帕拉米韦水合物晶体、制备方法、药用组合物及其用途制作方法

张晓军, 李卫东, 王淑仙, 范巧云, 韩学文

2012年7月18日

2011年1月17日

2011年1月17日

天津药物研究院

A61K31/196GK102584637SQ20111000928

帕拉 水合物 晶体

1. 一种帕拉米韦水合物晶体，其特征在干，每ー帕拉米韦水合物含有2. 5个结晶水2.根据权利要求1所述的帕拉米韦水合物晶体，其特征在干，使用Cu-Ka辐射、 λ=1.5405Α进行測定，以2 θ表示的X射线粉末衍射光谱的特征峰包括3.根据权利要求1或2所述的帕拉米韦水合物晶体，其特征在干，其通过热差-热重 TG-DTA分析，在25-150°C范围失重11.9wt% -12. 5wt%，其吸热转变峰在267°C ；优选地，其TG-DTA图谱基本上如图2所示4.根据权利要求1至3中任一项所述的帕拉米韦水合物晶体，其特征在干，其红外光谱波数包括，以 CnT1 为单位3297, 2964，2935，2877，1655，1560，1459，1442，1383，1300，1248， 1190，1166，1148，1102，1036，963，817，783，754，698，641，596，和 4075.一种权利要求1至4中任一项所述帕拉米韦水合物晶体的制备方法，其特征在干，所述方法包括如下步骤(1)将帕拉米韦粗品通过在醇类溶剂和水中重结晶得到白色固体；(2)将所述白色固体真空干燥，得到所述帕拉米韦水合物晶体6.根据权利要求5所述的方法，其特征在干，所述真空干燥的真空度大于0，优选大于 0.08MPa7.根据权利要求5所述的方法，其特征在干，所述方法包括如下步骤(1)将帕拉米韦粗品加入醇类溶剂和水中，加热溶解，常压蒸馏蒸至沸点98°C，降温析晶，过滤，得白色固体；(2)将所述白色固体置于真空干燥器中，加干燥剂干燥，体系抽真空，干燥2天以上8.根据权利要求5至7中任一项所述的方法，其特征在干，所述帕拉米韦粗品、醇类溶剂、水的重量比为11-5 3-109.根据权利要求5至8中任一项所述的方法，其特征在干，所述的醇类溶剂为甲醇； 和/或所述的水为蒸馏水；和/或所述干燥剂为无水氯化钙或五氧化ニ磷10.一种药物組合物，其特征在干，该组合物含有治疗有效量的权利要求1至4任ー项所述的帕拉米韦水合物晶体，和药学上可接受的ー种或多种药用赋形剂11.根据权利要求10所述的组合物，其特征在干，所述组合物为片剂、胶囊、注射液或冻干粉针12.根据权利要求10或11所述的组合物，所述的治疗有效量为5-1000mg帕拉米韦水合物晶体13.根据权利要求1至4中任一项所述的帕拉米韦水合物晶体作为唯一活性成分或者活性成分之一在制备用于抑制流感病毒神经氨酸酶的药物中的应用

本发明属于药物化学领域具体地，本发明涉及一种帕拉米韦的水合物晶体、制备方法、药用组合物、以及该晶体在制备用于抑制流感病毒神经氨酸酶的药物中的应用神经氨酸酶(NA)在流感病毒中的主要作用是促进新形成的病毒粒子从感染細胞中分离与扩散，促进病毒粒子从感染的呼吸道粘膜向周围组织的扩散此外NA还有增强病毒毒株的毒性和引起細胞凋亡，导致流感症状及呼吸道炎症等功能NA抑制剂类药物能够抑制流感病毒的复制，降低其致病性，减轻流感发病时的症状、缩短病程、减少并发症目前 NA抑制剂有扎那米韦、奥司他韦以及本发明涉及的帕拉米韦，扎那米韦是ー个吸入制剂，使用后能在上呼吸道达到较高浓度，抑制病毒复制与释放，且无全身不良反应，被批准用于治疗无并发症的，年龄大于7岁的流感患者，最好在发病2天内应用但该药物对婴幼儿的安全性有待考察，且只用于流感初期及轻症病人奥司他韦为ロ服制剂，然而该药物目前只能半合成，其产量小，且价格也很昂贵帕拉米韦是最新上市的ー个流感病毒NA抑制剂帕拉米韦(英文名为peramivir， 又名RWJ2270201或BCX-1812)是ー种流感神经氨酸酶抑制剂，可以高效地杀灭包括H5W 禽流感病毒在内的多种流感病毒其化学名为(じ，25，31 ，410-3--4-胍基-2-羟基环戊烷羧酸，结构式见下式(1)它可以杀灭高致病性的H5W禽流感病毒临床研究结果表明它可以有效的作用于多种流感病毒，它是以流感病毒表面糖蛋白神经氨酸酶为作用靶点的新型环戊烷内抗流感药物实验室的测试结果表明，帕拉米韦能有效对抗每ー种已知的H5W流感病毒，而且杀伤カ特别强，且不容易产生耐药毒株