专利名称：基于渗透压为动力的可控微输注装置的制作方法注射制剂由于其作用直接、起效快而成为药物最重要的制剂形式之一，并在传统的常规制剂迅速发展至第四代靶向制剂的革新浪潮中适应了制剂在保证安全有效的同时向使用方便以及毒副作用小的方向发展趋势，逐渐扩展至多种注射形式，主要包括常规注射剂、预冲式注射剂、无针注射以及自动急救注射针等。这些注射给药形式各具特色，在不同的应用领域均无可替代，并且同时具有快速给药、快速起效的特点，但药物有效浓度持续 时间短，当伤、病情严重需要长时间維持有效血药浓度时仍需要采用静脉输注给药，这种方式给药装置复杂，需要专业人员操作，因此病人只能在医院用药，对于需要长期用药的病人(如糖尿病人)以及用药量小、不需要大量输注液体的病人来说极为不便，严重限制了病人的行动自由。为解决用药不便以及药物浓度维持时间短等问题出现了输注泵、经皮给药制剂、滲透泵给药系统以及缓、控释微球、微囊等多种新型给药系统。其中输注泵装置和经皮给药系统由于其各自的优点而成为应用最为广泛的药物递送形式之一。在临床输液过程中越来越多的病人使用微量输液泵、注射泵控制输(注)液，这主要是由于输(注)液可通过电脑精确控制药物注入速度，安全性好而且可以提高治疗质量，同时能减轻护理人员的劳动强度，因而受到医护人员的青睐。目前市场上已有多种输液泵出现，包括用于糖尿病治疗的胰导素笔以及MiniMed公司的系列产品等。这些给药装置均通过外部驱动精确控制药物释放，因此可以精密调控药物的释放速度，但这类装置结构复杂，成本高，而且外部驱动常为给药系统的附属装置，使用或携帯不便。经皮给药系统或称经皮吸收制剂(Transdermal drug delivery system,TDDS)是将药物以贴剂、膏剂、涂剂等传统制剂形式通过皮肤表面给药，使药物通过皮肤各层产生全身或局部治疗作用的制剂。经皮给药制剂可以长久維持恒定的血药浓度，而且患者可自行用药或随时中断给药，为ー些长期性疾病和慢性疾病的治疗及预防创造了一种简单、方便和行之有效的给药方式。但经皮吸收的局限性在于吸收面积小，必须保证一定的透皮吸收速率，才能保证药物的治疗浓度。同吋，由于皮肤对药物透皮吸收的屏障作用，大多数药物的吸收存在时滞，药物浓度难以满足治疗的需要。有文献报道，利用目前选择候补透皮制剂药物的基本条件是(1)每日剂量小于20mg;(2)半衰期小于10h;(3)分子量小于500道尔顿；(4)药物熔点小于200°C ； (5)药物的脂溶性为辛醇-水中的分配系数(IogK)在-1 4的范围；(6)对皮肤无刺激。这些条件极大地限制了药物透皮制剂的开发。因此，克服皮肤屏障作用，使药物在一定时间内的经皮渗透量达到治疗量是开发透皮给药制剂的关键问题之一。为解决这ー问题，人们采用了多种物理、化学方法以促进药物的经皮吸收。其中添加吸收促进剂是现代经皮给药系统研究中最常用的方法之一，这些吸收促进剂虽能提高部分小分子药物的滲透速率，但对大分子药物的经皮吸收却无显著作用，且通常对皮肤具有刺激性。物理促渗法主要包括离子导入、超声导入、电致孔、热穿孔及无针注射等，这些物理方法实施的结果都是打乱皮肤角质层脂质的有序排列，使药物对皮肤角质层的渗透性增カロ，虽能促进大分子药物(如胰岛素、干扰素等)的经皮吸收，但可能导致皮肤的损害，其作用效果还需要大量临床试验验证，而且用药者无法自行独立使用。相对而言，同属于物理促滲透技术的微针在角质层上造成了事实上的通道，这种通道是可见的，具有明确的促滲透作用，大大提高大分子药物的经皮吸收量，同时对皮肤几乎没有损害，且使用方便，所以在经皮给药领域受到了广泛的关注。由于微针细而尖，高度仅约为几百微米，直径仅为几十微米，因此递送的药物量非常有限，尚不能满足较大量的药物输注。
针对现有技术中存在的上述问题，本发明将经皮给药系统和滲透给药系统结合起来，提出了透皮渗透给药系统的新概念，设计了ー种使用方便、可持续以恒定释放药物的新型药物递送系统，即透皮自动输注给药系统。该系统主要利用渗透压原理通过精确设计的 微型注射针直接穿透角质层将药物有效、连续、可控的输注入皮下，从而产生持久、恒定和可控的血药浓度。总体而言，本发明提出了一种基于渗透压原理的输注装置，其特别适于在战地、临床及不适于建立静脉通道条件下实现皮下药物输送。此项发明不仅能够提高患者用药的顺应性，方便患者用药，井能够避免药物的首过效应，以零级释放的形式达到较长时间的稳态血药浓度，更加有利于维持治疗。具体而言，根据本发明的ー个方面，提供了一种输注装置，其包括具有用于容纳工作流体的腔室的容器；针头，其相对于所述容器固定或能够固定，使得流体输出端从所述容器向外伸出一定距离，从而在将输注装置固定于患者身上预定部位上时，所述流体输出端能够进入患者体内；定位干容器内的利用渗透压作为动カ的给药单元，所述给药単元包括由半透膜部围绕而成的药物腔，所述药物腔内容纳包括药物以及渗透压活性物质的含药内容物，所述半透膜部允许所述工作流体经其进入所述药物腔但不允许所述药物腔内的含药内容物反向经其流出，所述半透膜部上形成有允许所述含药内容物流出的释药出口，所述释药出口与所述针头的流体输入端直接或者间接地操作性连通，其中在输注装置工作之前工作流体与所述半透膜部隔离，在输注装置工作时半透膜部将与所述工作流体接触，借助于半透膜部内外部的渗透压差，半透膜部外部的工作流体不断进入药物腔内部溶蚀所述内容物，然后所述内容物经释药出ロ、针头进入患者体内。所述半透膜部例如可通过分子1500以下的分子。该输注装置可广泛用于静脉给药或肌肉注射给药的药物。给药单元所用渗透压活性物质包括氯化钠、葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖等。根据本发明，所述针头可为普通针头，内径在O. Olmm 5mm的范围，或者包括多个微针，所述微针组成微针阵列。根据本发明，所述输注装置能够作用于从表皮层到真皮层再到深部肌肉的人体各个部位。根据本发明的输注装置不仅可用于皮下输注，还可用于其他类型的输注，例如肌肉输注，腹膜间隙输注等。相应地，根据本发明的针头的类型繁多，头皮针、注射用针头、微针、阵列式微针等都可应用于本发明。这些针头的长度为O. Imm 20mm,内径为O. Imm 5mm。根据本发明，所述工作流体为注射用水、含有其他可用于注射物质的注射用水或其他可用于注射的液体。根据本发明，所述半透膜部组成的药物腔内容物可为固体、液体或凝胶状物质，包括可溶或难容性药物、渗透压活性物质及其他可用于注射的药用辅料。根据本发明的装置不仅可以恒定缓慢释放药物，而且通过微型注射针经皮给药，可以快速达到血药浓度，避免了时滞，病人亦可自行使用或停止用药。另外，病人只需贴于皮肤即可使用，不会对病人的活动造成限制，因此克服了输注泵用药的限制，使用极为方便。此外，该系统直接将药物递送至皮下，可以绕开皮肤的屏障作用，不仅适用于小分子药 物的递送，同样能解决蛋白质、多肽大分子药物非ロ服递送的问题。图I示出了根据本发明的输注装置的一个简化示意图。图2a和2b示意性地示出了给药单元的ー种可能的实施方式。图3a_图3b示出了根据本发明第一实施例的输注装置在使用之前和使用时的示意图。图3c和图3d分别示出了底座的侧剖视图以及俯视图。图3e示出了储液器的侧剖视图。图3f和图3g分别示出了给药单元支撑座的侧剖视图以及俯视图。图4a_图4b示出了根据本发明第二实施例的输注装置在使用之前和使用时的示意图。图4c和图4d分别示出了底座的侧剖视图以及俯视图。图4e和图4f分别示出了储液器的侧剖视图以及俯视图。图5a_图5b示出了根据本发明第三实施例的输注装置在使用之前以及使用时的示意图。图5c示出了针座，图5d示出了与给药单元支撑座一体的给药单元。图6a和图6b示出了根据第四实施例的输注装置在使用之前和使用过程中的示意图。图6c-图6d示出了底座的侧剖视图以及俯视图。图6e-图6f示出了储液器的侧剖视图以及俯视图。图7a和图7b示出了根据第五实施例的输注装置在使用之前和使用过程中的示意图。该实施例的输注装置包括底座21以及储液器内隔断装置28。图7c和图7d示出了底座的侧剖视图以及俯视图。图7e和图7f示出了储液器内隔断装置的侧剖视图以及俯视图。图8a和图Sb是底座的示意图。图Sc是底座的上部部件的示意性侧剖视图。图Sd是中部部件的示意性侧剖视图。图Se是所述底座的下部部件的示意性侧剖视图。图9a和图9b示出了根据本发明第七实施例的输注装置在使用前和使用时的示意图。图IOa示出了根据本发明第八实施例的给药单元的示意性侧剖视图。图IOb示出了上板的示意性平面图。图IOc和图IOd示出了下板的示意性平面图以及侧视图。图IOe示出了中间圆筒的俯视图。
图9a和图9b示出了根据本发明第七实施例的输注装置在使用前和使用时的示意图。该实施例的底座21为圆柱形结构，包括圆形底壁以及圆柱形侧壁，所述给药単元以及针头能够固定于所述底壁的中央部，所述底座的顶部由可移除的密封件2150密封且末端边缘形成切割刃2160，所述侧壁的外侧上形成有螺纹；储液器22为圆柱形结构，包括圆形顶壁以及圆柱形侧壁，所述储液器的底部由可被所述切割刃2160切开的密封件2170密封，所述储液器的侧壁的内侧面上形成有能够与所述底座侧壁上的螺纹相接合的螺纹。在使用之前，底座21和储液器22各自密封，且储液器内存放工作流体。在使用吋，将储液器22与底座21对接并旋紧后即可使用。 (第八实施例)图IOa示出了根据本发明第八实施例的给药单元的示意性侧剖视图。图IOb示出了上板的示意性平面图。图IOc和图IOd示出了下板的示意性平面图以及侧视图。图IOe示出了中间圆筒的俯视图。所述给药単元4的半透膜部41包括圆形上板411和圆形下板412以及连接上板和下板的中间圆筒部413，所述上板、下板以及圆筒限定了所述药物腔414。所述上板、下板以及圆筒中的至少ー个呈网格状并且其表面施加半透膜。优选地，上板和下板呈网格状，且表面施加半透膜。释药出口形成于位于所述下板412的中央部处的ー凸部4121中。根据该实施方式，可以提供如下优点1.避免制成药片单元所必须的过筛、制粒、压片等程序；2.内容物可直接应用药物与渗透压活性物质及其他必要辅料制成的冻干；3.更加易于エ业化组装和生产；4.更易于实现无菌操作和灭菌处理，以便使产品符合注射用药品的国家标准。
本发明提供了一种基于渗透压为动力的可控微输注装置，其包括具有用于容纳工作流体的腔室的容器；针头，其相对于容器固定或能够固定，使得流体输出端从容器向外伸出一定距离；定位于容器内的利用渗透压作为动力的给药单元，给药单元包括由半透膜部围绕而成的药物腔，药物腔内容纳包括药物以及渗透压活性物质的含药内容物，半透膜部允许工作流体经其进入药物腔但不允许药物腔内的含药内容物反向经其流出，半透膜部上形成有释药出口，释药出口与针头的流体输入端直接或者间接地操作性连通；其中在输注装置工作之前工作流体与所述半透膜部隔离；在输注装置工作时半透膜部将与工作流体接触，使得从释药出口出来的药物能够通过针头的流体输出端进入患者体内。
基于渗透压为动力的可控微输注装置制作方法
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