专利名称：他克莫司缓控释制剂及其制备方法他克莫司(Tacrolimus，FK506)是一种新型强效免疫抑制剂，其免疫抑制作用 是环孢素A的10-100倍，临床上主要用于防治器官移植术后的免疫排斥反应，尤其作为 肝、肾移植的一线用药，已在日本、美国等14个国家上市，疗效显著。尽管他克莫司不 良反应较环孢素少，但他克莫司治疗指数很窄、个体差异较大，临床上仍有一些严重的 不良反应，其中最主要的是肾毒性、神经毒性、高血压、糖尿病等，且发生率较高，在 某种程度上限制了其临床应用。研究表明，他克莫司的不良反应主要与服用剂量过大或 血药浓度偏高有关。他克莫司是1984年日本学者在筑波地区从土壤真菌中提取的一种大环内 酯类新型免疫抑制剂，由一个半酮基，α、β双酮基及23个环组成，其分子式为 C44H69NO12 · H2O,分子量为822.5。室温下呈白色结晶或晶状粉末，不溶于水，水中溶 解度1-2眧· ml—1，溶于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、乙酸乙酯，略溶于己烷、石油醚。 呈亲脂疏水性，其熔点为127-129°C。其化学结构如下 他克莫司的结构式其作用机制是通过抑制相关细胞因子转录因子的活性来抑制淋巴细胞活化。他克莫 司进入细胞后先与受体蛋白FKBP12结合为FK506-FKBP12，此复合物再与钙调磷酸酶高 亲和性结合并抑制其活性，最终抑制IL-2的转录，阻断Ca2+依赖性细胞的活化途径，细 胞因而受到抑制，从而发挥强大的免疫抑制作用。目前，该药物主要存在问题有两方面 ①典型难溶性药物，口服生物利用度低他克莫司由于其油溶性和水溶性都很差，属于强疏水性化合物。当他克莫司采用传 统辅料与传统工艺制备普通制剂时，口服后，进入血流的药物量可能很少，且溶出速率 往往难以预测，生物利用度很低等缺点。目前，已上市口服制剂主要为胶囊剂。但其为 普通制剂，为改善其溶解性能，不能维持平稳的血药浓度，不能有效的降低因血药浓度 过高而引起的不良反应。②治疗指数很窄，个体差异较大，不良反应较明显正常情况下，当血药浓度在5-20 ng · mL—1时他克莫司安全有效，超过20 ng · mL1 则很有可能产生剂量依赖型不良反应。因此，虽然他克莫司多剂量口服后半衰期长达43 h，鉴于其治疗窗狭窄的问 题，将其制备成缓控释制剂是具有一定科学性的。
本发明的目的是提供一种他克莫司缓控释制剂及其制备方法，解决现有技术方 法制备的他克莫司使用剂量不易控制、溶出速率往往难以预测，生物利用度很低等缺点 等缺点，其中他克莫司中间体能增加药物的溶解度，该他克莫司缓控释制剂具有良好的 缓控释效果，从而维持平稳的血药浓度，减少不良反应发生率，提高临床用药安全性， 而且原料易得，制备工艺简单可行，产率高、成本低，可以实现工业化大规模生产，具 有显著的经济效益。本发明的他克莫司缓控释制剂为所述他克莫司缓控释制剂含有水溶性材料为 载体的高溶解度的他克莫司固体分散体；按照质量份数他克莫司1份；水溶性载体材 料1 500份；所述水溶性载体材料为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇 类、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚乙二醇脂肪酸甘油酯，糖类 或有机酸中的一种或一种以上的混合物。本发明的含有水溶性材料为载体的高溶解度的他克莫司固体分散体的他克莫司 缓控释制剂的制备方法，其特征在于先采用固体分散技术制备高溶解度的他克莫司中 间体，在制备好的他克莫司中间体中加入骨架材料及其他辅料制成骨架型他克莫司缓释 制剂；或者采用缓控释材料进行包衣制成膜控型他克莫司缓释制剂，或者采用渗透材料 制备成渗透泵型他克莫司控释制剂。本发明的他克莫司缓控释制剂所述他克莫司缓控释制剂含有以环糊精衍生物 为载体的高溶解度的他克莫司包合物；按照质量份数他克莫司1份；环糊精衍生物 1 500份；所述环糊精衍生物为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基-β-环糊 精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、单琥珀酰-二甲 基-β-环糊精、马来酰一二甲基一 β环糊精、羧甲基环糊精或磺烷基环糊精中的一种或 一种以上的混合物。本发明的含有以环糊精衍生物为载体的高溶解度的他克莫司包合物的他克莫司 缓控释制剂的制备方法，其特征在于先采用环糊精包合技术制备高溶解度的他克莫司 中间体，在制备好的他克莫司中间体中加入骨架材料及其他辅料制成骨架型他克莫司缓 释制剂；或者采用缓释材料进行包衣制成膜控型他克莫司缓释制剂，或者采用渗透材料 制备成渗透泵型他克莫司控释制剂。本发明的他克莫司缓控释制剂所述他克莫司缓控释制剂含有他克莫司与表面 活性剂组成的药物组合物；按照质量份数他克莫司1份；表面活性剂1 500份；所 述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、羧酸钠、硫酸烷基酯、二辛基磺基 琥珀酸钠或月桂基硫酸钠、聚乙二醇酯、聚乙烯醚、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯或聚 氧乙烯脂肪醇醚类中的一种或一种以上的混合物。本发明的含有他克莫司与表面活性剂组成的药物组合物的他克莫司缓控释制剂 的制备方法先将他克莫司微粉化后加入表面活性剂制备高溶解度的他克莫司中间体， 在制备好的他克莫司中间体中加入骨架材料及其他辅料制成骨架型他克莫司缓释制剂；或者采用缓控释材料进行包衣制成膜控型他克莫司缓释制剂，或者采用渗透材料制备成 渗透泵型他克莫司控释制剂。本发明的显著优点为(1) 本发明克服了以往他克莫司水溶性差，治疗窗窄等问题，采用固体分散技术或 环糊精包合技术或将药物微粉化后加入一种或多种的表面活性剂等增溶方法，显著提高 其溶解度，从而提高其生物利用度，解决了难溶性药物他克莫司的缓控释问题，然后采 用缓释控制技术，在制得的高溶解度他克莫司中间体的基础上加入常规的缓控释材料， 使本发明的制剂具有缓控释效果，从而维持平稳的血药浓度，减少不良反应发生率，提 高临床用药安全性，而且原料易得，制备工艺简单可行，产率高、成本低，可以实现工 业化大规模生产，具有显著的经济效益。(2) 本发明优选环糊精包合技术作为他克莫司的增溶方法。其中，羟丙 基-β-环糊精(HP-β-CD)对他克莫司的增溶作用明显优于其他环糊精衍生物。以 HP-β-CD为例，具体探讨环糊精衍生物对他克莫司的增溶作用。结果表明，HP-β-CD 对他克莫司具有显著的增溶作用并且随着ΗΡ-β -CD浓度的增加，药物的溶解度增加。 25 °C时，5 %ΗΡ-β -CD可使他克莫司在水中的溶解度增大2.10倍；50 %ΗΡ_β -CD可使 他克莫司在水中的溶解度增大81.03倍。随着温度的升高，药物的溶解度也随之增加。当 ΗΡ-β-CD质量浓度为50 %，25 °C、37 ！和50 °C时他克莫司的溶解度分别为167.74、 180.88和205.60 Ug · ml—1。他克莫司-羟丙基_ β _环糊精(HP-β-CD)的溶解度
(如表1)。当HP-β-CD质量浓度小于30%，大于5%时，所制得的环糊精包合物复 溶的效果较好，且他克莫司的溶解度可以满足制剂的要求。本发明的特征是，采用羟丙 基- β -环糊精制备他克莫司环糊精包合物，其浓度范围为5 30 %。表1他克莫司在不同浓度ΗΡ-β -CD水溶液中的溶解度


本发明提供一种他克莫司缓控释制剂及其制备方法，采用固体分散技术或环糊精包合技术或将药物微粉化后加入一种或多种的表面活性剂等的增溶方法，显著提高其溶解度，从而提高其生物利用度，然后通过加入一种或多种骨架材料及其他辅料制成骨架型缓控释制剂，或采用缓控释材料进行包衣制成膜控型或渗透泵型缓控释制剂，该他克莫司缓控释制剂具有更好的溶解度及溶出度，生物利用率高，具有缓控释效果，从而维持平稳的血药浓度，减少不良反应发生率，提高临床用药安全性，而且原料易得，制备工艺简单可行，产率高、成本低，可以实现工业化大规模生产，具有显著的经济效益。