专利名称：复合型分层止血装置的制作方法在外科手术中,控制出血对于使失血最小化、减少术后并发症、和缩短手术室中的外科手术的持续时间为至关重要和关键的。已被氧化为包含羧酸部分的纤维素(下文中称为羧基氧化纤维素)因其生物可降解性以及其杀菌和止血性能已长期在多种外科手术(包 括神经外科手术、腹部外科手术、心血管外科手术、胸部外科手术、头颈外科手术、盆腔外科手术以及皮肤和皮下组织手术)中用作局部用止血伤口敷料。目前使用的止血伤口敷料包括含有羧基氧化纤维素的针织或非织造织物。目前使用的氧化再生纤维素(ORC)为羧基氧化纤维素，所述羧基氧化纤维素包括反应性羧酸基团并且已进行处理以增加纤维素纤维的同质性。这种市售止血伤口敷料的实例包括Surgicel 吸收性止血材料；Surgicel Nu-Knit 吸收性止血材料；和Surgicel Fibrillar吸收性止血材料；上述全部止血材料均得自Johnson & Johnson公司的Ethicon, Inc. (Somerville, N. J.)分部的 Johnson & Johnson 全球伤口管理部门。含有羧基氧化纤维素的市售吸收性止血材料的其他实例包括得自Becton Dickinson andCompany (Morris Plains, New Jersey)的Oxycel 吸收性纤维素外科敷料。上述氧化纤维素止血材料为这样的针织织物，所述针织织物具有有效提供止血的多孔结构。它们均显示具有良好的张力和压缩强度并且为柔性的，使得医生可在执行具体手术期间有效地将止血材料设置在适当位置和操作敷料。所公开的美国专利申请No. 2006/051398描述了可用作粘合预防制剂中的膜的聚(亚乙基二乙醇酸酯)(PEDG)和乙交酯的完全无定形共聚物。该专利申请没有提及使用该膜与止血产品结合来实现增强的止血性能。美国专利No. 6，500，777描述了用于形成可用作粘合预防屏障的ORC (氧化再生纤维素)多层膜的方法，所述粘合预防屏障包括纤维素膜与纤维素织物(夹在膜与膜之间)以及随后氧化多层膜。膜设置在ORC织物的两个侧面上。经受进一步氧化的纤维素膜并非为连续的非多孔聚合物基膜。另外，该装置的预期用途为用于粘合预防，并且没有提及用于止血。所公开的美国专利申请No. 2008/0254091描述了多层粘合预防屏障，其包括两侧涂布有亲水性非合成、生物源聚合物膜的纳米纤维静电纺纱层。该装置旨在用于粘合预防。该参考文献没有提及确实解决聚合物膜的具体面的止血用途。美国专利No. 7，238，850描述了通过从伤口吸收血液来止血的多层多功能止血工具，其包括层合件，所述层合件包括伤口侧的水可渗透内材料、伤口侧远侧的水可渗透外材料、位于内材料和外材料之间的浆棉层合体、位于浆棉层合体和水可渗透外材料之间以用于扩散已穿过水可渗透内材料的血液的硬皮、以及用于吸收通过硬皮扩散的血液的聚合物。然而，该参考文献没有提及具有由无定形或低结晶度吸收性聚合物制成的顶部、非多孔、连续膜层。所公开的美国专利申请No. 2005/0113849描述了假体修复装置，其包括非吸收性材料、具有第一吸收速率的第一吸收性材料和具有比第一吸收速率更快的吸收速率的第二吸收性材料。作为另外一种选择，非吸收性材料用具有第一吸收速率的第一吸收性组分包封。具有非吸收性组分的装置旨在用于疝修复手术并且没有提及用作止血装置。所公开的美国专利申请No. 2006/0257457涉及制备强化吸收性多层止血伤口敷料的方法，所述强化吸收性多层止血伤口敷料包括第一吸收性非织造织物、第二吸收性织造或针织织物，另外还包括用作止血剂的凝血酶和/或纤维蛋白原。该参考文献没有提及具有非多孔的连续膜组件。转让给Ethicon的美国专利No. 7279177B2涉及使用纤维织物基底的止血伤口敷料，所述纤维织物基底由羧基氧化纤维素制成并且包括第一表面和背对第一表面的第二表面，所述织物具有有效用作止血材料的柔性、强度和孔隙度；并且还具有基本上均匀地分布在第一和第二表面上且穿过所述织物的多孔聚合物基质，所述多孔聚合物基质由生物相容性、水溶性或水溶胀性纤维素聚合物制成，其中在将所述聚合物基质分布到所述织物之上和之中之前，所述织物包含约3重量％或更高的水溶性寡糖。该参考文献没有提及具有非多孔的连续膜。减少实现止血的时间具有重要的临床意义-减少失血和加快手术。就轻度到中度出血而言，市场上的当前产品中的大部分实现止血的时间范围为约4至8分钟。另外，多个产品不具有理想的处理特性，因为它们在外科手术(尤其是在存在血液或其他流体的情况下)期间起皱和折叠。具有较好机械性能、尤其是可用于腹腔镜手术中的止血装置一直为医学需要。最后，以多层使用的一些产品或颗粒形式的那些产品在施用过程中可破裂或其部件可迁移。对于实现较快止血以减少失血存在明确的医学需要，另外对于提供改善的处理性能和改善的能力以在施用之后保持在适当位置也存在需要。
本发明提供了止血复合结构，其包括一侧层合有连续的非多孔聚合物基膜的织物或非织造基底。织物或非织造基底与连续的非多孔聚合物基膜的复合结构与单独ORC或非ORC基底相比提供显著较好的止血性能。有利的是，本发明的装置应具有最小蓬松度(薄型)，并且聚合物膜应具有低软化点或熔点以允许在相对较低处理温度下进行层合。此外，连续的非多孔聚合物膜组件(吸收性或非吸收性)可被设计为另外提供组织支承、辅助伤口愈合、充当药物(活性)递送载体等。 本发明涉及止血复合结构，其具有生物吸收性织物或非织造基底和连续非多孔聚合物基膜，所述生物吸收性织物或非织造基底具有至少两个背对的主表面区域，所述连续非多孔聚合物基膜被层合到所述基底的一个主表面上。生物吸收性织物基底可为氧化多糖并且/或者非织造基底可由生物吸收性的非纤维素衍生聚合物制成。连续非多孔聚合物基膜可为生物吸收性聚合物，例如选自二甘醇酸乙二醇酯-乙交酯共聚物、二甘醇酸乙氧基乙二醇酯-乙交酯共聚物、聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(对二氧杂环己酮)、聚(ε -己内酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚(b_羟基丁酸酯)、聚(羟基戊酸酯)、聚(碳酸1，3-丙二醇酯)、聚(碳酸1，4_ 丁二醇酯)、聚(氨基酸)以及它们的共聚物和三聚物的生物吸收性聚合物。 在一个实施例中，基底包括氧化再生纤维素并且连续非多孔的顶涂膜为包含二甘醇酸乙二醇酯-乙交酯共聚物的共聚物。在另一个实施例中，基底的厚度为O. 05至O. 75mm并且基底的密度为O. 05至O. 6g/cm3。在另一个实施例中，基底的厚度为约O. 05至2mm。在另一个实施例中，基底的密度为O. 05至O. 25g/cm3。在另一个实施例中，膜具有约O. 5至2密耳范围内的厚度。止血复合结构还可任选地包括生物活性剂,例如止血剂,包括选自促凝血酶、蛋白和肽、凝血酶原、凝血酶、纤维蛋白原、纤维蛋白、纤粘蛋白、肝素酶、因子X/Xa、因子VII/Vila、因子IX/IXa、因子XI/XIa、因子XII/XIIa、组织因子、巴曲酶、安克洛酶、蛇静脉酶、von Willebrand因子、胶原、弹性蛋白、白蛋白、明胶、血小板表面糖蛋白、加压素和加压素类似物、肾上腺素、选择蛋白、促凝血毒液、纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂、血小板激活剂、具有止血活性的合成肽、上述物质的衍生物和它们的任何组合的止血剂。在一个实施例中，止血剂选自凝血酶、纤维蛋白原和纤维蛋白。在一个实施例中，膜层由为完全无定形的或者半结晶的吸收性聚合物的聚合物材料制成。在另一个实施例中，膜层由熔点温度低于120°C、更优选低于110°C的聚合物材料制成。在另一个实施例中，膜层由玻璃化转变温度低于约25°C的聚合物材料制成。本发明还涉及通过将本文所述的复合结构施用到需要止血装置的伤口部位上来提供止血的方法，其中将基底的不具有膜层的主表面施用到伤口部位上。图Ia为层合有2密耳聚合物膜的织物基底的顶视图的扫描电镜显微图像(X50)。图Ib为层合有2密耳聚合物膜的织物基底的横截面的扫描电镜显微图像(X50)。图Ic为层合有2密耳聚合物膜的织物基底的横截面的扫描电镜显微图像(X150)。图Id为层合有2密耳聚合物膜的较致密织物基底的横截面的扫描电镜显微图像(X350)。图2a为层合有I密耳聚合物膜的较致密显微织物基底的顶视图的扫描电镜图像(X50)。图2b为层合有I密耳聚合物膜的较致密织物基底的横截面的扫描电镜显微图像(X50)。图2c为层合有I密耳聚合物膜的较致密织物基底的横截面的扫描电镜显微图像(X150)。图2d为层合有I密耳聚合物膜的较致密织物基底的横截面的扫描电镜显微图像(X350)。图3a为层合有2密耳聚合物膜的非织造基底的横截面的扫描电镜显微图像(X50)。图3b为层合有2密耳聚合物膜的非织造基底的横截面的扫描电镜显微图像(X150)。图3c为层合有2密耳聚合物膜的非织造基底的横截面的扫描电镜显微图像(X350)。图4为示出本发明装置的止血性随基底的厚度及其相应密度而变化的相关性的图示。图示上的数字的图例示于表4中。
可用于制备本发明的止血复合结构中的织物或非织造基底的聚合物包括(但不限于)胶原、海藻酸钙、甲壳质、聚酷、聚丙烯、多糖、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚胺、聚亚胺、聚酰胺、聚酯、聚醚、聚核苷酸、聚核酸、多肽、蛋白、聚(环氧烷)、聚亚烷基类(polyalkylene)、聚硫酷、聚硫醚、聚こ烯、含脂质的聚合物、以及它们的混合物。优选的纤维包含氧化再生多糖，尤其是氧化再生纤维素。优选的是，使用氧化多糖来制备本发明的伤ロ敷料。更优选的是，使用氧化纤维素来制备用于本发明的伤ロ敷料中的织物。纤维素可为羧基氧化纤维素，或者可为醛氧化纤维素，上述各种物质如本文所定义和所述。甚至更优选的是，使用氧化再生纤维素来制备用于本发明的伤ロ敷料中的织物基底。再生纤维素因其相对仍未再生的纤维素具有较高的均匀度而为优选的。再生纤维素和如何制备再生氧化纤维素的详细说明在美国专利No. 3，364，200和美国专利No. 5，180, 398中有所描述，这些专利中的每ー个的内容据此以引用方式全文并入本文。由此，有关再生氧化纤维素及其制备方法的教导内容完全位于止血伤ロ敷料领域的技术人员的知识体系内。常规止血伤ロ敷料中所用的基底或织物(例如Surgicel 吸收性止血材料； Surgicel Nu-Knit 吸收性止血材料；和Surgicel Fibrillar吸收性止血材料；上述全部止血材料均得自 Johnson & Johnson 公司的 Ethicon, Inc. (Somerville, N.J.)分部的Johnson & Johnson全球伤ロ 管理部门，以及得自 Becton Dickinson and Company (MorrisPlains,N. J.)的Oxycel 吸收性纤维素外科敷料)均可用于制备根据本发明的伤ロ敷料。在某些实施例中，本发明的伤ロ敷料有效提供和保持严重出血情况下的止血。如本文所用，严重出血是指包括其中以相对较高速率失去相对较大体积血液的那些出血情況。严重出血的实例包括(但不限干)因动脉穿刺、肝脏切除、钝性肝损伤、钝性脾损伤、主动脉瘤导致的出血、得自具有过度抗凝作用的患者的出血、或者得自具有凝血病(例如血友病)的患者的出血。与在(如)诊断性或介入性血管内手术之后的当前护理标准相比，这种伤ロ敷料允许患者较快地走动。用于本发明中的织物基底可为织造或非织造材料，前提条件是织物具有止血伤ロ敷料需用的物理特性。优选的织造织物具有提供用于止血伤ロ敷料的形式和形状的致密针织结构。这种织物描述于美国专利No. 4，626，253、美国专利No. 5，002, 551、和美国专利No. 5,007,916中，这些专利的内容据此以引用方式全文并入本文。非织造基底可通过熔喷、静电纺纱、针刺方法进行制备并且它们可优选由吸收性聚合物制成。更具体地讲，吸收性非织造织物由并非衍生自纤维质材料的纤维构成，例如包括脂族聚酯聚合物、共聚物、或它们的共混物。脂族聚酯通常由単体的开环聚合反应合成，所述单体包括(但不限干)乳酸、丙交酯(包括L-、D-、内消旋和D、L混合物)、こ醇酸、こ交酷、ε-己内酷、对ニ氧杂环己酮(1，4_ ニ氧六环-2-酮)和三亚甲基碳酸酯(1，3_ ニ氧六环-2-酮)。非织造基底的实例描述于公开的美国专利申请No. 2009/0104276和公开的美国专利申请No. 2006/0258995中，这些专利的内容据此以引用方式全文并入本文。也可采用其他已知用于产生非织造织物的方法，它们包括诸如气流成网、湿法成形和针脚式接合之类的方法。基底厚度的范围为约0. 05至2mm、优选0. 25至0. 75mm。根据常规用于一般纺织エ业并且特别是非织造织物的ASTM方法(D1777-64)来測定厚度。基底的织物密度的范围为约O. 05至O. 6g/cm3 ;优选约O. 15至O. 5g/cm3。织物密度定义为织物基重相对织物厚度的比率。基重定义为IcmX Icm方形织物的重量。
产生等效物理特性的其他织物构造当然可用于制造本发明的改善的织物或非织造基底和止血复合结构，并且这些构造对于本领域的技术人员而言将显而易见。如上所述，本发明的止血复合结构包括层合到织物或非织造基底的表面上的连续的非多孔聚合物膜，所述表面为止血复合结构的第二和伤ロ相对表面。在第二和伤ロ相对表面上具有聚合物膜提供附加的机械屏障以防止一旦初始实现止血时血液从伤ロ渗流。根据本发明的优选聚合物膜为具有相对较低熔点温度(低于120°C、更优选低于Il(TC)的完全无定形的或者半结晶的吸收性聚合物，从而允许使用低处理温度，这非常有助于避免基底材料降解。另外，如通过用于止血复合物的差示扫描比色法測定，本发明的聚合物膜需要具有相对较低(大约室温25°C或之下)的玻璃化转变温度，以便为柔软的、柔性的并且可适形于组织或身体轮廓。用于制备本发明的伤ロ敷料中的层合膜的聚合物优选为生物相容的合成的吸收性聚合物。更优选的是，本发明的聚合物为完全无定形的(0%结晶度)或低熔点半结晶的聚合物，以允许在相对较低温度下进行针对上述目的的处理(层合)。这为重要的，因为在层合过程的时间段内，ORC基基底可在暴露于较高温度(例如，100°C)期间降解。甚至更优选的是，聚合物膜需要具有相对较低的玻璃化转变温度(如，室温或更低)以便为柔软的、柔性的、弹性的，以良好地覆盖和适形于身体和组织。甚至更优选的是，聚合物膜需要相对较快地吸收/水解；例如，约ニ至四周，这稍长于ORC基基底的吸收速率，但仍为快速的，从而有助于患者舒适性和限制可能长期的感染。最后，在聚合物膜层合到ORC基基底上的情况下，本发明的聚合物膜需要在足够剂量(例如约10-40kGy)的Y或电子束照射过程(消毒复合结构和任选相关的包装)时显示具有最小的降解。膜的厚度可为变化的并且对止血性能似乎不具有显著影响。然而，如果膜过薄，则复合结构相对于单独基底的机械强度改善可忽略不计。另ー方面，如果膜层过厚，则复合结构过硬并且难以处理。申请人发现，优选的聚合物膜厚度为O. 5至2密耳(I密耳=英寸/1000)。用于层合基底的优选聚合物包括下述材料的聚合物和共聚物聚(亚こ基ニこ醇酸酷)(PEDG)、聚(こ氧亚こ基ニこ醇酸酯)(PEEDG)、こ交酷、丙交酷、对ニ氧杂环己酮、己内酷、三亚甲基碳酸酯和以上材料中的任何ー种的衍生物。这些吸收性聚合物的实例教导于公开的美国专利申请No. 2009/0118241、公开的美国专利申请No. 2009/0104276、公开的美国专利No. 2008/0103284、公开的美国专利申请No. 2007/0149640A1中，这些专利中的每ー个的内容以引用方式并入。将第一吸收性非织造织物直接或间接地附接至第二吸收性织造或针织织物。例如，可通过热层合(压延)、针刺、压印或通过化学或热粘合将聚合物膜结合到吸收性织造或针织织物内。更优选的是，可(例如)通过使基底(0RC或非织造)的ー个侧面接触膜并且加热基底和膜以使得基底的一部分粘附至膜组件来制备本发明的止血复合装置。更具体地讲，可利用具有金属辊(标称直径为8英寸并且加热能力为至多170°C )的层合系统来制备本发明的止血复合装置。金属辊的旋转速度可从I英尺/分钟变化至10英尺/分钟。层合系统还包括软面聚氨酯压カ辊，所述软面聚氨酯压カ辊具有40的硬度测验器和至多150磅/线性英尺的压カ负荷。膜的一个侧面可覆盖有第一有机硅基防粘纸而膜的另ー个侧面可设置为接触基底的ー个侧面。将第二防粘纸设置在基底的顶部侧面上以避免组件粘附至层合系统的辊。可将第一防粘纸/膜/基底/第二防粘纸结构设置到层合系统内，其中金属辊设为50-120°C的温度并且在I到2英尺/分钟下运行。同吋，压カ辊可设为施加70磅/线性英尺的负荷(在压カ辊的整个面上移位)，其中第一防粘纸接触经加热的金属辊，这样可迫使膜表面的一小部分迁移到基底内。參见(例如)图1-3中的各种止血复合物的SEM图像。一般来讲，较高温度和/或较慢辊速允许膜的较大部分滲透到基底内，从而使得粘合性更加牢固。当使用ORC基底时，重要的是保持尽可能低的金属辊温度以避免ORC组件的降解。因此，如上文所述的具有低熔点和相对较低玻璃化转变温度的完全无定形或半结晶膜可优选用于该过程。在本发明的某些实施例中，止血复合结构还可包括止血剂或者其他生物或治疗化合物、部分或物质(包括如下文中更详细描述的药物和药剂)。所述试剂可结合到聚合物基质内、以及织物表面和/或织物内。可通过化学或物理方式来结合所述试剂，前提条件是结合所述试剂使得在接触体内血液时它们不会从伤ロ敷料迁移。止血剂可局部地分散或同质地穿过织物和/或聚合物基质。在本发明的一些实施例中，止血剂或者其他生物或治疗化合物、部分或物质(如药物和药剂)可为“酸敏的”，即它们可被例如常规羧基氧化止血伤ロ敷料提供的酸性PH降解或变性或者说是不利影响。可用于根据本发明的止血复合结构中的止血剂包括(但不限于)可天然存在、重组、或合成的促凝血酶、蛋白和肽，并且可选自凝血酶原、凝血酶、纤维蛋白原、纤维蛋白、纤粘蛋白、肝素酶、因子X/Xa、因子VII/VIIa、因子IX/IXa、因子XI/XIa、因子XII/XIIa、组织因子、巴曲酶、安克洛酶、蛇静脉酶、von Willebrand因子、胶原、弹性蛋白、白蛋白、明胶、血小板表面糖蛋白、加压素和加压素类似物、肾上腺素、选择蛋白、促凝血毒液、纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂、血小板激活剂、具有止血活性的合成肽、上述物质的衍生物和它们的任何组合。用于本发明的优选止血剂为凝血酶、纤维蛋白原和纤维蛋白。本发明的这种止血复合结构包括有效量的止血剂以在严重出血情况下提供快速止血并且保持有效止血，所述止血剂包括(但不限干)凝血酶、纤维蛋白原或纤维蛋白。如果伤ロ敷料中的止血剂的浓度过低，则止血剂不能提供有效的促凝血活性以在接触血液或血浆时促进快速的血块形成。所述试剂可掺入到基底或膜组件内。本文所述的层合止血复合结构可用作主伤ロ闭合装置(例如，动脉闭合装置、缝钉、和缝线)的辅助件以密封气体、液体、或固体的可能泄漏以及提供止血。例如，可使用多层敷料以从组织密封气体或从器官和组织密封流体，所述流体包括(但不限干)胆汁、淋巴液、脑脊髓液、胃肠液、间隙液和尿液。本文所述的层合止血装置具有额外的医学用途并且可用于多种临床功能，所述临床功能包括(但不限干)组织增强和支持(即，对于胃肠道或 血管吻合)、拉近(即，连接难以执行的吻合(即，在张カ状态下))、和张カ释放。在所有上述情况下，敷料可另外促进并且可能改善自然组织愈合过程。该敷料可在体内用于多种外科手术，包括(但不限干)心血管、外周血管、心胸、妇科、神经和普通外科手木。该敷料也可用于将医疗装置(如，网、夹子和膜)附接至组织、将组织附接至组织、或将医疗装置附接至医疗装置。
本发明的止血复合结构最佳地示于通过扫描电镜产生的附图中。通过使用剃刀剖切出敷料的Ι-cm2部分来制备样品。在使用碳漆的碳棒上制备和安装第一表面和相対的第二表面以及横截面的显微图。样品进行金溅镀，并通过4KV下的处于高真空的扫描电镜(SEM)来检查。不同基底/聚合物膜组合的SEM图像示于图1-3中。虽然下面的实例说明本发明的某些实施例，但它们不应被理解为限制本发明的范围，而应理解为有助于完整描述本发明。实例I :(聚合物膜原料的第一阶段)羟基封端的聚(亚こ基ニこ醇酸酯)(PEDG)的合成采用配备冷凝器的具有互相啮合的图案化刀片的双搅拌反应器来制备ニこ醇酸和こニ醇(使用ニ丁基氧化锡作为催化剂)的缩聚产物。在将7. Okg ニこ醇酸、9. 7kg乙ニ醇和I. 30克ニ丁基氧化锡催化剂装入反应器之后，将反应器中的压カ降低至I托或更低并 且保持过夜。第二天，利用干燥氮气/氩气来释放真空。将容器油温设为170°C，将冷凝器水设为1-2GPM，并且将上/下冷凝器加热片设为95°C /50°C。将搅拌器设为30RPM且反向旋转。当反应器中的温度达到150°C吋，将搅拌器速度増加至75RPM并且切换为正向旋转。使反应在170°C下进行两个小时直至基本上全部的水均被蒸馏出并且/或者第一痕量的こニ醇出现在馏出液中。此时完成第一氮气/氩气阶段；在步骤中逐渐地将压カ降至全真空同时将批料的温度保持为175-180°C。使用Brookfield熔解粘度计来定时地检查羟基封端聚合物的粘度以确保获得特定分子量的最终产物。在真空下耗费足够的反应时间(68小吋，最終真空读数为150-200毫托)之后，停止反应并且输送该材料以用于分析。该材料为具有约0-2°C的玻璃化转变温度的完全无定形的无色粘稠液体。重均分子量为19，000g/mol ；如在浓度为O. lg/dL的25°C的HFIP中所測定，树脂显示具有O. 62dL/g的特性粘度(IV)。将树脂保持在氮气/氩气下的反应器中直至下ー个共聚阶段。实例2 (聚合物膜原料的第二阶段)α，ω - ニ羟基聚(亚こ基ニこ醇酸酯)均聚物与こ交酯的共聚(PEDG/Gly)在第二阶段，使保留在反应器中的羟基封端的聚(亚こ基ニこ醇酸酯)(PEDG)(7. 7kg)与こ交酯单体(10. 3kg)通过开环聚合进行反应。反应器配有熔融槽贮存器以允许添加液态的こ交酯单体。在装入こ交酯之前，使低于I托的真空保持过夜以除去任何残留水分。第二天，将树脂加热至约150°C，此时从熔融槽转移熔融的こ交酯单体同时搅拌。持续搅拌器混合(20RPM)并且将批料温度升至150°C直至实现完全混合。就地使用实时傅里叶变换近红外探针来确认添加催化剂辛酸亚锡之前的组分的完全混合(I. 12ml甲苯溶液，こ交酯相对催化剂的水平为240，000 I)。然后将温度増加至210°C并且将反应持续另两个小时。在排放之前半小时，缓慢地(逐步地)抽取真空以除去任何残余単体。排放的共聚物为完全无定形的，具有无色到淡黄色的色调和25. 5°C的玻璃化转变温度。重均分子量为35，000g/mol并且如在浓度为0. lg/dL的25°C的HFIP中所測定，记录到I. 09dL/g的特性粘度。通过NMR确认组合物为42/58 (按重量计)的ニ甘醇酸こニ醇酯_こ交酯共聚物。150°C下使用3700克的负荷时，熔融指数测量显示MI = 0. 152g/10分钟。将排放的共聚物树脂保存在冰箱中直至研磨步骤。研磨之后，将树脂设置在port-a-vacs (容量4-5kg)中并且保存在真空下的冰箱柜(温度设为10°C )中。在真空下保存两周之后，将树脂准备用于进ー步处理(挤出)。
实例3 =PEDGZGly的42/58重量1^共聚物的膜挤出在Davis-Standard 挤出机(型号 Model KN125, Pawcatuck, CT, USA)上使用具有6密耳模隙的6英寸模头来执行实例2中所述的共聚物的膜挤出。挤出机温度从圆筒区域I中的125°C变化为圆筒区域3中的150°C，且片材模头温度设为155°C。将挤出机压カ(圆筒)控制在2000和2500psig之间。螺杆旋转速度从7. 5rpm到17. 9rpm变化。上游、中游、和下游辊均保持在环境条件下，其中采用有机硅基防粘纸来防止挤出的加热膜粘附至辊。将厚度为I密耳和2密耳的挤出膜保持在防粘纸之间并且保存在真空下。除非指明，否则在止血复合结构中仅使用ー层基底实例4 :具有ORC基底和EDG/Gly的42/58重暈1^共聚物的复合物的止血·复合结构的制备将由厚度为I密耳和2密耳的PEDG/Gly的42/58重量％共聚物树脂制成的膜层合到多种ORC基基底以及非织造构造上，所述ORC基基底以商品名Surgicel Classic (实例 4A)和(4A，；2 层)、Surgicel NuKnit (实例 4B)、Surgicel Fibrillar
(实例4C)得自Ethicon Inc.，所述非织造构造是由ORC(实例4D)且使用Godets的J. J. Jenkins (Matthews, NC, USA)加热装置(具有压送辊组合)制成的。在范围为50至90°C的各种Godet’ s温度下成功地完成层合。完全无定形的共聚物膜允许使用低处理温度，这非常有助于避免ORC材料降解。对于2密耳膜和I密耳膜使用的辊速分别为IFPM和2FPM。所制备的复合物显示具有优异的处理性能，并且在所制备组合的任何ー个中均未观察到膜的分层。提供于图1-3中的SEM图像显示出这样的膜，其嵌入(熔合)到织物表面上的纤维的一部分内从而形成非常强效的粘合。对于具有2密耳膜的实例4A’观察到处理性能的如下最大改善-未观察到第二层的分层或织物的起皱；就实例4C而言，-未观察到织物的各个部件的分裂或破裂，因为膜将它们有效地保持在一起。另外，在湿润环境的情况下，层合有膜的侧面可易于处理，因为膜表面对湿气/水的存在不敏感。在层合过程之后，将膜/ORC基底复合物设置在有机硅防粘纸之间并且保存在真空室中直至进ー步使用。实例5 :具有非ORC基底和PEDG/Gly的42/58重暈1^共聚物的复合物的止血复合结构的制备使用PEDG/Gly 42/58膜作为顶涂膜来层合各种非ORC基底。这些非织造基底包括组合基底如所公开的美国专利申请No. 2006/0258995中所述的利用ORC织物针刺的聚(こ交酯-共-丙交酯)(PLGA，こ交酯90/丙交酯lOmol/mol)非织造织物(实例5A和5A’)、聚(こ交酯-共-丙交酯)(PLGA，こ交酯90/丙交酯lOmol/mol)非织造织物(实例5B)、以及如所公开的美国专利申请No. 2009/0104276中所述的具有两种不同厚度的熔喷非织造25/75 ε -己内酷/こ交酯共聚物(实例5C和5C’)、以及Surgifoam吸收性明胶海绵(实例OT)。所有这些情况中的层合条件均与上述实例4中的那些相同。在非ORC复合物的全部中均观察到不具有分层的良好处理性。实例6 :具有ORC基底和PDS膜复合物的止血·复合结构的制备将由未染色聚(对ニ氧杂环己酮)PDS树脂制成的厚度为0. 8密耳的膜层合到以商品名 Surgicel Classic (实例 6A)和(6A，;2 层)和 Surgicel NuKnit (实例 6B)得自Ethicon Inc.的多种ORC基基底上，在120°C的辊温度下成功地完成层合。此处理温度高于先前实例(实例4和5)中所述的完全无定形膜情況，因为PDS膜为具有约110°C的熔点的半结晶材料。将用于层合O. 8密耳的未染色PDS膜的辊速保持在2FPM。所制备的复合物显示具有良好的处理性能，尤其是在干燥条件下。在湿润环境的情况下，膜侧可易于处理，因为膜表面对水的存在不敏感。然而，在润湿场地中，该膜的柔顺性并非与PEDG/Gly42/58膜情况ー样良好。PDS膜因其半结晶形态而在施用时往往会轻微弯曲。将PDS膜/ORC复合物设置在有机硅防粘纸之间并且保存在真空室中直至进ー步使用。实例7 :利用猪肓线切ロ脾模型来评价具有膜/ORC基底和膜/非ORC基底的止血·复合结构针对如实例4-6中所述制备的各种测试制品，使用标准猪脾模型上的直线切ロ(I. 5cm长和3mm深)来产生止血数据。通过将解剖刀片夹持在ー对位于适当深度处的持针器中来将各个伤ロ的深度保持为恒定的。脾远端的第一伤ロ充当阴性对照并且允许出血最少10分钟以证明未处理伤ロ的出血可能性。在邻近第一切ロ大约Icm处形成第二伤ロ。将各个测试动物的该切口和10-18个后续切ロ(该数量取决于猪的大小)用作测试切ロ。产生切ロ之后，将测试制品(大约I. 5cmX2. 5cm)施用至切ロ线上同时使用纱布轻压并且启动秒表。在2分钟的压塞时间结束吋，释放压力。除去纱布并且检查伤ロ的任何活动性出血迹象。在大约30秒的时间间隔之后重复该过程，直至出血(流血)完全停止。将最后释放压カ的时间记录为实现止血的时间。在大多数情况下，将各个测试制品施用至总计3或4个相应的伤ロ。将具有膜/ORC和膜/非ORC的止血复合结构设置到伤口上，其中基底接触伤ロ并且膜侧背对伤ロ。记录实现止血的时间同时记下测试制品在完成手术之后保持在适当位置的处理特性和能力的一般观察結果。由层合到ORC上的膜构成的测试制品的止血结果的概述提供于下表I中。由层合到组合基底(利用ORC织物针刺的PLGA非织造织物)5A和5A’上的膜构成的测试制品的止血结果、以及由层合到其他非ORC基底(5B、5C、5C’和5D)上的那些膜构成的测试制品的止血结果分别示于表2和3中。表I.对于直线切ロ脾模型使用包括层合有吸收性顶涂膜的各种ORC基底的不同Ih血复合结构的Ih血数据
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本发明涉及止血复合结构，其具有生物吸收性织物或非织造基底和连续非多孔聚合物基膜，所述生物吸收性织物或非织造基底具有至少两个背对的主表面区域，所述连续非多孔聚合物基膜层合到所述基底的一个主表面上。所述生物吸收性织物基底可为氧化多糖并且/或者所述非织造基底可由生物吸收性的非纤维素衍生聚合物制成。所述连续非多孔聚合物基膜可为生物吸收性聚合物。本发明还涉及通过将本文所述的复合结构施用到需要止血装置的伤口部位上来提供止血的方法，其中将所述基底的不存在所述膜层的主表面施用到所述伤口部位上。