一种依西美坦咀嚼片及其制备方法发明领域[0001]本发明涉及一种含依西美坦的药物组合物，更具体地说，本发明涉及一种依西美坦咀嚼片。本发明还涉及所述的依西美坦咀嚼片的制备方法。[0002]发明背景[0003]乳腺癌是世界妇女常见的恶性肿瘤之一。发病率正逐年增长，在当今老年人群中，年龄高于65岁的女性，患乳腺癌的约占26%，其中约1/3的肿瘤生长需要高雌激素水平维持，即有雌激素依赖性的特征。雌激素依赖型乳腺癌好发于绝经后妇女。雌激素依赖型乳腺癌患者常用抗雌激素药，他莫昔芬已作为一线治疗药，但是他莫昔芬开始使用时效果较好，而长期使用就容易产生耐药性，导致病情复发。另一类作用机理不同于他莫昔芬的芳香化酶抑制剂，则对上述耐药患者有效。目前疗效较好的芳香化酶抑制剂是福美司坦，已在国内外临床使用，但福美司坦只能注射给药，口服无效。[0004]乳腺癌细胞的生长可依赖于雌激素的存在，女性绝经期后循环中的雌激素(雌酮和雌二醇)主要由外周组织中的芳香酶将肾上腺和卵巢中的雄激素(雄烯二酮和睾酮)转化而来。通过抑制芳香酶来阻止雌激素生成是一种有效的选择性治疗绝经后激素依赖性乳腺癌的方法。依西美坦为一种不可逆性留体芳香酶灭活剂，结构上与该酶的自然底物雄烯二酮相似，为芳香酶的伪底物，可通过不可逆地与该酶的活性位点结合而使其失活，从而明显降低绝经妇女血液循环中的雌激素水平。[0005]据文献报告，绝经的健康女性口服放射标记的依西美坦后，吸收迅速，至少42%的依西美坦在胃肠道被吸收；食用高脂肪餐后，血浆中依西美坦水平上升约40%。依西美坦在各组织中广泛分布，其血浆蛋白结合率为90%。依西美坦的代谢率广泛，主要通过6-位亚甲基的氧化和17-位酮基还原进行代谢，代谢产物无活性或抑制芳香酶活性较弱，其代谢物主要从尿和粪中排泄，约各占40%左右，尿中排出的原形药物低于给药量的1%。依西美坦的平均终末半衰期为24小时。乳腺癌晚期绝经后女性的吸收较健康绝经女性快，达峰时间分别为1.2小时和2.9小时。重复给药后，乳腺癌晚期患者的平均口服清除率较健康绝经女性低45%，而循环中的水平较高；其平均AUC是健康女性的2倍。[0006]依西美坦是一种强效、专一、不可逆芳香化酶抑制剂，适用于治疗雌激素依赖型的转移肿瘤及绝经期妇女乳腺癌患者，且口服有效，毒副作用小，易为患者所接受。[0007]依西美坦目前临床应用剂型主要有片剂和胶囊剂，需要患者用水吞服，对于儿童、老年人和不能吞服固体药剂的患者来说存在一定的不便。

【发明内容】
[0008]本发明的另一个目在于提供上述依西美坦咀嚼片的制备方法，其采用现代制备技术，可工业规模、高效率生产，产品质量保持稳定。本发明采用的具体技术方案如下:
[0009]一方面，本发明涉及一种依西美坦咀嚼片，其中，所述的依西美坦咀嚼片由以下组分组成:重量份为50~200份的依西美坦，重量份为100~1000份的填充剂，重量份为5~200份的矫味剂，重量份2~80份的助流剂，重量份为10~300份的矫臭剂，重量份为2~100份的粘合剂。
[0010]在其中一些实施方案，本发明所述的依西美坦咀嚼片由以下组分组成:
[0011]依西美坦5~50g
[0012]乳糖100 ~1000g
[0013]甜蜜素5~90g
[0014]阿司巴甜5~20g
[0015]硬脂酸镁2~80g
[0016]粉末香精 10~300g
[0017]乙醇2 ~100g
[0018]食用色素2~80g
[0019]压成0.2~2.0g重的片。
[0020]在其中一些实施方案，本发明所述的依西美坦咀嚼片，其中，所述的填充剂为乳糖、蔗糖、糊精、甘露醇、木糖醇、山梨醇、微晶纤维素、葡萄糖、赤藓醇或淀粉，或上述任意两种或者任意两种以上的混合物。
[0021]在其中一些实施方案，本发明所述的依西美坦咀嚼片，其中，所述的矫味剂为、甜蜜素、阿司巴甜、甘草甜素、糖精钠、非洲竹芋甜素、维生素C，或上述任意两种或者任意两种以上的混合物。
[0022]在其中一些实施方案，本发明所述的依西美坦咀嚼片，其中，所述的助流剂为下式硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇、硬脂酸，或上述任意两种或者任意两种以上的混合物。
[0023]在其中一些实施方案，本发明所述的依西美坦咀嚼片，其中，所述的粘合剂为乙醇、I~10%的聚乙二醇乙醇液、I~10%聚乙烯吡咯垸酮乙醇液、I~10%乙基纤维素乙醇液，或上述任意两种或者任意两种以上的混合物。
[0024]在其中一些实施方案，本发明所述的依西美坦咀嚼片，其中，所述的矫臭剂为人体可以接受口味的粉末香精。
[0025]在其中一些实施方案，本发明所述的依西美坦咀嚼片，其中，所述的甲磺酸伊马替尼咀嚼片按以下处方制成:
[0026]依西美坦25g
[0027]乳糖675g
[0028]甜蜜素90g
[0029]阿司巴甜20g
[0030]硬脂酸镁40g
[0031]粉末香精100g
[0032]乙醇40 g
[0033]食用色素IOg
[0034]制成1000 片。
[0035]另一方面，本发明涉及一种依西美坦咀嚼片的制备方法，其中，所述的方法按照以下步骤顺序进行:a.原辅料分别过100目筛；b.把依西美坦、填充剂、矫昧剂、混合均匀，加入粘合剂制成软材，过20目筛制粒，在30~80°C真空条件下干燥，然后过20目筛进行整粒；c.加入助流剂和矫臭剂，混匀；d.压成0.2~2.0g重的片。
[0036]在其中一些实施方案，本发明所述制备依西美坦咀嚼片的方法，其中，在步骤b中加入矫昧剂的同时还加入食用色素。
[0037]在其中一些实施方案，本发明所述制备依西美坦咀嚼片的方法，其中，在步骤d压片后再包糖衣，所述的食用色素在包衣时加入。
[0038]本发明所使用的矫昧剂是用以改善片剂的口感味觉，尽可能调整至人体易接受，矫臭剂是特别用以消除片剂中依西美坦产生的刺激性气味，使该片剂在入口前，不易被人体的嗅觉器官所拒绝。加入食用色素可以咀嚼片的外观更漂亮。所述的填充剂作为稀释剂，可以选择乳糖、鹿糖、糊精、甘露醇、木糖醇、山梨醇、微晶纤维素、葡萄糖、赤藓醇、淀粉，或上述任意两种或者任意两种以上的混合物。其中优选乳糖为填充剂。所述的矫味剂用来矫正由于依西美坦或者辅料带来的不良口味，可以选择甜蜜素、阿司巴甜、甘草甜素、糖精钠、非洲竹芋甜素、维生素C，或上述任意两种或者任意两种以上的混合物。用来增加药物流动性的助流剂，可以选择硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇、硬脂酸，或上述任意两种或者任意两种以上的混合物。其中优选硬脂酸镁为助流剂。用以矫正药物刺激性气味的矫臭剂，可以用人体可以接受口味的粉末香精，如各种水果味的粉末香精。
[0039]本发明制片的剂量可按需要调整，由于是咀嚼片，可以制成普通的片重剂量，亦可制成比普通片重大一些的异型片，如可制成多边形、胶囊形、圆形、环形。
[0040]本发明所述的依西美坦咀嚼片及其制备方法的有益效果主要体现在:(I)可用于吞服普通片剂有困难的病 人，药物顺应性好；(2)放入口中咀嚼后能够溶解在唾液中，药物可通过口腔或食道内的黏膜吸收，生物利用度高；(3)不仅味道甘甜口感好，且矫正了刺激性气味，有香气；(4)不需饮用水亦可服用，服用方便且便于携带；(5)采用直接压片法制备，药物稳定性好，且生产工艺简单、成本低。
【具体实施方式】
[0041 ] 以下实施例进一步描述和说明了在本发明范围内的实施方案。实施例仅仅是为了例证说明的目的而给出，并不意图将其视为对本发明的限制，其可能存在多种不背离本发明精神和范围的变体。
[0042]实施例1依西美坦咀嚼片制备
[0043]1.1 组方
[0044]依西美坦25g
[0045]乳糖675g
[0046]甜蜜素90g
[0047]阿司巴甜20g
[0048]硬脂酸镁40g
[0049]粉末香精100g
[0050]乙醇40 g[0051]食用色素IOg
[0052]制成1000 片
[0053]1.2制备上述处方的依西美坦咀嚼片，按照以下步骤进行:
[0054]1.2.1原辅料分别过100目筛；
[0055]1.2.2把依西美坦、乳糖、甜蜜素、阿司巴甜、葡萄色素混合均匀，加入乙醇制成软材，过20目筛制粒，在50°C真空条件下干燥，然后过20目.筛进行整粒。
[0056]1.2.3加入硬脂酸镁和鲜奶精，混匀。
[0057]1.2.4 压片。[0058]实施例2依西美坦咀嚼片制备
[0059]2.1 组方
[0060]依西美坦5g
[0061]乳糖695g
[0062]甜蜜素90g
[0063]阿司巴甜20g
[0064]硬脂酸镁40g
[0065]粉末香精100g
[0066]乙醇40g
[0067]食用色素IOg
[0068]制成1000 片
[0069]2.2制备上述处方的依西美坦咀嚼片，按照以下步骤进行:
[0070]2.2.1原辅料分别过100目筛；
[0071]2.2.2把依西美坦、糊精、甜蜜素、甘草甜素、桅子兰色素混合均匀，加入5%乙基纤维素乙醇液制成软材，过20目筛制粒，在40°C真空条件下干燥，然后过20目筛进行整粒。
[0072]2.2.3加入微粉硅胶和青苹果香精，混匀。
[0073]2.2.4 压片。
[0074]实施例3依西美坦咀嚼片制备
[0075]3.1 组方
[0076]依西美坦50g
[0077]甘露醇600g
[0078]赤藓醇50g
[0079]甜蜜素50g
[0080]硬脂酸IOg
[0081]甜橙香精100g
[0082]5%聚乙烯吡咯垸酮乙醇液100g
[0083]桅子黄色素40g
[0084]共制成1000片
[0085]3.2制备上述处方的依西美坦咀嚼片，按照以下步骤进行:
[0086]3.2.1原辅料分别过100目筛:
[0087]3.2.2把依西美坦、甘露醇、赤藓醇、甜蜜素混合均匀，加入5%聚乙烯吡咯烷酮乙醇液制成软材，过20目筛制粒，在55°C真空条件下干燥，然后过20目筛进行整粒。
[0088]3.2.3加入硬脂酸和甜橙香精，混匀。
[0089]3.2.4压片，进行包衣，包农时加入桅子黄色素，即可。
[0090]实施例4依西美坦咀嚼片制备
[0091]4.1 组方
[0092]依西美坦30g
[0093]鹿糖575g
[0094]糊精100g
[0095]葡萄糖200g
[0096]甜蜜素IOg
[0097]非洲竹芋甜素5g
[0098]聚乙二醇20g
[0099]巧克力香精20g [0100]8%聚乙烯吡咯烷酮乙醇液IOg
[0101]红曲色素30g
[0102]共制成1000片
[0103]4.2制备上述处方的依西美坦咀嚼片，按照以下步骤进行:
[0104]4.2.1原辅料分别过100目筛；
[0105]4.2.2把依西美坦、蔗糖、糊精、葡萄糖、甜蜜素、非洲竹芋甜素混合均匀，加入8%聚乙烯吡咯酮乙醇液制成软材，过20目筛制粒，在60°C真空条件下千燥，然后过20目筛进行整粒。
[0106]4.2.3加入聚乙二醇和巧克力香精，混匀。
[0107]4.2.4压片，进行包衣，包衣时加入红曲色素，即可。
[0108]试验例I临床生物等效性研究
[0109]20名健康受试者随机交叉4天连续口服实施例1依西美坦咀嚼片IOOmg (4X25mg/粒)和对照例的依西美坦普通片(市售)100mg(4X25mg/粒)后，用HPLC法测定血浆中依西美坦浓度。以中国药品生物制品检定所的依西美坦为标准对照，用面积法估算实施例1依西美坦咀嚼组合物的相对生物利用度F为98.6%±7.3%。20名健康受试者口服实施例1的依西美坦咀嚼片IOOmg后，依西美坦的消除半衰期为0.52±0.08，达峰时间和达峰浓度分别为0.8±0.2小时和17.50±3.42ug/ml。口服对照例的依西美坦普通片(市售)100mg后，依西美坦的消除半衰期为0.53±0.06h小时，达峰时间和达峰浓度分别为0.8±0.2小时和18.15±4.10ug/ml说明两种依西美坦制剂的药代动力学参数相近。