专利名称：一种用于治疗尖锐湿疣的外用药物的制作方法尖锐湿疣由人乳头病毒引起的好发于皮肤粘膜交界处的柔软赘生物，尖锐湿疣近十余年发病率增高，目前尚无特效药。目前国内外主要使用西药如5-氟尿嘧啶，酞酊胺霜剂，秋水仙碱，甲醛，石碳酸，新洁尔阴，疣必治，疣敌，疣脱欣等治疗；除药物疗法外，又推出了冷冻、激光、电外科手术及手术切除等疗法，这些疗法各有千秋。但治疗尖锐湿疣的中药制剂未见上市。
本发明的目的旨在提供一种对尖锐湿疣有显著治疗作用、使用安全的中药。本发明的药物组合物是由下述重量配比的原料制成的外用剂型鸦胆子200～600、苦参100～500、桃儿七100～400、虎杖10～100、土茯苓1～50、紫草1～50、桉油100～500m、薄荷油50～250、吐温-8010～100、丙二醇50～200。本发明的药物组合物是由下述重量配比的原料制成的外用剂型鸦胆子为400g、苦参为300g、桃儿七为200g、虎杖为50g、土茯苓为20g、紫草为20g、桉油为250g、薄荷油为100g、吐温-80为50g和丙二醇为100ml。本发明经毒性试验证明无毒副作用；经药效学研究具有显著的抗炎、镇痛等作用；经临床试验，对治疗尖锐湿疣的治愈率达92％以上，总有效率达96％以上，复发率低于10％。药效学研究药效学试验表明，本发明对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、乙型溶血性链球菌、白色念珠菌在体外试验均有不同程度的抗菌作用；对白色葡萄球菌和淋球菌无抗菌作用。外搽给药对皮下结缔组织注入金黄色葡萄球菌形成的闭合性疖肿无明显抑制作用，但能使病灶局限，限制感染扩散，减少渗出，有利于疖肿的治疗。本发明皮肤外搽给药显示明显的抗炎作用，能显著抑制二甲苯所致小鼠皮肤毛细血管的渗透性增加；能显著抑制二甲苯所致小鼠耳廓肿胀；能显著抑制由大鼠羧甲基纤维素刺激所引起的白细胞游走；对大鼠皮下琼脂肉芽增生有显著抑制作用；对大鼠棉球所致肉芽形成有显著的抑制作用。外搽用药，对小鼠腹腔注射乙酸所产生的扭体反应有显著的抑制作用。1、体外抗菌作用观察采用试管二倍稀释法。实验时取分别装有8.9ml，含硫乙醇培养基，淋球菌培养基或霉菌培养基的试管若干支，每管分别加入按两倍稀释法稀释成一系列浓度的本发明或洁尔阴药液各1ml和稀释菌液0.1ml。菌液的终浓度除乙型溶血性链球菌为102CFU/ml外，其余菌株为104CFU/ml。置37℃培养18小时，无细菌生长管的药物浓度即为最小抑菌浓度(MIC)。结果见表1和表2。从表1可见，本发明(临床用浓度)对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、乙型溶血性链球菌MIC为0.05ml(药液)/ml，白色念球菌为0.025ml(药液)/ml，对白色葡萄球菌和淋球菌无抑制作用。从表2可见，对照药洁尔阴对乙型溶血性链球菌MIC为0.0125ml(药液)/ml，对金黄色葡萄球菌和白色念珠菌为0.025ml(药液)/ml，对大肠杆菌和绿脓杆菌为0.05ml(药液)/ml；对白色葡萄球菌和淋球菌无抑菌作用。
表1本发明抑菌试验结果(液体试管法)

表2洁尔阴洗液抑菌试验结果(液体试管法)

2、对二甲苯所致小鼠皮肤毛细血管渗透性增加的影响小鼠80只，ICR品系，体重18-22g，雌雄各半，由云南白药实业股份有限公司企业发展部研究所提供(一级动物，合格证书号NO.0001760)。用电推剪将其背部及腹正中部毛剪去，均分四组，每组20只，雌雄各半。实验时，各组小鼠背部分别涂搽溶剂、本发明(高、低浓度稀释液)、吲哚美辛稀释液，每次0.2ml/只，涂药2小时后，用蒸馏水洗去药液，并用干棉球搽净，每日二次，连续用药三天。于末次搽药后一小时给小鼠尾静脉注射0.5％伊文思兰生理盐水0.1ml/10g，随即于小鼠腹部正中去毛皮肤上滴二甲苯0.05ml/只，20分钟后脱颈椎处死，剥下腹部皮肤，翻转后贴于白色搪瓷盘上，根据蓝斑色泽深浅将其分为六级，一个级别记一分，评分后，将每块皮肤蓝斑用手术剪剪碎投入有塞玻璃试管内，倒入丙酮—硫酸钠提取液10ml，置暗处放置，每日轻轻摇动试管2-3次，3日后，2000rpm离心10分钟，取上清夜于590nm处比色测定光密度，(以末泡组织的丙酮—硫酸钠提取液作空白管校零)，再计算出蓝斑染料量。结果见表3。
表3本发明对二甲苯所致小鼠皮肤毛细管通透性增加的影响(x±sD)

注与对照组比较 **P＜0.01结论本发明搽剂能显著抑制二甲苯致小鼠皮肤毛细管渗透性增加作用。
3、对大鼠羧甲基纤维素囊中白细胞游走的影响大鼠40只，SD品系，200-250g，雌雄，由云南白药实业股份有限公司发展部研究所提供，(一级动物，合格证书号；NO.001761)，均分四组，每组10只，雌雄各半。用电推剪剪去背部及腹部毛。各组大鼠分别涂搽溶剂、吲哚美辛稀释液、本发明(高、低浓度稀释液)，每次用量1ml/200g，两小时后用蒸馏水搽洗干净，每日二次，连涂三天。于涂药的第二天，在无菌操作下向背部注入空气5ml，使形成圆形气囊，次日用消毒注射器向囊内注入1.5％羧甲基纤维素钠生理盐水各0.1ml，分别注入盛有0.05％亮甲酚蓝生理盐水(PH7.2)3ml的试管中，混匀染色2分钟后滴于白细胞计数板上，于光镜下计数白细胞数，再换算出每ml囊内液之白细胞总数。结果见表4。
表4本发明对大鼠羧甲基纤维素囊中白细胞游走的影响(x±sD)

注与对照组比较P＜0.05，**P＜0.01结论本发明能显著抑制大鼠由羧甲基纤维素刺激所引起的白细胞向纤维囊中游走。
4、对小鼠耳廓肿胀的影响小鼠60只，昆明种，体重25-28g，雄性，由云南省药品检验所提供，合格证书号云动管字第001号；随机分为6组，每组10只。用二甲苯涂搽于小鼠左耳前后两面，每只0.02ml致炎，半小时后对照组搽溶剂0.1ml/只，氢化可的松组搽0.1ml/只，洁尔阴高、低剂量组分别搽0.2ml/只和0.1ml/只，本发明组分别搽高、低浓度的药液0.1ml/只。隔4小时，将小鼠脱颈椎处死，用9mm直径的打孔器分别在相同部位取耳片，于扭力天平称重，每鼠左耳片重量减去右耳片重量为肿胀度，结果见表5。

表5本发明对二甲苯小鼠耳廓炎症的影响(n＝10 x±sD)

注药物组与对照组比较，t检验或校正t检验结论实验结果表明，本发明高、低浓度对小鼠耳廓二甲苯致肿有明显的消肿作用，与溶剂对照组比较，经t检验，差别有极显著性意义(P＜0.001))。
5、对琼脂肉芽组织增生的影响SD大鼠50只，体重180-200g，雄性，由昆明医学院药理重点实验室供应，合格证书号云动管字第011号，随机分为4组，每组10只，实验前将背部去毛，消毒，皮下注射2％琼脂溶液2ml。致炎的当天，对照组搽溶剂1ml/只，吲哚美辛组搽吲哚美辛稀释液1ml/只，本发明高、低剂量组分别搽高、低浓度的本发明稀释液1ml/只，每日搽药1次，连续用药15天。致炎后15天，脱椎处死动物，解剖分离出肉芽琼脂块，称量湿重，结果见表6。
表6本发明对大鼠琼脂肉芽肿的影响(n＝10 x±sD)

注药物组与对照组比较，t检验。
结论本发明对大鼠琼脂局部皮下肉芽组增生有明显抑制作用，与对照组比较，差别有非常显著的性意义(P＜0.01)。
6、对大鼠棉球肉芽组织增生的影响SD大鼠40只，体重150-200g，雄性，由云南白药实业股份有限公司研究所提供，合格证书号NO.001761，在乙醚浅麻醉下，分别在经严格消毒后的双侧腹股沟部皮下各置入灭菌棉球20mg。术后动物均分4组，每组10只。各组大鼠腹部去毛后，分别涂搽溶剂、吲哚美辛稀释液、本发明(高、低浓度稀释液)，每次1ml/200g，一日涂搽2次，每次搽药两小时后，用蒸馏水洗去药液。连续六天，于第七天处死动物。称体重后仔细剥离棉球肉芽组织胸腺和肾上腺，将棉球肉芽组织置烘箱中90℃烘干，1小时后称重，将称得的重量减去原棉球重量即为肉芽肿净重，结果见表7。
表7本发明对灭菌棉球致大鼠肉芽形成的影响(x±sD)

注与对照组比较 **P＜0.01结论从表7可见，本发明对棉球所致肉芽形成有显著抑制作用(P＜0.01)，但对胸腺和肾上腺的重量未见明显影响。
7、本发明对金葡菌致局部皮下闭合性疖肿的作用SD大鼠50只，体重180-200g，雌雄各半，由云南白药实业股份有限公司发展部研究所供给，合格证书号NO.001761，随机分为5组，每组10只。腹部去毛后，于两肩胛间皮下结缔组织内注入金黄色葡萄菌生理盐水稀释液1ml(细菌含量为1.5×105CFU/ml)，造成局部皮下闭合性感染。注菌12小时后，各组大鼠腹部分别涂搽溶剂、吲哚美辛稀释液、本发明(高、低浓度稀释液)，每鼠1ml，一日涂药二次。每次涂药后2小时用蒸馏水洗去药液，再用干棉球擦净。另设一阳性药对照组，肌肉注射硫酸庆大霉素，每鼠0.1ml(含药4仟单位)，一日注射一次。所有大鼠连续用药7天，第8天处死动物，观察疖肿情况，结果见表8。
表8本发明对金葡菌致皮下闭合性疖肿的影响(x±sDg)

注与对照组比较，**P＜0.01，与庆大霉素组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。
以上结果显示，本发明皮肤涂搽给药，对金葡菌所致皮下闭合性疖肿形成的抑制率为22.5-27.5％，与溶剂对照组比较，差别无显著意义(P＞0.05)，但能使病灶局限，限制感染的扩散，减少炎性渗出，有利于疖肿的治疗。
8、对小鼠扭体反应的影响昆明种小鼠60只，体重18-22g，雌雄各半，由云南省药品检验所提供，合格证书号云动管字第001号；随机分为6组，每组10只，试验前24小时将小鼠腹部去毛。实验时对照组于去毛腹部搽溶剂0.2ml/只，吲哚美辛组搽吲哚美辛搽剂0.2ml/只，洁尔阴高、低剂量组分别搽洁尔阴洗液0.4和0.2ml/只，本发明高、低剂量组分别搽高、低浓度本发明各0.2ml/只；每隔一小时搽药一次连续3次，于最后一次搽药后30分钟，腹腔注射0.6％乙酸溶液(以生理盐水配制)0.2ml/只，5分钟后记录20分钟内的扭体总次数，结果见表9。
表9本发明对小鼠乙酸引起的扭体次数的影响(n＝10 x±sD)

注药物组与对照组比较，t检验结论本发明对小鼠腹腔注射乙酸引起的扭体反应有明显的抑制作用。高、低浓度的抑制率分别为75％及59.9％，随剂量的增大，抑制作用增强。

结论体外抗菌试验表明，本发明对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、乙型溶血性链球菌、白色念珠菌均有不同程度的抑制作用；对白色葡萄球菌和淋球菌无抑菌作用。本发明外搽给药对皮下结缔组织内注入金葡菌形成的闭合性疖肿无明显抑制作用，但能使病灶局限，限制感染扩散、减少渗出，有利于疖肿的治疗。本发明皮肤外搽用药，经皮吸收良好，显示明显的抗炎作用，能显著抑制二甲苯所致小鼠皮肤毛细血管渗透性增加；能显著抑制大鼠羧甲基纤维素刺激所引起的白细胞游走；对大鼠皮下琼脂肉芽有显著抑制增生作用；对大鼠棉球所致肉芽形成有显著的抑制作用。上述抗炎试验结果表明，本发明皮肤外搽用药，无论对炎症早期(血管透性和渗出肿胀)、中期(白细胞趋化游走)和后期(肉芽组织增生)均有显著的抑制作用。此外，外搽用药对小鼠腹腔注射乙酸所产生的扭体反应有显著的抑制作用，表明本发明具一定的止痛作用。以上药效试验表明本发明具有解毒、消肿、止痛等功能。

实施例1一种用于治疗尖锐湿疣的外用药物，按重量配比，鸦胆子为400g、苦参为300g、桃儿七为200g、虎杖为50g、土茯苓为20g、紫草为20g、桉油为250g、薄荷油为100g、吐温-80为50g和丙二醇为100ml。经提取，加入相应的辅料按常规现有的制剂技术制成搽剂。
实施例2按照实施例1的比例，经提取，加入相应的辅料按常规现有的制剂技术制成气雾剂。
实施例3按照实施例1的比例，经提取，加入相应的辅料按常规现有的制剂技术制成涂膜剂。


一种用于治疗尖锐湿疣的外用药物，由鸦胆子200～600、苦参100～500、桃儿七100～400、虎杖10～100、土茯苓1～50、紫草1～50、桉油100～500m、薄荷油50～250、吐温