专利名称：一种镇静催眠药口腔崩解片及其制备方法失眠是睡眠障碍的表现形式之一，失眠的临床表现为入睡时间超过30分钟；夜间觉醒次数超过2次或凌晨早醒；多噩梦；总的睡眠时间少于6小时；有日间残留效应，如次日早晨感到头昏、精神不振、嗜睡、乏力等。当睡眠严重不足时，将导致人体免疫功能低下和多种疾病。近半数的严重失眠者伴有不同的精神疾病。睡眠紊乱可能是一些精神疾病的前期表现，甚至是其诱因，早期治疗可能会阻止病程进展。慢性失眠可引发抑郁症，反之， 抑郁症也是失眠最常见的和主要的原因。高达三分之二的抑郁症患者在发作之前有主诉失眠。据世界卫生组织统计资料表明，近1/4的人已受到不同程度的失眠困扰，美国约有8000 多万人的睡眠质量欠佳，我国失眠症的发病率也已达到了 20%。另据中华医学会精神病学会调查显示，我国中老年人睡眠质量不好者已超过了 40 %，在社会节奏加快及竞争加剧的今天，失眠症已经逐渐成为一种十分普遍的现象，也成为了世界各国普遍存在的严重影响公共健康的隐患之一。治疗失眠的镇静催眠药可分为中药和西药两大类。西药又可分为3代药物，分别是第1代的巴比妥类药物；第2代的苯二氮卓类药物；第3代的非苯二氮卓类药物。巴比妥类催眠药在临床上已较少使用。苯二氮卓类镇静催眠药通过作用于GABA受体，增加氯离子的传导从而抑制神经系统，产生镇静作用，其对人的镇静作用温和，能缩短诱导睡眠时间，提高觉醒阈，减少夜间觉醒次数，延长睡眠持续时间，可诱导各类失眠的患者入睡，目前仍是失眠症药物治疗的主要品种。非苯二氮卓类催眠药与苯二氮类药物作用机制类似(不包括阿吡坦)，但其选择性更强，仅作用于GABA受体的某种亚型，这样使其具有更好的疗效，更少的不良反应。因此，逐年被临床接受，用量稳步增长，这类药物主要有唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆等。目前国内已获批的镇静催眠药的剂型有片剂、胶囊剂、分散片、注射剂等。注射给药对于患者来说极不方便，依从性较差；片剂、胶囊剂、分散片等普通口服制剂，患者服用时必须用水送服或本身就为液体制剂，不仅服用不方便，不易吞咽，而且吸收较慢，不适合老年人、小儿、卧床体位难变动等存在吞咽困难的患者，而睡眠障碍是老年住院患者常见的临床主诉，老年人群中严重失眠更为普遍。对于理想的治疗失眠的药物应该是睡前给药后能够迅速产生安眠作用。因而开发一种能够快速起效、服用方便、提高患者临床使用顺应性的制剂形式是十分必要的。口腔崩解片是近年来发展起来的一种新剂型，服用时无需用水，在口内遇到唾液迅速崩解，为老年人、卧床体位难变动等存在吞咽困难的失眠患者的服药提供了极大的便利；睡眠障碍也是神经科患者常见的主诉之一，失眠是精神分裂症的常伴症状，长期失眠严重影响了精神分裂症患者的病情和治疗，所以对于神经科患者不主动或不配合的情况下口腔崩解片也是一个很好的选择；正常服药时片剂需要的饮水量一般为150 200ml，胶囊剂在300ml以上，而作为一种镇静催眠药物，面对的患者人群是易失眠者，这类人群入睡困难，为了避免尿意影响睡眠，在临睡前不宜多饮水，而口腔崩解片不需用水也能够服用这一特点，在此方面具有一定的优势。此外，本发明所提供的镇静催眠药口腔崩解片，在药物到达胃肠道之前能迅速崩解并分散成细微的颗粒，造成药物在胃肠道大面积分布，吸收点增多，大大提高了药物在胃肠道的吸收速度，避免了药物在胃肠道局部浓度过高，造成对胃肠道的局部刺激的缺点，不良反应降低。在国内口腔崩解片的制备技术起步比较晚，目前大多采用直接压片法来制备口腔崩解片，但由于该方法中主要是通过使用崩解剂而使得制剂在口腔中迅速崩解，而大多数的崩解剂不溶于水，因此采用该法制备的口腔崩解片口尝后常常会有沙砾感，从而影响患者服用时的口感和顺应性；而且制剂的崩解也会很慢。而采用冷冻干燥法制备时，一般不需要加入崩解剂，所采用的辅料都是水溶性的，且用量较小，使得制剂在口腔中可以迅速崩解、无沙砾感，从而克服了采用直接压片法制备的口腔崩解片在口腔中崩解慢、沙砾感的缺点ο此外，通过志愿者口腔粘膜渗透试验研究发现，在人口腔中，本发明所制备的镇静催眠药口腔崩解片具有较大的粘膜渗透率，从而说明其可以通过口腔粘膜进行吸收，迅速起效，降低了肝脏的首过效应。通过临床试验，本发明人惊奇的发现与普通片和采用压制法制备的镇静催眠药口腔崩解片相比，本发明所制备的镇静催眠药口腔崩解片的副作用明显降低、在疗效上也有所提高。
本发明所要解决的技术问题是针对上述存在的缺点，提供一种能改进现有技术存在的缺陷的镇静催眠药口腔崩解片的处方和制备方法。本发明人通过大量的实验，确定了本发明的辅料和工艺。通过志愿者口腔粘膜渗透试验以及临床试验发现采用本发明的辅料和工艺制备的镇静催眠药口腔崩解片存在口腔粘膜吸收，起效迅速，首过效应降低，并且惊奇的发现与普通片和采用压制法制备的镇静催眠药口腔崩解片相比，本发明制备的镇静催眠药口腔崩解片的副作用明显降低、在疗效上也有所提高。本发明涉及的镇静催眠药口腔崩解片，包含主药，骨架支持剂，粘合剂，助悬剂，PH 调节剂以及其它辅料。其中其它辅料为甜味剂或芳香剂或同时包含甜味剂与芳香剂。本发明的镇静催眠药口腔崩解片各组分的重量百分比如下组分重量百分比主药1-70%骨架支持剂 2-85%粘合剂3-90%助悬剂0.05-20%pH 调节剂0-15%其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100%。优选的各组份的重量百分比如下组分重量百分比主药2. 50-61. 50%骨架支持剂4. 98-77. 34%粘合剂7. 28-80. 45%助悬剂0. 11-13. 57%
PH调节剂0-10. 06%
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100%。
最优选的各组份的重量百分比如下
组分重量百分比
主药2. 50-43. 70%
骨架支持剂20. 69-44. 18%
粘合剂23. 37-48. 60%
助悬剂0. 19-4. 01%
PH调节剂0-8. 35%
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100%。
本发明所述的骨架支持剂可以是制备口腔崩解片时本领域技术人员所知的起骨
架支持作用的辅料，优选甘氨酸、丝氨酸、精氨酸、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、异麦芽糖醇、右旋糖酐、木糖、棉籽糖、麦芽糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、糊精、 羟丙基环糊精、磷酸钠、氯化钠、硅酸铝或以上骨架剂的混合物，特别优选的是甘露醇、赤藓糖醇、右旋糖酐、甘氨酸、丝氨酸、精氨酸或它们的混合物，最优选的是甘氨酸或甘露醇或其混合物；所述的粘合剂可以是制备口腔崩解片时本领域技术人员所知的粘合剂，优选普鲁兰、海藻酸盐、纤维素及其衍生物、透明质酸、改性淀粉、聚乙烯醇、壳聚糖或它们的混合物， 特别优选的是普鲁兰、海藻酸盐、纤维素及其衍生物或它们的混合物，最优选的是普鲁兰或海藻酸盐或其混合物；所述的助悬剂可以是制备口腔崩解片时本领域技术人员所知的起助悬作用的辅料，优选自黄原胶、魔芋胶、天然来源胶、合成高分子化合物、多肽、多糖或它们的混合物，其中所述的天然来源胶选自海藻胶、阿拉伯胶、瓜儿豆胶、琼脂、羟甲基纤维素、 角叉菜胶或果胶，所述的合成高分子化合物是聚乙烯吡咯烷酮，特别优选的是黄原胶、魔芋胶、海藻胶、聚乙烯吡咯烷酮或它们的组合，最优选的是黄原胶或魔芋胶或其混合物；所述的PH调节剂可选择碳酸钠盐或钾盐，碳酸氢钠盐或钾盐，氢氧化钠或氢氧化钾；所述的甜味剂是安赛蜜、三氯蔗糖、阿司帕坦、蔗糖等天然或人工合成的甜味剂中的一种或几种；所述的芳香剂是薄荷、甜橙、菠萝、草莓等天然或人工合成的芳香剂中的一种或几种。
本发明的镇静催眠药口腔崩解片的制备方法为采用冷冻干燥法制备，在该制备工艺的预冻温度对口腔崩解片影响的研究中发现，预冻温度对口腔崩解片的外观影响较大， 当温度过高时，制得的口腔崩解片表面粗糙；当温度过低时，则工业化生产过程中能耗较高；在预冻时间对口腔崩解片影响的研究中发现，当时间太短，溶液未冻实，则会在干燥过程中出现鼓泡现象，也会造成口腔崩解片体积的缩小；当时间太长，则会造成能源的浪费； 在冻干过程对口腔崩解片影响的研究中发现，冻干过程对于口腔崩解片的含水量、成型性、 微观结构、崩解性能均有较大的影响。我们通过大量的实验研究最终确定冷冻干燥法制备镇静催眠药口腔崩解片时的预冻温度、时间以及冻干过程的温度、时间，其中镇静催眠药口腔崩解片的制备方法中，预冻温度为-40°C -170°C ；预冻时间为1 60min ；冷冻干燥温度为-30°C 30°C;冻干时间为1 IOh ；冷冻干燥过程中的真空度为0. Olmbar IOmbar。本发明所述的镇静催眠药口腔崩解片的制备方法包括如下步骤(a)基质液的配制将主药、骨架支持剂、粘合剂、PH调节剂及其它辅料加入到充分溶解好的助悬剂水溶液中，形成基质液；(b)脱气对上述(a)步骤制备得到的基质液进行脱气；(c)注模将步骤(b)经过脱气处理的基质液注入模具中；(d)预冻将步骤(C)中注有基质液的模具进行预冻；(e)冷冻干燥将(d)得到的制剂冷冻干燥，除去溶剂，即得。本发明优选的所述的镇静催眠药口腔崩解片的制备方法为(a)基质液的配制将1-70%主药、2-85%骨架支持剂、3-90%粘合剂、0. 05-20% 调节剂以及甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，加入到充分溶解好的0-15%助悬剂水溶液中，形成均一溶液；(b)脱气对上述(a)步骤制备得到的基质液进行脱气；(c)注模将步骤(b)经过脱气处理的基质液注入模具中；(d)预冻将步骤(C)中注有基质液的模具进行预冻；(e)冷冻干燥将(d)得到的制剂冷冻干燥，除去溶剂，即得。本发明的镇静催眠药口腔崩解片各组分的重量百分比如下主药1-70%甘氨酸或甘露醇或其混合物 2-85%普鲁兰或海藻酸钠或其混合物3-90%黄原胶或魔芋胶或其混合物 0.05-20%pH 调节剂0-15%其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100%。优选本发明的镇静催眠药口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成主药


2. 50-61. 50% 4. 98-77. 34% 7. 28-80. 45% 0. 11-13. 57% 0% -10. 06%
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100%, 最优选本发明的镇静催眠药口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成
甘氨酸或甘露醇或其混合物普鲁兰或海藻酸钠或其混合物黄原胶或魔芋胶或其混合物 PH调节剂主药2.50-43.70%甘氨酸或甘露醇或其混合物 20.69-44.18%普鲁兰或海藻酸钠或其混合物23.37-48.60%黄原胶或魔芋胶或其混合物 0.19-4.01%pH 调节剂0-8.35%其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100%,本发明制剂特别优选的配方由以下重量百分比的组分组成
酒石酸唑吡坦26.04%
甘氨酸或甘露醇或其混合物31. 25%
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物36.46%
黄原胶或魔芋胶或其混合物0. 52%
PH调节剂5. 21%
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100%。
本发明所述的镇静催眠药口腔崩解片的制备方法为
(a)基质液的配制将主药、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普鲁兰或海藻酸钠或其混合物、PH调节剂以及甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，加入到充分溶解好的黄原胶或魔芋胶或其混合物的水溶液中，形成均一溶液；(b)脱气将(a)步骤的溶液进行脱气；(c)注模将(b)步骤脱气后的溶液注入模具中；(d)预冻将(C)步骤中的注有溶液的模具在温度为-40°C -170°C的条件下预冻 1 60min ；(e)然后将模具转入冻干机中，在0. Olmbar IOmbar压力、_30°C至30°C的条件下冷冻干燥1 I0h，即得到本发明的镇静催眠药口腔崩解片。上述方法中(d)步骤之后(e)步骤之前还可加入冰晶孵化的步骤，即将预冻后的注有溶液的模具，放入_5°C _60°C的低温环境中，时间为0. 5 15h。本发明的镇静催眠药口腔崩解片由下述重量百分比的组分制成
主药0. 08-5. 79%
甘氨酸或甘露醇或其混合物 0. 40-10. 99%
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物0. 62-11. 19%
黄原胶或魔芋胶或其混合物0. 007-0. 88%
PH调节剂0-2. 24%
甜味剂0-1. 00%
芳香剂0-1. 00%
纯化水66. 91-98. 89%
本发明优选的镇静催眠药口腔崩解片由下述重量百分比的组分制成
主药0. 20-5. 09%
甘氨酸或甘露醇或其混合物1-10. 00%
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物1. 5-10. 00%
黄原胶或魔芋胶或其混合物0. 015-0. 60%
PH调节剂0-1. 50%
甜味剂0-1. 00%
芳香剂0-1. 00%
纯化水70. 90-96. 07%
其中各组分重量百分比之和为100%。
本发明最优选的镇静催眠药口腔崩解片由下述重量份的组分制成
主药0.20-5.09%
甘氨酸或甘露醇或其混合物2.50-3.50%普鲁兰或海藻酸钠或其混合物2.80-3.80%黄原胶或魔芋胶或其混合物0.015-0.48%pH 调节剂0-1.00%甜味剂0-0.20%芳香剂0-0.50%纯化水87.78-93.91%其中各组分重量百分比之和为100%。本发明的鎮静催眠药口腔崩解片由下述重量份的组分制成主药16-2314 份甘氨酸或甘露醇或其混合物80-4396份普鲁兰或海藻酸钠或其混合物124-4476份黄原胶或魔芋胶或其混合物1.4-352份pH 调节剂0-896 份甜味剂0-400份芳香剂0-400份纯化水14302-37827 份。本发明优选的鎮静催眠药口腔崩解片由下述重量份的组分制成主药40-2034 份甘氨酸或甘露醇或其混合物200-4000份普鲁兰或海藻酸钠或其混合物300-4000份黄原胶或魔芋胶或其混合物3-240份pH 调节剂0-600 份甜味剂0-400份芳香剂0-400份纯化水15155-36748 份。本发明最优选的鎮静催眠药口腔崩解片由下述重量份的组分制成主药40-2034 份甘氨酸或甘露醇或其混合物500-1200份普鲁兰或海藻酸钠或其混合物560-1320份黄原胶或魔芋胶或其混合物3-192份pH 调节剂0-400 份甜味剂0-80份芳香剂0-100份纯化水17556-35208 份。本发明优选的配方由下述重量份的组分制成酒石酸唑吡坦500份甘氨酸或甘露醇或其混合物600份普鲁兰或海藻酸钠或其混合物700份
黄原胶或魔芋胶或其混合物 10份pH调节剂100份甜味剂10份纯化水18180份。本发明最优选的配方由下述重量的组分制成酒石酸唑吡坦 5. OOg甘氨酸6. OOg普鲁兰7. OOg黄原胶0. IOg碳酸氢钠l.OOg安赛蜜0. IOg纯化水181. 80g共制成1000片。其制备方法为将主药、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普鲁兰或海藻酸钠或其混合物、PH调节剂以及甜味剂，加入到溶解好的黄原胶或魔芋胶或其混合物的溶液中，乳化机混合使成为均一溶液；将溶液进行脱气后，精确注入模具中；经液氮_40°C _170°C的条件下预冻1 60min后，转入冻干机中，在0. Olmbar IOmbar压力、-30°C至30°C的条件下冷冻干燥1 10h，即得到本发明的镇静催眠药口腔崩解片。上述方法中预冻步骤之后转入冻干机之前还可加入冰晶孵化的步骤，即将预冻后的注有溶液的模具，放入_5°C -60°C的低温环境中，时间为0. 5 15h。本发明提供的镇静催眠药口腔崩解片剂，辅料用量较少，且由于不使用崩解剂，所采用的辅料全部都是水溶性的，崩解的原理是通过制剂中溶剂干燥后留下的多孔隙性，使得制剂在口腔中崩解后，药物以及辅料能快速且完全分散于唾液中，从而克服了直接压片法制备的口腔崩解制剂在口腔中有沙砾感的缺陷。本发明的镇静催眠药口腔崩解片具有如下优点1、口感良好，服用方便本发明的镇静催眠药口腔崩解片用料简单，口感良好，无沙砾感；不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，尤其适用于老人、小儿、吞咽困难、不配合用药的病人及取水不便者服药；同时适合在旅游途中，不易获得水源的条件下的用药。2、起效快，降低肝脏的首过效应本发明制备的镇静催眠药口腔崩解片在口中迅速崩解，有相当部分经口腔吸收，因而起效快，首过效应降低，这对于治疗失眠的药物而言， 对患者是更好的选择。3、胃肠道吸收快、刺激小本发明制备的镇静催眠药口腔崩解片在药物到达胃肠道之前能迅速崩解并分散成细微的颗粒，造成药物在胃肠道大面积分布，吸收点增多，大大提高了药物在胃肠道的吸收速度，避免了药物在胃肠道局部浓度过高，造成对胃肠道的局部刺激的缺点，不良反应降低。4、副作用小，疗效提高经临床试验令人惊奇的发现本发明制备的镇静催眠药口腔崩解片与普通片和采用压制法制备的镇静催眠药口腔崩解片相比，副作用显著降低，疗效有所增加。本发明提供的镇静催眠药口腔崩解片口感好、体积小、片重适中、不易破碎、制备工艺简单、起效快、副作用小、疗效高、适合工业化大生产。

0179]酒石酸唑吡坦 5. OOg
0180]甘露醇6. OOg
0181]普鲁兰7. OOg
0182]黄原胶0. IOg
0183]碳酸氢钠l.OOg
0184]安赛蜜0. IOg
0185]纯化水180. 80g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将酒石酸唑吡坦、甘露醇、普鲁兰、碳酸氢钠、安赛蜜， 加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。
0188]实施例30189]本发明制剂配方由以下组分组成0190]酒石酉I唑吡坦5. OOg0191]甘氨酉I3. 40g0192]甘露酉3. OOg0193]普鲁+L·5. OOg0194]海藻酉δ钠2. 20g
14
魔芋胶0. 50g碳酸氢钾1.50g三氯蔗糖0. 04g纯化水179. 36g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将酒石酸唑吡坦、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠、 碳酸氢钾、三氯蔗糖，加入到充分溶解好的魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制 备方法同实施例1。实施例4本发明制剂配方由以下组分组成酒石酸唑吡坦 5. OOg甘氨酸9. OOg普鲁兰10. OOg聚乙烯吡咯烷酮4. OOg碳酸氢钠1. OOg安赛蜜0. 08g甜橙香精0. 40g纯化水170. 52g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将酒石酸唑吡坦、甘氨酸、普鲁兰、碳酸氢钠、安赛蜜、 甜橙香精，加入到充分溶解好的聚乙烯吡咯烷酮溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备 方法同实施例1。实施例5本发明制剂配方由以下组分组成酒石酸唑吡坦5. OOg甘氨酸4. OOg甘露醇4. OOg羟丙基甲基纤维素 4.60g魔芋胶0. 40g碳酸氢钾1. 50g薄荷香精l.OOg纯化水179. 50g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将酒石酸唑吡坦、甘氨酸、甘露醇、羟丙基甲基纤维素、 碳酸氢钾、薄荷香精，加入到充分溶解好的魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制 备方法同实施例1。实施例6本发明制剂配方由以下组分组成酒石酸唑吡坦 10. OOg
甘露醇右旋糖酐海藻酸钠黄原胶魔芋胶碳酸氢钾阿司帕坦草莓香精纯化水
4. 60g 3. OOg 8. 40g 0. 02g 0. 40g 3. OOg 0. 20g 0. 20g 170.18g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将酒石酸唑吡坦、甘露醇、右旋糖酐、海藻酸钠、碳酸氢钾、阿司帕坦、草莓香精，加入到充分溶解好的黄原胶和魔芋胶的溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。实施例7本发明制剂配方由以下组分组成酒石酸唑吡坦 10. OOg甘氨酸5. 60g普鲁兰6. 40g黄原胶0. 04g魔芋胶0. 20g碳酸氢钠2. OOg安赛蜜0. 20g纯化水175. 56g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将酒石酸唑吡坦、甘氨酸、普鲁兰、碳酸氢钠、安赛蜜， 加入到充分溶解好的黄原胶和魔芋胶的溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。实施例8本发明制剂配方由以下组分组成酒石酸唑吡坦 5. OOg甘氨酸3. OOg甘露醇3. OOg普鲁兰5. OOg海藻酸钠2. OOg黄原胶0. IOg碳酸钠0. 80g甜橙香精1. OOg纯化水180. IOg共制成1000片。
具体的制备方法如下所述将酒石酸唑吡坦、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠、 碳酸钠、甜橙香精，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备 方法同实施例1。实施例9本发明制剂配方由以下组分组成酒石酸唑吡坦10.OOg甘氨酸5. OOg右旋糖酐5. OOg普鲁兰8. OOg海藻酸钠4. OOg黄原胶0. 02g魔芋胶0.16g碳酸氢钠2. OOg三氯蔗糖0.IOg薄荷香精0. 20g纯化水165. 52g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将酒石酸唑吡坦、甘氨酸、右旋糖酐、普鲁兰、海藻酸 钠、碳酸氢钠、三氯蔗糖、薄荷香精，加入到充分溶解好的黄原胶和魔芋胶的溶液中，混合使 成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。实施例10本发明制剂配方由以下组分组成酒石酸唑吡坦2.50g甘氨酸2. OOg普鲁兰20. OOg魔芋胶0. 06g氢氧化钠0. 30g纯化水175.14g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将酒石酸唑吡坦、甘氨酸、普鲁兰、氢氧化钠，加入到充 分溶解好的魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。实施例11本发明制剂配方由以下组分组成酒石酸唑吡坦2.50g甘露醇20. OOg海藻酸钠20. OOg魔芋胶1.20g碳酸氢钾0. 75g蔗糖2. OOg
甜橙香精纯化水
2. OOg 151. 55g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将酒石酸唑吡坦、甘露醇、海藻酸钠、碳酸氢钾、蔗糖、 甜橙香精，加入到充分溶解好的魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。实施例12本发明制剂配方由以下组分组成酒石酸唑吡坦 5. OOg甘氨酸6. 40g普鲁兰5. 60g黄原胶0. 02g魔芋胶0. 20g碳酸氢钠1. OOg安赛蜜0. IOg纯化水181. 68g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将酒石酸唑吡坦、甘氨酸、普鲁兰、碳酸氢钠、安赛蜜， 加入到充分溶解好的黄原胶和魔芋胶的溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。实施例13本发明制剂配方由以下组分组成酒石酸唑吡坦 20. OOg甘氨酸20. OOg甘露醇20. OOg普鲁兰40. OOg黄原胶0. 12g碳酸氢钾3. OOg阿司帕坦4. OOg菠萝香精4. OOg纯化水沘8. 88g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将酒石酸唑吡坦、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、碳酸氢钾、 阿司帕坦、菠萝香精，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。实施例14本发明制剂配方由以下组分组成酒石酸唑吡坦 5. OOg甘露醇6. OOg
普鲁兰黄原胶魔芋胶氢氧化钾安赛蜜纯化水
7. OOg 0. 02g 0. 20g 0. 80g 0. IOg 180.88g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将酒石酸唑吡坦、甘露醇、普鲁兰、氢氧化钾、安赛蜜， 加入到充分溶解好的黄原胶和魔芋胶的溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。实施例15本发明制剂配方由以下组分组成酒石酸唑吡坦 20. OOg甘露醇4. OOg普鲁兰40. OOg魔芋胶2. 40g碳酸氢钾6. OOg安赛蜜4. OOg草莓香精4. OOg纯化水319. 60g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将酒石酸唑吡坦、甘露醇、普鲁兰、碳酸氢钾、安赛蜜、 草莓香精，加入到充分溶解好的魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。实施例16本发明制剂配方由以下组分组成酒石酸唑吡坦 5. OOg甘氨酸6. OOg普鲁兰4. OOg海藻酸钠3. OOg黄原胶0. IOg碳酸氢钠1. OOg安赛蜜0. IOg纯化水180. 80g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将酒石酸唑吡坦、甘氨酸、普鲁兰、海藻酸钠、碳酸氢钠、安赛蜜，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。实施例17
本发明制剂配方由以下组分组成酒石酸唑吡坦 2. 50g甘氨酸甘露醇普鲁兰海藻酸钠黄原胶魔芋胶氢氧化钠纯化水
1. 50g
0.50g
1.OOg
2.OOg 0. 20g 1. OOg 0. 30g 191. OOg共制成1000片。具体的制备方法如下所述将酒石酸唑吡坦、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠、 氢氧化钠，加入到充分溶解好的黄原胶和魔芋胶的溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。实施例18本发明制剂配方由以下组分组成酒石酸唑吡坦 2. 50g甘露醇20. OOg普鲁兰3. OOg魔芋胶0. 06g氢氧化钠0. 30g纯化水174. 14g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将酒石酸唑吡坦、甘露醇、普鲁兰、氢氧化钠，加入到充分溶解好的魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。实施例19本发明制剂配方由以下组分组成酒石酸唑吡坦 20. OOg甘氨酸10. OOg普鲁兰6. 40g海藻酸钠4. 80g魔芋胶1.92g碳酸氢钠4. OOg安赛蜜0. 80g纯化水；352. 08g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将酒石酸唑吡坦、甘氨酸、普鲁兰、海藻酸钠、碳酸氢钠、安赛蜜，加入到充分溶解好的魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。
实施例20本发明制剂配方由以下组分组成酒石酸唑吡坦 2. 50g甘氨酸1. OOg甘露醇l.OOg海藻酸钠3. OOg黄原胶0. 02g魔芋胶0. 04g氢氧化钠0. 30g纯化水192. 14g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将酒石酸唑吡坦、甘氨酸、甘露醇、海藻酸钠、氢氧化钠，加入到充分溶解好的黄原胶和魔芋胶的溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。实施例21本发明制剂配方由以下组分组成酒石酸唑吡坦 2. 50g甘氨酸3. OOg甘露醇4. OOg普鲁兰7.60g黄原胶0.06g碳酸氢钠0.50g安赛蜜0.06g纯化水182. ^g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将酒石酸唑吡坦、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、碳酸氢钠、 安赛蜜，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。实施例22本发明制剂配方由以下组分组成酒石酸唑吡坦20. OOg
甘氨酸2. 40g
甘露醇1. 60g
海藻酸钠6. OOg
黄原胶0. 08g
魔芋胶0. 04g
氢氧化钠2. 40g
纯化水367. 48g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述将酒石酸唑吡坦、甘氨酸、甘露醇、海藻酸钠、氢氧化钠，加入到充分溶解好的黄原胶和魔芋胶的溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。实施例23本发明制剂配方由以下组分组成酒石酸唑吡坦 20. OOg甘露醇40. OOg普鲁兰4. OOg海藻酸钠2. OOg魔芋胶2. 40g碳酸氢钾6. OOg三氯蔗糖4. OOg甜橙香精4. OOg纯化水317. 60g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将酒石酸唑吡坦、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠、碳酸氢钾、三氯蔗糖、甜橙香精，加入到充分溶解好的魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。实施例24
本发明制剂配方由以下组分组成
酒石酸唑吡坦20. OOg
甘氨酸24. OOg
甘露醇16. OOg
普鲁兰20. OOg
海藻酸钠20. OOg
魔芋胶2. 40g
碳酸氢钾6. OOg
蔗糖4. OOg
薄荷香精4. OOg
纯化水283. 60g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将酒石酸唑吡坦、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠、 碳酸氢钾、蔗糖、薄荷香精，加入到充分溶解好的魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。实施例25本发明制剂配方由以下组分组成酒石酸唑吡坦 5. OOg甘氨酸6. OOg普鲁兰3. 40g
海藻酸钠3. 60g黄原胶0. 07g碳酸氢钠1. OOg安赛蜜0. IOg纯化水180. 83g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将酒石酸唑吡坦、甘氨酸、普鲁兰、海藻酸钠、碳酸氢钠、安赛蜜，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。实施例沈本发明制剂配方由以下组分组成佐匹克隆7. 50g甘氨酸5. OOg海藻酸钠7. 60g魔芋胶0. 50g安赛蜜0. 40g纯化水179. OOg共制成1000片。具体的制备方法如下所述将佐匹克隆、甘氨酸、海藻酸钠、安赛蜜，加入到充分溶解好的魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。实施例27本发明制剂配方由以下组分组成佐匹克隆3. 75g甘氨酸4. OOg甘露醇3. OOg普鲁兰5. 60g黄原胶0. 06g薄荷香精1. OOg纯化水182. 59g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将佐匹克隆、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、薄荷香精，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。实施例28
本发明制剂配方由以下组分组成
佐匹克隆7. 50g
甘露醇6. OOg
普鲁兰4. 20g
海藻酸钠2. 40g
黄原胶0. 08g
魔芋胶三氯蔗糖甜橙香精纯化水
0. 12g 0. 20g 0. 50g 179.OOg共制成1000片。具体的制备方法如下所述将佐匹克隆、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠、三氯蔗糖、甜橙香精，加入到充分溶解好的黄原胶和魔芋胶的溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。实施例四本发明制剂配方由以下组分组成马来酸咪达唑仑 10. 17g甘露醇7. OOg普鲁兰5. 60g黄原胶0. IOg阿司帕坦0. 40g纯化水176. 73g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将马来酸咪达唑仑、甘露醇、普鲁兰、阿司帕坦，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。实施例30本发明制剂配方由以下组分组成马来酸咪达唑仑 20. !Mg甘氨酸4. OOg甘露醇8. OOg海藻酸钠13. 20g魔芋胶1. 92g三氯蔗糖0. 40g菠萝香精1. OOg纯化水；351. 14g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将马来酸咪达唑仑、甘氨酸、甘露醇、海藻酸钠、三氯蔗糖、菠萝香精，加入到充分溶解好的魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。实施例31本发明制剂配方由以下组分组成马来酸咪达唑仑 10. 17g甘氨酸5. OOg普鲁兰4. OOg海藻酸钠3. 60g
黄原胶0. 04g魔芋胶0. 36g草莓香精1. OOg纯化水175. 83g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将马来酸咪达唑仑、甘氨酸、普鲁兰、海藻酸钠、草莓香精，加入到充分溶解好的黄原胶和魔芋胶的溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。实施例32本发明制剂配方由以下组分组成扎来普隆 5. OOg甘露醇7. OOg普鲁兰7. 60g黄原胶0. 07g蔗糖0. 40g纯化水179. 93g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将扎来普隆、甘露醇、普鲁兰、蔗糖，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。实施例33本发明制剂配方由以下组分组成扎来普隆10. Og
甘氨酸3.OOg
甘露醇3.OOg
海藻酸钠6.60g
黄原胶0.IOg
魔芋胶0.12g
安赛蜜0.20g
薄荷香精0.50g
纯化水176.48g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将扎来普隆、甘氨酸、甘露醇、海藻酸钠、安赛蜜、薄荷香精，加入到充分溶解好的黄原胶和魔芋胶的溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。实施例34本发明制剂配方由以下组分组成扎来普隆 5. OOg甘氨酸5. OOg普鲁兰3. 60g
海藻酸钠2. 00g魔芋胶0.40g菠萝香精1.00g 纯化水183. 00g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将扎来普隆、甘氨酸、普鲁、海藻酸钠、菠萝香精，加
入到充分溶解好的魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。实施例35本发明制剂配方由以下组分组成阿普唑仓 0. 40g甘氨酸7. OOg海藻酸钠 7. 60g黄原胶0. 03g甜橙香精 1. OOg纯化水183. 97g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将阿普唑仑、甘氨酸、海藻酸钠、甜橙香精，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。实施例36本发明制剂配方由以下组分组成阿普唑仓 0. 80g甘氨酸2. 50g甘露醇2. 50g普鲁兰2. 60g海藻酸钠 3. OOg黄原胶0. 02g魔芋胶0. 06g阿司帕坦 0. 20g草莓香精 0. 50g纯化水187. 82g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将阿普唑仑、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠、阿司帕坦、草莓香精，加入到充分溶解好的黄原胶和魔芋胶的溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。实施例37本发明制剂配方由以下组分组成阿普唑仓 0. 40g甘露醇6. 00g普鲁兰6. 60g
魔芋胶0. 18g蔗糖0. 40g纯化水186. 42g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将阿普唑仑、甘露醇、普鲁兰、蔗糖，加入到充分溶解好的魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。为了更好的理解本发明，下面用制备的镇静催眠药口腔崩解片的崩解时限、口感实验说明本发明的优点；通过志愿者口腔粘膜渗透试验以及临床试验，来说明本发明制备的镇静催眠药口腔崩解片存在口腔粘膜吸收的效果，起效迅速，并且其与普通片和采用压制法制备的镇静催眠药口腔崩解片相比，副作用明显降低、在疗效上也有所提高。1、崩解时限取酒石酸唑吡坦片(Rl组)、压制法制备的酒石酸唑吡坦口腔崩解片(R2组)以及实施例1-25所制备的酒石酸唑吡坦口腔崩解片(T组)(T1-T25分别表示实施例1-实施例25制备的口腔崩解片)，按照下述方法测定取每个样品1片，分别置加有2ml水 (370C 士 1°C)的试管中，用秒表开始计时，直到药片完全崩解并能通过2号筛，必要时可加适量水快速冲洗筛网。按此方法每个样品各检查6片。按照上述方法所测定的各样品的崩解时限结果见表1。表1各样品崩解时限测定结果


一种镇静催眠药口腔崩解片及其制备方法，本发明涉及一种镇静催眠药口腔崩解片及采用冷冻干燥法制备镇静催眠药口腔崩解片的处方和工艺。本发明镇静催眠药口腔崩解片由主药和药用辅料制备而成，服用时无需用水，入口后可迅速崩解，适合老人、儿童等吞咽困难患者的用药；同时适合在旅游途中，不易获得水源的条件下的用药；而且由于服用时无需用水，可以避免因尿意而影响睡眠，从而更好的发挥疗效；对于神经科患者不主动或不配合的情况下以及老年失眠患者，本发明较其他剂型也具有更好的顺应性和治疗效果；并且本发明的镇静催眠药口腔崩解片能够明显降低镇静催眠药药物的副作用。另外，本发明还涉及一种镇静催眠药口腔崩解片的制备方法。