中按照本发明的这一特定实施方案的组合物即使该组合物不悬浮或不立即悬浮也可释放颗粒(particules)亲脂性赋形剂可采用下列硬脂酸甘油酯、棕榈油硬脂酸甘油酯(palmitostearates)和山萮酸甘油酯；氢化植物油和其衍生物；植物和动物蜡及其衍生物；氢化蓖麻油及其衍生物和十六烷基酯和醇亲水性赋形剂可采用下列纤维素衍生物、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(分子量10～1250kDa)、羟丙基甲基纤维素(分子量10～1500kDa)羧甲基纤维素和羧甲基纤维素钠；植物树胶及其衍生物；藻酸衍生物；聚乙二醇及其衍生物；淀粉及其衍生物；硅石、聚异丁烯酸酯及丙烯酸和异丁烯酸酯共聚物可选择一种形成凝胶的物质作为在醇中溶解性小的物质最好添加一种着色辅料以便引起直观变化防止滥用这种辅料可同时使液体或颗粒物或二者之一独立的着色在适合的着色辅料中可例举以下辅料靛蓝、胭脂胭脂红酸、桔黄S、allura red AC、氧化铁、cucurmin、核黄素、酒石黄、喹啉黄、偶氮玉红、苋菜红、胭脂红、erythosine、red 2G、专利蓝V、闪蓝FCF、叶绿素、叶绿素铜复合物、绿S、焦糖、闪黑BN、carbomedicinalis vegetabilis、棕FK和HT、类胡萝卜素、胭脂树提取物、辣椒油提取物、番茄红素、叶黄素、斑蝥黄、甜菜根红、花色素类、碳酸钙、二氧化钛、铝、银、金或立索玉红BK或其他适合口服的着色辅料除速释实体和缓释实体，这些防止滥用的直观手段可能包含一个不含活性物质的截然不同的药物实体速释实体与缓释实体包含药物剂型或将它们掺入到这两种实体之中的一个实体中现在第三种方法是将它们全部或部分掺入到一个单独的实体，并且同时将它们的一部分加到速释实体或缓释实体中上述这种防滥用的掺入方法取决于制剂的类型就上述片剂制剂而论，包括包在胶囊中的片剂，可将防滥用指示物(着色物质、泡腾偶联……)加入制剂的速释实体之中此外，就多层片剂和包在胶囊中的速释片而论，可将其作为不含活性物质而带防滥用指示物的单独一层掺入如果缓释片剂或包在胶囊中的缓释片剂被制成基体并且没有包上指示缓释特点的包衣，则可将上述单独一层加到其上就含控释丸和速释丸或粒的胶囊而言，可将防滥用指示物掺入速释实体或单独加入