专利名称：阿德福韦酯自乳化胶囊制剂及其制备方法 阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)是由美国Gilead Sciences公司开发的一种抗病毒药物，对于治疗乙型肝炎具有较好的疗效。阿德福韦酯是一种核酸类似物，其通过抑制乙型肝炎DNA聚合酶的活性，来抑制其病毒的复制与增殖，且对于拉米夫定(贺普丁)具有抗药性的病毒突变株以及另一种在亚太地区约有50％乙型肝炎患者感染的被称为“precore mutant”的乙型肝炎病毒突变株有相当好的抑制作用。阿德福韦酯是一种具有无定型及多晶型的难溶于水的固体物，故而目前存在的制剂存在以下两方面的问题第一，以阿德福韦酯的无定型物做成的普通片剂、滴丸剂、固体胶囊剂等剂型在自然条件下贮存时因有效成份稳定性差易降解，导致药效下降，况且通过常规喷雾干燥得到的无定型阿德福韦酯损失达80％以上。还有，其晶型固体制剂在储存的过程中难免会产生晶型的转变，从而影响药物的吸收；第二，不论其是无定型物或者晶型物，皆因其水溶性差而导致口服生物利用度不佳，服用量大。中国专利(公开号1429555A)公开了阿德福韦酯的软胶囊剂型，该剂型虽然在一定程度上提高了阿德福韦酯的稳定性，但生物利用度仍然较低；另一中国专利(公开号CN1546046A)公开了一种阿德福韦酯分散片，该制剂一定程度上提高了其生物利用度，但没有解决阿德福韦酯的稳定性问题，而且工艺比较复杂，不适合工艺化生产。此外阿德福韦酯固体制剂在的实际生产操作中所产生的粉尘，容易引起工人呼吸道、皮肤等部位病变。
本发明的目的是提供一种药物制剂，具体是提供一种稳定性好，生物利用度高，制备工艺简单，服用量小的阿德福韦酯自乳化胶囊制剂。本发明的另一目的是提供该阿德福韦酯自乳化胶囊制剂的制备方法。自乳化药物传递系统(Self-Emulsifying Drug Delivery System，SEDDS)是乳剂形成的前体，为包含药物、油、表面活性剂和助表面活性剂的固体或者均一、透明的液体剂型，这一系统的基本特征是在胃肠道内或者在环境温度(通常指体温37℃)及温和搅拌的情况下能自发形成水包油乳剂，从而依靠细小油滴的比表面积的增大而显著改善水不溶性药物在胃肠道中的溶出度，大大增加药物的生物利用度，同时形成的乳剂还可减少药物对胃肠道的刺激。本发明阿德福韦酯自乳化胶囊制剂，其组成为阿德福韦酯、油和乳化剂。优选的阿德福韦酯自乳化胶囊制剂，其特征在于，该制剂是由下列重量份配比原料制成阿德福韦酯0.001～10份，油45～99.999份，乳化剂0～50份。进一步优选的阿德福韦酯自乳化胶囊制剂，其特征在于，该制剂是由下列重量份配比原料制成阿德福韦酯0.01～5份，油70～99.99份，乳化剂0～30份。
最佳的阿德福韦酯自乳化胶囊制剂，其特征在于，该制剂是由下列重量份配比原料制成阿德福韦酯0.025～5份，油80～99.975份，乳化剂0～20份。
本发明所述的阿德福韦酯自乳化胶囊制剂，其特征在于，所述的油选自中链脂肪酸酯和/或油酸乙酯。
优选的的阿德福韦酯自乳化胶囊制剂，其特征在于，所述的中链脂肪酸酯是来源于人工合成的脂肪酸碳链长度在C8～C12范围的脂肪酸酯中的一种或几种。
进一步优选的阿德福韦酯自乳化胶囊制剂，其特征在于，所述的中链脂肪酸酯选自辛酸甘油单酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油单酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油单酯、辛癸酸甘油三酯中的一种或几种。
本发明所述的阿德福韦酯自乳化胶囊制剂，其特征在于，所述乳化剂选自聚氧乙烯蓖麻油缩合物、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物、聚山梨醇酯中的一种或几种。
优选的阿德福韦酯自乳化胶囊制剂，其特征在于，其特征在于，所述聚氧乙烯蓖麻油缩合物为每分子中含有不同数量聚氧乙烯键的缩合物，为聚氧乙烯(10)蓖麻油、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)蓖麻油、聚氧乙烯(60)蓖麻油、聚氧乙烯(90)蓖麻油中的一种或几种；所述聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物为每分子中含有不同数量聚氧乙烯键的缩合物，为聚氧乙烯(10)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(90)氢化蓖麻油中的一种或几种；所述聚山梨醇酯为聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯85、聚山梨醇酯120中的一种或几种。
进一步优选的阿德福韦酯自乳化胶囊制剂，其特征在于，所述聚氧乙烯蓖麻油缩合物为聚氧乙烯(40)蓖麻油、聚氧乙烯(60)蓖麻油中的一种或两种；聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物为聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油中的一种或两种；聚山梨醇酯为聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯85中的一种或两种。
本发明可以采用目前常规制剂制备方法，制成药剂学上允许的剂型，例如口服液，乳剂，胶囊。本发明将阿德福韦酯、油和乳化剂采用如下制备方法，制备成胶囊剂。
本发明阿德福韦酯自乳化胶囊制剂的制备方法，包括如下步骤取含有处方量阿德福韦酯的生产中间体溶液和油在适温条件下混合均匀，以旋转薄膜蒸发法将生产中间体溶剂完全挥发，然后加入乳化剂，恒温水浴加热或者超声至均一、透明的溶液，将其做成胶囊制剂。
所述的阿德福韦酯自乳化胶囊制剂制备方法，其特征在于，阿德福韦酯生产中间体溶液是指来源于生产阿德福韦酯原料药的工艺过程中，其溶剂可以是乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或几种。
所述的阿德福韦酯自乳化胶囊制剂制备方法，其特征在于，适温是指温度为30～80℃。
所述的阿德福韦酯自乳化胶囊制剂制备方法，其特征在于，恒温是指温度为30～85℃。
所述的阿德福韦酯自乳化胶囊制剂制备方法，其特征在于该制剂是硬胶囊制剂或者软胶囊制剂。
所述的阿德福韦酯自乳化胶囊制剂制备方法，其特征在于，按照上述方法获得的每粒胶囊剂中含有阿德福韦酯0.2～20mg。
本发明的阿德福韦酯自乳化胶囊制剂及其制备方法的有益效果表现在1、本发明的阿德福韦酯自乳化胶囊制剂，经长期保存未发现主药阿德福韦酯析出、结构变化、降解等问题，有较好的稳定性。阿德福韦酯胶囊剂与其片剂的稳定性研究的试验结果，见表1。
2、本发明的制剂中所选用的油为中链脂肪酸酯或者油酸乙酯，来源于人工合成故质量易控制，较天然的植物油具有较好的流动性、较大溶解性和自乳化性，且用量少，在体内易降解吸收，优点突出。
3、本发明所选用的乳化剂是安全，无毒、无刺激性的非离子表面活性剂，乳化性能好，且体外乳化实验后发现其用量少，乳化粒径较小，有利于胃肠道吸收，生物利用度高。
4、本发明的阿德福韦酯自乳化胶囊制剂因药物在油中溶解度较大，没有使用助表面活性剂，不仅节省成本，还避免了使用助表面活性剂长链醇、乙二醇、丙二醇、聚甘油等衍生物而使囊材软化或者溶解，导致药物外渗。
5、本发明的阿德福韦酯自乳化胶囊制剂是其乳剂形成的前体，可以避免乳剂应用中常出现分层、絮凝、转相、破裂以及酸败等现象，且较乳剂的制备工艺简单易行。
6、本发明的阿德福韦酯自乳化胶囊制剂和其片剂、固体胶囊剂相比，可以更加快速、均一地将药物传递到吸收部位，与胃肠液接触时可形成包含有溶解药物的小乳滴，微细乳滴具有较大的界面积且药物在胃肠道中可维持在溶解状态，可更好地穿过胃肠道粘膜，有效的增加了药物的生物利用度。同时制剂被转化为乳剂后药物不仅可从粘膜下毛细血管吸收，而且可经粘膜下淋巴管吸收，可进一步提高药物吸收，提高疗效。且生产过程无粉尘，污染少，易于环保。本发明的阿德福韦酯胶囊剂在大鼠体内的相对生物利用度(与其片剂比较)为110％～165％之间。
7、本发明的阿德福韦酯自乳化胶囊制剂制备方法，直接将含有阿德福韦酯的生产中间体溶液和油混合均匀，在适温以旋转薄膜蒸发法将生产中间体溶剂完全挥发。此工艺操作避免用直接结晶生产阿德福韦酯所产生中间体溶液里的药物浪费，制备工艺过程耗时，生产成本较高等缺点。
8、本发明的阿德福韦酯自乳化胶囊制剂，胶囊主要成分为明胶、甘油和纯水。对人体健康无任何危害；生产成本低，自动化程度高，且定量准确；易于崩解、溶出，人体吸收快。还提高了药物耐受热、光、水汽及空气(氧)影响的程度。
9、本发明的阿德福韦酯自乳化胶囊制剂，既可以是软胶囊剂，也可以是硬胶囊剂，软胶囊剂具有外形美观的特点，硬胶囊剂具有制备工艺简单，崩解迅速，质量容易控制等特点。
为了更好的理解本发明，以下通过阿得福韦酯自乳化胶囊稳定性试验的实验例来进一步阐述发明药物的有益效果，下面试验旨在进一步说明药物的作用，而非对本发明的限制。
实验例阿得福韦酯自乳化胶囊稳定性试验试验样品阿德福韦酯片剂(天津天士力集团 生产批号050102)；阿德福韦酯自乳化胶囊(软胶囊和硬胶囊)(第二军医大学药学院药剂教研室 两者生产批号皆为050101)
试验条件在温度25±2℃、相对湿度60±10％恒温箱中，放置6个月。
取样时间分别于0、1、2、3、6个月取样测定。
降解产物测定方法HPLC法具体用杂质对照品法测定表1 阿德福韦酯片剂和阿德福韦酯自乳化胶囊剂(硬胶囊和软胶囊)长期试验结果 *软胶囊中的降解产物(％)的排列顺序是分别按照实施例二、实施例十一、实施例二十五生产结果测定；硬胶囊的降解产物(％)的排列顺序是分别按照实施例十五、实施例十七、实施例二十四生产结果测定。选取实施例随机。

下面列举实施例进一步详细说明本发明，该实施例仅用于说明本发明而非对本发明进行限制。
实施例一取含有阿德福韦酯96g的乙酸乙酯生产中间体溶液和辛酸甘油二酯1652g，混合均匀，在温度50℃条件下，以旋转薄膜蒸发法将乙酸乙酯完全挥发，然后加入聚氧乙烯(40)蓖麻油492g，80℃水浴加热至均一、透明的溶液，采用压制法，用自动旋转扎囊机制备成规格为每单位含有阿德福韦酯为12mg的软胶囊。
经Zetasizer Nano S型纳米粒度仪测定，该自乳化胶囊制剂在体外乳化实验后的平均粒径为162nm，分布范围在150nm～180nm之间。
实施例二取含有阿德福韦酯80g的四氢呋喃生产中间体溶液和辛酸甘油三酯2052g，混合均匀，在温度50℃条件下，以旋转薄膜蒸发法将四氢呋喃完全挥发，然后加入聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油320g，水浴超声至均一、透明的溶液，采用压制法，用自动旋转扎囊机制备成规格为每单位含有阿德福韦酯为10mg的软胶囊。
经Zetasizer Nano S型纳米粒度仪测定，该自乳化胶囊制剂在体外乳化实验后的平均粒径为223nm，分布范围在210nm～260nm之间。
实施例三取含有阿德福韦酯48g的二氯甲烷生产中间体溶液和癸酸甘油单酯2485g，混合均匀，在温度60℃条件下，以旋转薄膜蒸发法将二氯甲烷完全挥发，然后加入聚山梨醇酯85为427g，水浴超声至均一、透明的溶液，采用压制法，用自动旋转扎囊机制备成规格为每单位含有阿德福韦酯为6mg的软胶囊。
经Zetasizer Nano S型纳米粒度仪测定，该自乳化胶囊制剂在体外乳化实验后的平均粒径为230nm，分布范围在180nm～250nm之间。
实施例四取含有阿德福韦酯32g的三氯甲烷生产中间体溶液和癸酸甘油二酯2080g，混合均匀，在温度70℃条件下，以旋转薄膜蒸发法将三氯甲烷完全挥发，然后加入聚氧乙烯(80)蓖麻油448g，85℃水浴加热至均一、透明的溶液，采用压制法，用自动旋转扎囊机制备成规格为每单位含有阿德福韦酯为4mg的软胶囊。
经Zetasizer Nano S型纳米粒度仪测定，该自乳化胶囊制剂在体外乳化实验后的平均粒径为210nm，分布范围在185nm～220nm之间。
实施例五取含有阿德福韦酯40g的正己烷生产中间体溶液和癸酸甘油三酯1540g，混合均匀，在温度70℃条件下，以旋转薄膜蒸发法将正己烷完全挥发，然后加入聚氧乙烯(20)氢化蓖麻油500g，60℃水浴加热至均一、透明的溶液，采用压制法，用自动旋转扎囊机制备成规格为每单位含有阿德福韦酯为5mg的软胶囊。
经Zetasizer Nano S型纳米粒度仪测定，该自乳化胶囊制剂在体外乳化实验后的平均粒径为126nm，分布范围在120nm～140nm之间。
实施例六取含有阿德福韦酯80g的环己烷生产中间体溶液和辛癸酸甘油三酯1615g，混合均匀，在温度50℃条件下，以旋转薄膜蒸发法将环己烷完全挥发，然后加入聚氧乙烯(35)蓖麻油545g，水浴超声至均一、透明的溶液，常温下冷却，采用压制法，用自动旋转扎囊机制备成规格为每单位含有阿德福韦酯为10mg的软胶囊。
经Zetasizer Nano S型纳米粒度仪测定，该自乳化胶囊制剂在体外乳化实验后的平均粒径为144nm，分布范围在130nm～150nm之间。
实施例七取含有阿德福韦酯96g的甲醇生产中间体溶液和癸酸甘油二酯1294g，混合均匀，在温度70℃条件下，以旋转薄膜蒸发法将甲醇完全挥发，然后加入聚氧乙烯(40)蓖麻油370g，75℃水浴加热至均一、透明的溶液，采用压制法，用自动旋转扎囊机制备成规格为每单位含有阿德福韦酯为12mg的软胶囊。
经Zetasizer Nano S型纳米粒度仪测定，该自乳化胶囊制剂在体外乳化实验后的平均粒径为168nm，分布范围在160nm～180nm之间。
实施例八取含有阿德福韦酯32g的乙醇生产中间体溶液、辛癸酸甘油单酯1200g和癸酸甘油三酯1440g，混合均匀，在温度50℃条件下，以旋转薄膜蒸发法将乙醇完全挥发，加入聚氧乙烯(40)蓖麻油368g，水浴超声至均一、透明的溶液，采用压制法，用自动旋转扎囊机制备成规格为每单位含有阿德福韦酯为4mg的软胶囊。
经Zetasizer Nano S型纳米粒度仪测定，该自乳化胶囊制剂在体外乳化实验后的平均粒径为161nm，分布范围在150nm～170nm之间。
实施例九取含有阿德福韦酯72g的异丙醇生产中间体溶液和油酸乙酯2230g，混合均匀，在温度50℃条件下，以旋转薄膜蒸发法将异丙醇完全挥发，然后加入聚氧乙烯(60)蓖麻油658g，80℃水浴加热至均一、透明的溶液，常温下冷却，采用压制法，用自动旋转扎囊机制备成规格为每单位含有阿德福韦酯为9mg的软胶囊。
经Zetasizer Nano S型纳米粒度仪测定，该自乳化胶囊制剂在体外乳化实验后的平均粒径为118nm，分布范围在100nm～130nm之间。
实施例十取含有阿德福韦酯120g的正丁醇生产中间体溶液和油酸乙酯1860g，混合均匀，在温度50℃条件下，以旋转薄膜蒸发法将正丁醇完全挥发，然后加入聚氧乙烯(40)蓖麻油200g、聚氧乙烯(60)蓖麻油380g，水浴超声至均一、透明的溶液，采用压制法，用自动旋转扎囊机制备成规格为每单位含有阿德福韦酯为15mg的软胶囊。
经Zetasizer Nano S型纳米粒度仪测定，该自乳化胶囊制剂在体外乳化实验后的平均粒径为166nm，分布范围在150nm～180nm之间。
实施例十一取含有阿德福韦酯160g的乙酸乙酯生产中间体溶液和辛酸甘油单酯3040g，混合均匀，在温度60℃条件下，以旋转薄膜蒸发法将乙酸乙酯完全挥发，水浴超声至均一、透明的溶液，常温下冷却，采用压制法，用自动旋转扎囊机制备成规格为每单位含有阿德福韦酯为20mg的软胶囊。
经Zetasizer Nano S型纳米粒度仪测定，该自乳化胶囊制剂在体外乳化实验后的平均粒径为225nm，分布范围在210nm～260nm之间。
实施例十二取含有阿德福韦酯80g的四氢呋喃生产中间体溶液和辛酸甘油二酯2580g，混合均匀，在温度50℃条件下，以旋转薄膜蒸发法将四氢呋喃完全挥发，然后加聚山梨醇酯60为140g，水浴超声至均一、透明的溶液，采用压制法，用自动旋转扎囊机制备成规格为每单位含有阿德福韦酯为10mg的软胶囊。
经Zetasizer Nano S型纳米粒度仪测定，该自乳化胶囊制剂在体外乳化实验后的平均粒径为255nm，分布范围在180nm～300nm之间。
实施例十三取含有含有阿德福韦酯的80g的二氯甲烷生产中间体溶液和辛酸甘油三酯2440g，混合均匀，在温度50℃条件下，以旋转薄膜蒸发法将二氯甲烷完全挥发，然后加入聚氧乙烯(35)蓖麻油280g，45℃加热至均一、透明的溶液，灌装，封口制备成规格为每单位含有阿德福韦酯为10mg的硬胶囊。
经Zetasizer Nano S型纳米粒度仪测定，该自乳化胶囊制剂在体外乳化实验后的平均粒径为175nm，分布范围在160nm～190nm之间。
实施例十四取含有阿德福韦酯64g的三氯甲烷生产中间体溶液和癸酸甘油单酯1936g，混合均匀，在温度50℃条件下，以旋转薄膜蒸发法将三氯甲烷完全挥发，水浴超声至均一、透明的溶液，灌装，封口制备成规格为每单位含有阿德福韦酯为8mg的硬胶囊。
经Zetasizer Nano S型纳米粒度仪测定，该自乳化胶囊制剂在体外乳化实验后的平均粒径为270nm，分布范围在250nm～350nm之间。
实施例十五取含有阿德福韦酯48g的正己烷生产中间体溶液和辛癸酸甘油二酯1092g，混合均匀，在温度50℃条件下，以旋转薄膜蒸发法将正己烷完全挥发，然后加入聚山梨醇酯80为60g，水浴超声至均一、透明的溶液，灌装，封口制备成规格为每单位含有阿德福韦酯为6mg的硬胶囊。
经Zetasizer Nano S型纳米粒度仪测定，该自乳化胶囊制剂在体外乳化实验后的平均粒径为220nm，分布范围在200nm～250nm之间。
实施例十六取含有阿德福韦酯40g的环己烷生产中间体溶液和癸酸甘油三酯700g，混合均匀，在温度40℃条件下，以旋转薄膜蒸发法将环己烷完全挥发，然后加入聚山梨醇酯65为60g，50℃水浴至均一、透明的溶液，灌装，封口制备成规格为每单位含有阿德福韦酯为5mg的硬胶囊。
经Zetasizer Nano S型纳米粒度仪测定，该自乳化胶囊制剂在体外乳化实验后的平均粒径为210nm，分布范围在200nm～250nm之间。
实施例十七取含有阿德福韦酯24g的甲醇生产生产中间体溶液和辛癸酸甘油单酯2376g，混合均匀，在温度30℃条件下，以旋转薄膜蒸发法将甲醇完全挥发，然后加入聚山梨醇酯80为1600g，水浴超声至均一、透明的溶液，灌装，封口制备成规格为每单位含有阿德福韦酯为3mg的硬胶囊。
经Zetasizer Nano S型纳米粒度仪测定，该自乳化胶囊制剂在体外乳化实验后的平均粒径为80nm，分布范围在70nm～100nm之间。
实施例十八取含有阿德福韦酯8g的乙醇生产中间体溶液和辛癸酸甘油三酯4392g，混合均匀，在温度40℃条件下，以旋转薄膜蒸发法将乙醇完全挥发，然后加入聚氧乙烯(40)蓖麻油2000g，水浴超声至均一、透明的溶液，灌装，封口制备成规格为每单位含有阿德福韦酯为1mg的硬胶囊。
经Zetasizer Nano S型纳米粒度仪测定，该自乳化胶囊制剂在体外乳化实验后的平均粒径为63nm，分布范围在50nm～90nm之间。
实施例十九取含有阿德福韦酯6.4g的异丙醇生产中间体溶液和癸酸甘油单酯1573.6g，混合均匀，在温度30℃条件下，以旋转薄膜蒸发法将异丙醇完全挥发，然后加入聚山梨醇酯85为20g，水浴超声至均一、透明的溶液，灌装，封口制备成规格为每单位含有阿德福韦酯为0.8mg的硬胶囊。
经Zetasizer Nano S型纳米粒度仪测定，该自乳化胶囊制剂在体外乳化实验后的平均粒径为240nm，分布范围在200nm～300nm之间。
实施例二十取含有阿德福韦酯1.6g的正丁醇生产中间体溶液和油酸乙酯2374.4g，混合均匀，在温度30℃条件下，以旋转薄膜蒸发法将正丁醇完全挥发，然后加入聚山梨醇酯80为24g，水浴超声至均一、透明的溶液，灌装，封口制备成规格为每单位含有阿德福韦酯为0.2mg的硬胶囊。
经Zetasizer Nano S型纳米粒度仪测定，该自乳化胶囊制剂在体外乳化实验后的平均粒径为200nm，分布范围在190nm～220nm之间。
实施例二十一取含有阿德福韦酯40g的正己烷、乙醇和环己烷的生产中间体溶液和癸酸甘油三酯540g，辛酸甘油二酯600g，辛酸甘油三酯400g，混合均匀，在温度50℃条件下，以旋转薄膜蒸发法将正己烷、乙醇和环己烷完全挥发，然后加入聚氧乙烯(20)氢化蓖麻油250g，聚氧乙烯(10)蓖麻油100g，聚氧乙烯(10)蓖麻油100g，聚山梨醇酯120为50g，60℃水浴加热至均一、透明的溶液，采用压制法，用自动旋转扎囊机制备成规格为每单位含有阿德福韦酯为5mg的硬胶囊。
经Zetasizer Nano S型纳米粒度仪测定，该自乳化胶囊制剂在体外乳化实验后的平均粒径为126nm，分布范围在100nm～140nm之间。
实施例二十二取含有阿德福韦酯48g的二氯甲烷和乙酸乙酯的生产中间体溶液和癸酸甘油单酯1085g，辛酸甘油酯1400，混合均匀，在温度40℃条件下，以旋转薄膜蒸发法将二氯甲烷和乙酸乙酯完全挥发，然后加入聚山梨醇酯85为200g，聚氧乙烯(10)蓖麻油227g，水浴超声至均一、透明的溶液，采用压制法，用自动旋转扎囊机制备成规格为每单位含有阿德福韦酯为6mg的软胶囊。
经Zetasizer Nano S型纳米粒度仪测定，该自乳化胶囊制剂在体外乳化实验后的平均粒径为230nm，分布范围在170nm～210nm之间。
实施例二十三取含有阿德福韦酯80g的三氯甲烷、异丙醇和正丁醇的生产中间体溶液和辛癸酸甘油单酯515g，辛癸酸甘油二酯300g，辛癸酸甘油三酯400g，油酸乙酯945g，混合均匀，在温度50℃条件下，以旋转薄膜蒸发法将三氯甲烷、异丙醇和正丁醇完全挥发，水浴超声至均一、透明的溶液，常温下冷却，采用压制法，用自动旋转扎囊机制备成规格为每单位含有阿德福韦酯为10mg的软胶囊。
经Zetasizer Nano S型纳米粒度仪测定，该自乳化胶囊制剂在体外乳化实验后的平均粒径为144nm，分布范围在100nm～160nm之间。
实施例二十四取含有阿德福韦酯32g的四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、甲醇和乙醇的生产中间体溶液和癸酸甘油单酯200g，癸酸甘油二酯380g，癸酸甘油三酯500g，辛癸酸甘油单酯400g，辛癸酸甘油三酯600g，混合均匀，在温度70℃条件下，以旋转薄膜蒸发法将四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、甲醇和乙醇完全挥发，然后加入聚氧乙烯(80)蓖麻油48g，聚氧乙烯(35)蓖麻油100g，聚山梨醇酯20为50g，聚山梨醇酯120为250g，85℃水浴加热至均一、透明的溶液，采用压制法，用自动旋转扎囊机制备成规格为每单位含有阿德福韦酯为4mg的硬胶囊。
经Zetasizer Nano S型纳米粒度仪测定，该自乳化胶囊制剂在体外乳化实验后的平均粒径为210nm，分布范围在185nm～220nm之间。
实施例二十五取含有阿德福韦酯8g的乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、甲醇、乙醇和异丙醇的生产中间体溶液和辛癸酸甘油三酯2392g，辛酸甘油三酯2000g，混合均匀，在温度40℃条件下，以旋转薄膜蒸发法将乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、甲醇、乙醇和异丙醇完全挥发，然后加入聚氧乙烯(40)蓖麻油1500g，聚氧乙烯(90)蓖麻油500g，水浴超声至均一、透明的溶液，灌装，封口制备成规格为每单位含有阿德福韦酯为1mg的软胶囊。
经Zetasizer Nano S型纳米粒度仪测定，该自乳化胶囊制剂在体外乳化实验后的平均粒径为63nm，分布范围在40nm～90nm之间。
实施例二十六取含有阿德福韦酯96g的乙酸乙酯和四氢呋喃的生产中间体溶液和辛酸甘油二酯652g，辛酸甘油三酯500g，油酸乙酯500g，混合均匀，在温度30℃条件下，以旋转薄膜蒸发法将乙酸乙酯和四氢呋喃完全挥发，然后加入聚氧乙烯(10)蓖麻油292g，聚氧乙烯(10)氢化蓖麻油100g，聚氧乙烯(90)氢化蓖麻油100g，80℃水浴加热至均一、透明的溶液，采用压制法，用自动旋转扎囊机制备成规格为每单位含有阿德福韦酯为12mg的软胶囊。
经Zetasizer Nano S型纳米粒度仪测定，该自乳化胶囊制剂在体外乳化实验后的平均粒径为162nm，分布范围在150nm～180nm之间。
实施例二十七取含有阿德福韦酯40g的正己烷生产中间体溶液和癸酸甘油三酯540g，癸酸甘油三酯400g，辛癸酸甘油三酯600g，混合均匀，在温度50℃条件下，以旋转薄膜蒸发法将正己烷完全挥发，然后加入聚氧乙烯(20)氢化蓖麻油250g，聚山梨醇酯85为250g，60℃水浴加热至均一、透明的溶液，采用压制法，用自动旋转扎囊机制备成规格为每单位含有阿德福韦酯为5mg的软胶囊。
经Zetasizer Nano S型纳米粒度仪测定，该自乳化胶囊制剂在体外乳化实验后的平均粒径为126nm，分布范围在100nm～140nm之间。
实施例二十八取含有阿德福韦酯72g的异丙醇、三氯甲烷和二氯甲烷生产中间体溶液和油酸乙酯1230g，癸酸甘油三酯1658g，混合均匀，在温度40℃条件下，以旋转薄膜蒸发法将异丙醇、三氯甲烷和二氯甲烷完全挥发，50℃水浴加热至均一、透明的溶液，常温下冷却，采用压制法，用自动旋转扎囊机制备成规格为每单位含有阿德福韦酯为9mg的软胶囊。
经Zetasizer Nano S型纳米粒度仪测定，该自乳化胶囊制剂在体外乳化实验后的平均粒径为118nm，分布范围在100nm～160nm之间。
实施例二十九取含有阿德福韦酯24g的甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷和环己烷生产的生产中间体溶液和辛癸酸甘油单酯1376g，辛癸酸甘油二酯1000g，混合均匀，在温度30℃条件下，以旋转薄膜蒸发法将甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷和环己烷完全挥发，然后加入聚山梨醇酯80为1200g，聚山梨醇酯85为400g，水浴超声至均一、透明的溶液，灌装，封口制备成规格为每单位含有阿德福韦酯为3mg的软胶囊。
经Zetasizer Nano S型纳米粒度仪测定，该自乳化胶囊制剂在体外乳化实验后的平均粒径为80nm，分布范围在60nm～100nm之间。
实施例三十取含有阿德福韦酯9.6g的四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇的生产中间体溶液和癸酸甘油单酯70.4g，癸酸甘油二酯500g，癸酸甘油三酯200g，辛癸酸甘油单酯100g，辛癸酸甘油三酯700g，混合均匀，在温度30℃条件下，以旋转薄膜蒸发法将四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇完全挥发，然后加入聚山梨醇酯85为10g，聚氧乙烯(20)氢化蓖麻油10g，水浴超声至均一、透明的溶液，灌装，封口制备成规格为每单位含有阿德福韦酯为1.2mg的硬胶囊。
经Zetasizer Nano S型纳米粒度仪测定，该自乳化胶囊制剂在体外乳化实验后的平均粒径为240nm，分布范围在250nm～300nm之间。


本发明针对阿德福韦酯不稳定性，以及现有制剂生物利用度低，制备工艺繁琐，生产过程粉尘危害大等不足，结合考虑其亲酯性的特征，提供一种抗乙型肝炎病毒药物阿德福韦酯自乳化胶囊制剂及其制备方法。本发明通过将含有处方量阿德福韦酯的生产中间体溶液和油混合均匀，以旋转薄膜蒸发法将生产中间体溶剂完全挥发，然后加入乳化剂，恒温水浴加热或者超声至均一、透明的溶液，将其做成软胶囊或者硬胶囊。本发明制备方法简便易行，所得的阿德福韦酯自乳化软胶囊制剂以及硬胶囊制剂稳定性好，生物利用度高，服用方便。