用于制备罗苏伐他汀的新方法，可用于制备罗苏伐他汀的中间体化合物，以及用于制备所...制作方法

刘忠烈, 南东赫, 朴大钟, 李洪雨, 柳昊亨, 金东珍

2012年5月16日

2010年4月8日

2009年6月5日

株式会社钟根堂

A61K31/505GK102459196SQ201080024711

罗苏 制备 可用 用于

1.一种用于制备式3的化合物的方法，所述方法包括使式1的化合物与式2的化合物在碱的存在下反应以制备式3的化合物，[式1]2.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应在-90至0°C的温度进行3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述碱选自(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双 (三甲基甲硅烷基)氨基钠或(三甲基甲硅烷基)氨基钾4.式1的化合物 [式1]5.式3的2-((4R, 6S) -6- ((E) -2- (4- (4-氟苯基)-6-异丙基-2- (N-甲基甲磺酰胺基) 嘧啶-5-基)乙烯基)_2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸甲基-1-苯基丙-2-基)酯， [式3]6.一种用于制备式4的化合物的方法，所述方法包括(1)在酸的存在下移除2-((4R, 6S) -6- ((E) -2- (4- (4-氟苯基)-6-异丙基-2- (N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2，2_ 二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸0-甲基-1-苯基丙-2-基)酯的二羟基保护基；(2)在碱的存在下降解步骤(1)的产物的α，α-二甲基苯基乙酯基，之后在酸的存在下中和以制备(E)-7-W-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基] (3R，5S) -3，5- 二羟基庚-6-烯酸；和(3)通过相继与烷基胺和提供药用盐的反应物反应而将步骤的产物转化为式4的化合物，[式4]7.根据权利要求6所述的方法，其中通过权利要求1或2所述的方法制备2-((4R， 6S)-6-((E)-2-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶_5_基)乙烯基)-2，2_ 二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基)乙酸甲基-1-苯基丙-2-基)酯8.根据权利要求6所述的方法，其中所述药用盐是钙盐9.一种用于制备式1的化合物的方法，所述方法包括(1)使式5的化合物与乙酸甲基-1-苯基丙-2-基)酯在强碱的存在下反应以制备式7的化合物；(2)将在步骤(1)中制备的式7的化合物用还原剂处理，所述还原剂通过与式7的化合物的羟基顺式加成而进行立体选择性还原，从而制备式8的化合物；(3)使式8的化合物与2，2-二甲氧基丙烷在酸催化剂的存在下反应以制备式9的化合物；(4)使式9的化合物与式10的化合物反应以制备式11的化合物；和(5)将式11的化合物用氧化剂处理以制备式1的化合物， [式5]10.根据权利要求9所述的方法，其中步骤(1)的所述强碱选自双(三甲基甲硅烷基) 氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或(三甲基甲硅烷基)氨基钾11.根据权利要求9所述的方法，其中步骤( 的所述还原剂是甲氧基乙基硼烷与硼氢化钠的混合物12.根据权利要求9所述的方法，其中步骤C3)的所述酸催化剂选自甲磺酸和对甲苯磺酸13.根据权利要求9所述的方法，其中步骤(5)的所述氧化剂为30%过氧化氢和四水合七钼酸铵14.式7的化合物 [式7]15.式8的化合物 [式8]16.式9的化合物 [式9]17.式11的化合物 [式 11]

本发明涉及在罗苏伐他汀(rosuvastatin)或其药用盐的制备中使用的新中间体化合物，用于制备所述新中间体化合物的方法，以及用于由所述新中间体制备药用罗苏伐他汀的方法