专利名称：一种治疗心脑血管疾病的口服药物及其制法的制作方法 心脑血管疾病是常见病、多发病，发病率高、致残率高、死亡率高，因而是一种严重危害人类健康和生命的疾病，对家庭和社会生活造成了一定的影响。国内外不少学者都在探索心脑血管疾病的治疗和预防。祖国医药学由于疗效确切、毒副作用小，在治疗和预防心脑血管疾病方面发挥了积极的作用。由丹参、红花两种中草药为原料制成的“丹红注射液”、“丹红滴注液”在急性心脑血管疾病抢救方面起效迅速、疗效确切，临床上应用广泛，被收载于国家药品监督管理局《国家中成药标准汇编》(中成药地方标准上升国家标准部分-内科心系分册)中。但由于心脑血管疾病是慢性病，需要长期用药治疗，因而注射给药的用药不便尤其是心脑血管疾病患者不能自己注射用药使注射剂的使用受到了一定的限制。临床上迫切需要质量稳定、疗效确切、服用量小、服用方便的治疗心脑血管疾病的口服药物制剂。目前尚无丹红口服制剂的研制报道。
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种以丹参、红花两种中草药为原料的治疗心脑血管疾病的口服药物制剂，该口服药物服用量小、服用方便，并且起效快、疗效确切、几乎无毒副作用。本发明的另一目的在于提供上述以丹参、红花两种中草药为原料的治疗心脑血管疾病的口服药物制剂的制备方法。本发明提供的治疗心脑血管疾病的口服药物制剂，是由下述组成和重量配比的原料制成的的药剂丹参12～30、红花4～12。本发明提供的治疗心脑血管疾病的口服药物制剂，较好的原料组成和重量配比为丹参14～24、红花6～9。本发明所述的治疗心脑血管疾病的口服药物制剂，最佳的原料组成和重量配比为丹参21、红花7。本发明所述的治疗心脑血管疾病的口服药物，可以制成药剂学上所说的多种剂型，如胶囊剂、片剂、颗粒剂、软胶囊、滴丸、合剂、糖浆剂等。
上述治疗心脑血管疾病口服药物制剂的制备方法，包括以下步骤(1)取丹参药材，净制，粉碎成粗颗粒，用药材10～40倍重量的20％～60％乙醇渗漉提取，收集渗漉液，减压回收乙醇，静置、滤过，滤液减压浓缩至浓缩至相对密度1.05～1.23，加乙醇使含醇量达60％～85％，静置，滤过，减压回收乙醇并浓缩，干燥，得丹参提取物；(2)取红花药材，净制，用药材6～30倍重量的水浸渍提取1～4次，每次1～12小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度1.05～1.28，加乙醇使含醇量达50％～85％，静置，滤过，减压回收乙醇并浓缩，干燥，得红花提取物；(3)取上述丹参提取物、红花提取物，加入药用辅料，按药剂常规工艺制成胶囊剂、片剂、颗粒剂、软胶囊、滴丸、合剂、糖浆剂，即得。
本发明中所述的药用辅料为药剂学上的常用药用辅料，如制备片剂和胶囊剂常用的填充剂如淀粉、糊精、糖粉、乳糖、碳酸钙等，崩解剂如干燥淀粉、羧甲基淀粉钠、交联PVP等，润滑剂如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇4000或6000等；制备颗粒剂常用的辅料如糖粉、甘露醇、乳糖、可溶性淀粉、糊精等；制备软胶囊的辅料如植物油、蜂蜡、尼泊金酯类、吐温80、液体聚乙二醇、磷脂等的一种或几种；制备滴丸剂的辅料如聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇12000等聚乙二醇系列、PVPk30、硬脂酸等一种或几种；合剂和糖浆剂的辅料如矫味剂白砂糖、甜菊素、甜蜜素、阿司巴甜、香精、糊精等，稳定剂如异Vc钠、亚硫酸氢钠、EDTA等；本发明所使用的丹参和红花原料，要求分别符合《中国药典》2000年版一部各中药项下有关的各项规定。
本发明的有益效果1、本发明将“丹红注射液”改为口服制剂，服用方便，易于携带运输和贮存，适合心脑血管等慢性疾病患者长期用药的需要。
2、稳定性好本发明将“丹红注射液”改为固体口服制剂和液体口服制剂，提高了有效成分的稳定性。丹参中的有效成分丹参总酚酸和红花中的有效成分红花总黄酮在水溶液状态下，稳定性较差。本发明在液体口服制剂中加入了稳定剂如异Vc钠、亚硫酸氢钠、EDTA钠等，可防止有效成分的氧化分解。经稳定性试验表明，本发明的液体和固体口服制剂的有效期均在2.8年以上，而丹红注射液的有效期为1.9年，大大提高了丹红制剂的稳定性。
3、本发明有效成分提取率高。本发明的原料之一丹参，主要有效成分为水溶性的酚酸类化和物，此类成分在水溶液中尤其是在长时间受热的情况下，稳定性差，易发生分解，导致有效成分含量降低，药效下降。而在本发明的提取工艺中，对丹参采用低浓度的乙醇渗漉提取、低温减压回收浓缩、减压干燥或喷雾干燥的制备方法，有效的提取和保留了丹参中的酚酸类成分，与原丹红注射液的水煎煮提取工艺相比，经用高效液相色谱法[游永基等，中国药学杂志，2003，38(12)950]]检测，结果见下表
血常规应用日本K-21血球计数仪检测。
肝肾功能及免疫球蛋白通过日本7600-010全自动生化分析仪进行检测。
免疫功能检测小鼠眼球摘除取血，1∶25肝素抗凝，取A、B两管，分别在A管中加入CD3、CD8单抗各20ul，B管中加入CD4单抗20ul，然后两管分别加入100ul细胞悬液，混匀后暗处室温中孵育30分钟，后加入红细胞溶解液2ml混匀静置10分钟，1500/s离心5分钟，弃上清液，PBS清洗2次上机。利用CELLQuest功能软件进行参数获取和数据分析，激发光488nm，波长576nm，X轴为前向散射光，Y轴为侧向散射光，确定淋巴细胞群，计数窗内细胞10000个在FL1-H的直方图上以FITC标记对照单抗，调整确定电压及放大倍数，并在此基础上测定淋巴细胞群的阳性表达率。
分离瘤块，称重，计算瘤重抑制率。计算公式为瘤重抑制率(％)＝(对照组平均瘤重-治疗组平均瘤重)/对照组平均瘤重×100％。
结果表明(1)单纯应用CTX组小鼠瘤重抑制率为30.86％，联合大、中、小剂量生脉注射液后其瘤重抑制率分别为49.31％、49.38％、51.02％，与CTX组比较差异显著，P＜0.05，但未出现剂量-效应关系。表1是生脉注射液对瘤重抑制率的影响。
表1

vs对照组*P＜0.05；vs CTX组#P＜0.05.
(2)H22荷瘤鼠在应用CTX后出现免疫功能下降，表现为CD3、CD4以及CD4/CD8比值降低，CD8升高，在联合生脉注射液后CD3、CD4以及CD4/CD8比值明显升高，CD8降低，说明生脉注射液可有效逆转肿瘤以及化疗后所导<p>主要药效学试验结论1、对大鼠实验性脑缺血的影响本发明对大鼠实验性脑缺血具有明显的保护作用，明显改善脑缺血所致脑血管通透性及脑含水量增加等病理改变，大剂量组降低脑指数及脑含水量均强于复方丹参片大剂量组，大剂量组改善脑缺血的程度也强于复方丹参片组。
2、对麻醉犬脑血流量的影响本发明与复方丹参片均可显著增加麻醉犬脑血流量，但大剂量组与复方丹参片大剂量组增加脑血流量的作用经过统计学处理，无显著性差异。
3、大鼠动脉血栓的溶解作用过治疗性给药，观察结果表明，本发明对血栓有明显的溶解作用，大剂量组血栓的溶解程度强于复方丹参片大剂量组。
4、对大鼠动脉血栓形成的影响本发明具有延缓血栓形成时间的作用，大剂量组延缓血栓形成的作用强于复方丹参片大剂量组。
5、对ADP诱导大鼠血小板聚集的影响本发明可明显降低血小板聚集，延长血小板聚集时间，大剂量组对于抑制ADP诱导大鼠血小板聚集的作用优于复方丹参片大剂量组。
6、对麻醉犬心脏外周阻力及冠脉流量的影响本发明可降低血管总外周阻力，增加心脏冠脉流量，从而使心内膜下供血得到改善。大剂量组增加心脏冠脉流量的作用强于复方丹参片大剂量组，大剂量组降低血管总外周阻力的作用明显优于复方丹参片大剂量组。
7、对家兔急性心肌梗塞面积的影响本发明可显著缩小家兔心肌梗塞面积，对急性心肌梗塞具有防治作用，大剂量组对于减少家兔急性心肌梗塞面积的作用强于复方丹参片大剂量组。

实施例1 片剂的制备(1)取丹参药材1200g，净制，粉碎成粗颗粒，用药材30倍重量的30％乙醇渗漉提取，收集渗漉液，减压回收乙醇，静置、滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.18(55℃)，加乙醇使含醇量达60％，静置，滤过，减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.14(55℃)，喷雾干燥，得丹参提取物；(2)取红花药材400g，净制，在搅拌下(120r/min)用水浸渍提取3次，每次用药材10倍重量的水、浸渍2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度1.15(60℃)，加乙醇使含醇量达50％，静置，滤过，减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.16(55℃)，喷雾干燥，得红花提取物；(3)取上述丹参提取物、红花提取物，加入淀粉50g，用80％乙醇制软材，制粒，干燥、整粒，加入15g微粉硅胶和10g的羧甲基淀粉钠，混匀，压片，包薄膜衣，即制得本发明片剂。
实施例2 胶囊剂的制备(1)取丹参药材2600g，净制，粉碎成粗颗粒，用药材25倍重量的35％乙醇渗漉提取，收集渗漉液，减压回收乙醇，离心滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.12(55℃)，加乙醇使含醇量达65％，静置，滤过，减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.13(55℃)，喷雾干燥，得丹参提取物；(2)取红花药材1200g，净制，在搅拌下(100r/min)用水浸渍提取4次，每次用药材6倍重量的水、浸渍10小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度1.16(60℃)，加乙醇使含醇量达60％，静置，滤过，减压回收乙醇并浓缩成稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，得红花提取物；(3)取上述丹参提取物、红花提取物，加入淀粉50g，用85％乙醇制软材，制粒，干燥、整粒，加入10g硬脂酸镁，混匀，装胶囊，即制得本发明胶囊剂。
实施例3 片剂的制备(1)取丹参药材1600g，净制，粉碎成粗颗粒，用药材35倍重量的25％乙醇渗漉提取，收集渗漉液，减压回收乙醇，静置、滤过，滤液于50℃左右减压浓缩至相对密度1.15(60℃)，加乙醇使含醇量达65％，静置，滤过，减压回收乙醇并浓缩，减压干燥，粉碎成细粉，得丹参提取物；(2)取红花药材900g，净制，用药材21倍重量的水浸渍提取3次，每次7小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度1.08(65℃)，加乙醇使含醇量达75％，静置，滤过，滤液于60℃下减压回收乙醇并浓缩，喷雾干燥，得红花提取物；(3)取上述丹参提取物、红花提取物，加入淀粉50g、乳糖50g，混匀，用80％乙醇制粒，干燥、整粒，加入15g交联PVP和8g的硬脂酸镁，混匀，压片，包薄膜衣，即制得本发明片剂。
实施例4 颗粒剂的制备(1)取丹参药材3000g，净制，粉碎成粗颗粒，用药材40倍重量的40％乙醇渗漉提取，收集渗漉液，减压回收乙醇，静置、滤过，滤液减压浓缩至浓缩至相对密度1.13(65℃)，加乙醇使含醇量达60％，静置，滤过，减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.38(65℃)，减压干燥，粉碎成细粉，得丹参提取物；(2)取红花药材1200g，净制，在搅拌下(150r/min)用药材15倍重量的水浸渍提取3次，每次4小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度1.18(60℃)，加乙醇使含醇量达85％，静置，滤过，减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.34(65℃)，减压干燥，粉碎，得红花提取物；(3)取上述丹参提取物、红花提取物，加入甘露醇130g、可溶性糊精290g、倍他环糊精78g，混匀，用75％的乙醇制粒，干燥，整粒，包装，质检，即得本发明颗粒剂。
实施例5 滴丸剂的制备(1)取丹参药材750g，净制，粉碎成粗颗粒，用药材20倍重量的35％乙醇渗漉提取，收集渗漉液，减压回收乙醇，静置、离心滤过，滤液减压浓缩至浓缩至相对密度1.12(65℃)，加乙醇使含醇量达75％，静置，滤过，减压回收乙醇并浓缩成稠膏，减压干燥，粉碎，得丹参提取物；(2)取红花药材250g，净制，在搅拌下(100r/min)用水浸渍提取3次，每次用药材10倍重量的水浸渍5小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度1.18(60℃)，加乙醇使含醇量达65％，静置，滤过，减压回收乙醇并浓缩，喷雾干燥，得红花提取物；(3)取上述丹参提取物、红花提取物，加入PEG6000 500g、PEG4000 400g，混匀，在85℃下加热熔融，保持温度85℃滴制，滴管口与液面距离选择在3-5cm之间，滴速控制在30-70滴/分之间，将药液滴至二甲基硅油(15-17℃)中，除去冷却剂，选丸，即制得本发明滴丸剂。
实施例6 软胶囊剂的制备(1)取丹参药材1500g、红花药材500g，按实施例5步骤(1)、(2)分别制备丹参提取物、红花提取物；(2)取上述丹参提取物、红花提取物，混匀，得丹红提取物；(3)取蜂蜡10g，置350g大豆油中，加热、搅拌至分散混匀，得混合液A；(4)取丹红提取物，加入到混合液A中，充分混匀，过胶体磨磨匀，得内容物；(5)取明胶120g、山梨醇10g、甘油36g和水110g，置容器中加热溶解，滤过，滤液加入泥泊金丙酯3g、姜黄色素1g，充分混匀，抽真空脱气后，60℃保温待用，得胶皮液；(6)取上述内容物和胶皮液，用软胶囊生产设备压制成型，干燥，即制得本发明软胶囊剂。
实施例7 合剂的制备(1)取丹参药材1400g、红花药材600g，按实施例4步骤(1)、(2)分别制备丹参提取物、红花提取物；(2)取上述丹参提取物、红花提取物，混匀，得丹红提取物；(3)取丹红提取物，用1700ml蒸馏水溶解后，加入异Vc钠20g、EDTA钠2克、甜蜜素3g、泥泊金6g，搅拌溶解后，滤过，滤液加水调整体积至2000ml，滤过，灌装，灭菌，即制得本发明合剂。
实施例8 糖浆剂的制备(1)取丹参药材1200g、红花药材400g，按实施例3步骤(1)、(2)分别制备丹参提取物、红花提取物；(2)取上述丹参提取物、红花提取物，混匀，得丹红提取物；(3)取丹红提取物，用1600ml蒸馏水溶解后，加入亚硫酸氢钠30g、EDTA钠2.3克、蔗糖500g、泥泊金8g，搅拌溶解后，滤过，滤液加水调整体积至2000ml，滤过，灌装，灭菌，即制得本发明糖浆剂。


本发明公开了一种治疗心脑血管疾病的药物，它是以丹参、红花两味中草药为原料，分别采用低浓度乙醇渗漉法或水浸渍法工艺提取两味中药中的水溶性成分，再经配制而成的口服中药制剂。本发明生产工艺简单，生产的成药经药效学试验证明，具有减轻脑血管通透性及脑含水量、明显增加脑血流量、抑制血栓形成、抑制血小板聚集、缩小心肌梗塞面积、降低血管总外周阻力、增加心脏冠脉流量的药理作用，表明对冠心病、中风等心脑血管疾病有较好的治疗作用。