一种具有长循环性能的微粒给药系统及其制备方法
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专利名称:一种具有长循环性能的微粒给药系统及其制备方法临床应用的许多药物大多为难溶性药物。它们由于高亲脂性,在水溶性介质中溶解性能差,而自身又受到相对较大分子量、小肠透过率低、肝脏和胃肠道粘膜的首过效应等因素的限制,使生物利用度呈现极大的个体差异。因此,人们希望通过剂型改造,包括增溶、 助溶和采用微粒给药系统等制剂学技术,在一定程度上改善难溶性药物的溶解度,辅助不同的给药途径改善药物的转运、分布、吸收,提高药效。提高难溶性药物的生物利用度是实现安全高效难溶性药物新制剂需要解决的关键问题之一,是研究和开发具有自主知识产权医药产品的必经之路。壳聚糖,是天然存在的、亲水的、阳离子的、可生物降解多糖,具有无毒、良好的生物相容性、低免疫排斥反应,适合作为药物的控缓释载体,被广泛用于制剂研究。然而,由于壳聚糖分子间、内氢键的存在,使得它不溶于一般的有机溶剂和水,只有在醋酸溶液中才能被溶解。这为其广泛应用造成了很大困难。为了改进其溶解性,人们对其糖苷上的羟基和氨基进行了许多改性工作,保留壳聚糖的优点,改进了其缺点,如对其甲苯磺酸化、氨基化、 酯化、羧基化、醛基化、磺化等修饰手段,得到许多壳聚糖的水溶性衍生物。聚乙二醇(PEG)是一种用途极为广泛的高分子化合物,能够溶解于水和许多溶剂中,具有优异的生物相容性,在体内能溶于组织液中,可被机体迅速排除体外而不产生任何毒副作用。研究表明在微粒表面接枝PEG后,交替重叠覆盖在微粒表面,形成致密的构象云。这种立体位阻保护微粒不被血液中的调理素识别、摄取,使微粒消除速率减慢,血液中驻留时间延长,药物作用时间延长。通过氢键的作用,PEG化壳聚糖被吸附在磷脂载体表面, PEG长链在微粒表面形成的水化膜,减小微粒给药系统被人体网状内皮系统和血中的单核细胞吞噬的可能。而且,PEG化壳聚糖缠绕在微粒给药系统表面,能够使微粒稳定地存在于介质中而不聚集,起到稳定的作用。生物医学工程学杂志2007 ;24 (4) 941 945页马超、匡安仁的《长循环脂质体的研究进展及其在核医学中的应用》中公开了一种由聚乙二醇或与配体连接的聚乙二醇修饰的脂质体,即长循环脂质体,作为一种给药系统,但是该给药系统是由脂质体组成,脂质体主要是由卵磷脂和胆固醇组成骨架,PEG通过化学反应,形成PEG化磷脂或PEG化胆固醇。 脂质体的稳定性较差,存储时间短,存储条件高。同时商用PEG化磷脂或PEG化胆固醇价格尚ο申请号为200610099318. 5的中国专利公开了一种新型的注射用长循环前列地尔脂质体给药系统及其制备方法,该发明将药物包裹于形成的脂质双层膜中,制备成可供注射的前列腺素El脂质体给药系统。该聚乙二醇长链由二硬脂酰磷脂酰乙醇胺一聚乙二醇 (PEG-DSPE)提供。形成脂质体后,其聚乙二醇长链可以分布于微粒的表面形成亲水性保护其中η为聚合度;壳聚糖的分子量为1 IOOkDa,脱乙酰度为70-100% ;壳聚糖链上的部分自由氨基被聚乙二醇(PEG)取代,氨基取代度为1 80%。本发明涉及一种难溶性药物的微粒给药系统及其制备方法。目前临床应用的许多药物大多为难溶性药物,为解决在一定程度上改善难溶性药物的溶解度,提高生物利用度的问题,本发明提出了一种具有长循环性能的微粒给药系统及其制备方法,长循环性能由PEG化壳聚糖提供,本发明的药物在体外漏槽条件下表现出缓慢释放特征,起到控释功能。以静脉注射液方式进入家兔体内时,该微粒给药系统也表现出比单纯的药物溶液或壳聚糖修饰的微粒给药系统更长的消除半衰期,生物利用度有显著提高。
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