专利名称：将生物学活性物质增强多重递送至有机体并预防局部刺激的设备和方法将生物学活性物质增强多重递送至有机体并预防局部刺激的设备和方法本发明涉及使用电转运或声透法(phonoforesis)非侵入的经鼻药物多重递送至有机体内，以及预防在鼻腔内或其周围组织的刺激的给药设备。目前存在将生物学活性试剂递送至中枢神经系统(CNQ的多种方法。这些方法包括，经口给予、静脉内、肌内和经皮给予及其他可能情况。所有上述药物递送方法将为系统的，意即药物被递送至系统循环中，被运载至所有内脏器官和组织并且其必须通过血脑屏障(BBB)以进入CNS。显然，所有其他器官均被暴露于该药物，这可引起高的副作用发生率， 特别是对于那些对特定器官有毒的药物(例如，对肾有毒的，对肝有毒的等)。最重要的是， 多种高度有效的生物学活性试剂(例如大的化合物、亲水的和荷电的物质例如肽)的治疗效果被限制，因为它们不能穿透或者差地穿透BBB，导致这些物质的亚治疗脑水平。高系统水平必须达到，以在CNS中产生治疗的浓度，但对于许多治疗的物质，即使用该策略也不总是有效的。因此，人们在开发对于用于中枢神经系统的备选的药物递送方法方面有巨大兴趣。在人类和灵长类中，嗅上皮或嗅粘膜位于每个主要鼻道的中央鼻中隔与侧壁之间的鼻腔顶部。该鼻腔区域，此处没有气流，其正好位于分离鼻腔和颅腔的筛骨的筛状板之下。人类中，嗅上皮覆盖了约2cm2至IOcm2的鼻内区域。总的嗅觉表面积随着年龄变化且在个体之间不同。可沿着鼻中隔穿过鼻孔在较前和较后的方向到达该嗅觉区域。紧密地顶着该中隔的中间鼻甲通常阻止进入该区域，幸运的是，该阻止是不可克服的。近十年中，许多描述通过在嗅觉区域给予药物将药物递送至脑的论文被公开， 同样也有少量描述使用到达脑的嗅觉途径作为可能的备选的药物递送方法的专利已经发布。例如，Frey W. H.发布的美国专利号5，624，898 ;Frey W. H.发布的WO 033813A1 ； Gizurarson S.发布的WO 09901229A1和Cevc等发布的WO 044350A1。这些专利全都涉及使用嗅觉途径被动递送物质至脑。试剂在嗅觉区域中被给予，并且该试剂的转运是基于通过嗅上皮的被动扩散。然而，亲水的、荷电的和/或大于300道尔顿的化合物不能通过所引用的文献中描述的方法以治疗有效量被递送。这些化合物，但也有所有其他化合物，可通过物理增强技术例如电转运(例如已描述于Lerner E. N.发布的美国专利号7，033，598和美国专利号7. 200, 432中)和/或声透法(超声促渗)更快速且更有效地递送。使用例如电转运的增强技术具有额外的优势，即它可提供剂量控制和速率控制的该生物学活性试剂的递送且该剂量可依照个体需要被预程序化。对于慢性疾病，药/药物可被每日给予，有时乘以二或三倍每天，持续多个月和多年。例如，这些慢性症状包括阿耳茨海默氏病、帕金森氏病和其他必须经多年治疗的疾病。已知使用离子电渗法在皮肤中的药物递送刺激该皮肤因此可能需要另一种药物来治疗该刺激。使用鼻内药物递送也可刺激鼻腔组织，因此经鼻递送药物同时保持患者舒适一直是困难的。发明概述考虑到现有的CNS递送系统的限制，所述的实施方案的目标是提供增强的和控制的给予生物学活性试剂的方法和设备，该给予使得能够通过基本包围系统区室 (compartment)和血脑屏障以实现该试剂在CNS的较深组织层中的有效浓度。声透法可被选择作为用于本发明的非侵入的递送方法和设备的备选的递送技术。此处使用的术语“离子电渗法”不受任何限制地包括例如电转运、iontokinesis, 电渗透及其任意组合的术语。对于经鼻药物递送，为了避免刺激鼻腔，在药物递送的第一周期完成之后，另一种将治疗该组织的刺激的药物可被递送至该鼻腔。该周期的药物和治疗可在该程序开始之前被程序化。此外，可通过使用电极例如用于递送药物的离子电渗法电线与在从该离子电渗法电线隔开的区域附着至患者的被动电极组合实现进一步减轻刺激。在通过鼻腔将药物递送至脑之后，在离子电渗法设备的电极上的多个极将被程序化以自动改变。例如，在鼻腔上的负电极(离子电渗法电线)将被改变为被动的，且固定在患者头部后面的被动电极将被改变为负的。该变化，在短时间内(例如，五至20分钟)，将去除鼻腔中组织的刺激。因此， 到达CNS的鼻内药物递送途径可长时间使用并治疗慢性疾病。在示例性实施方案中，用于经鼻直接将药物递送至患者脑的设备包括可与药物给予设备配合的离子电渗法电线，及调节到达该离子电渗法电线的电荷的控制器。该离子电渗法电线可插入至每个鼻腔中，由此药物将被经鼻递送。该设备还可包括用于清洁溶液的递送设备。一个实施方案中，该用于清洁溶液的递送设备为鼻喷雾器。该药物给予设备可包括容器，例如吸收剂材料，将药物以液体形式保持附着于该离子电渗法电线。另一示例性实施方案中，经鼻直接将药物递送至患者脑的方法包括以下步骤(a) 在每个鼻腔中放置药物给予管和清洁溶液管，通过它们药物将被经鼻递送，其中离子电渗法电线与药物给予管是可配合的；(b)将被动电极固定(secure)至患者，从鼻腔隔开；(c) 将药物经该药物给予管递送至鼻腔；(d)调节到达该离子电渗法电线的电荷；(e)在完成步骤(c)和(d)的周期之后，将清洁溶液经该清洁溶液管递送至鼻腔；和(f)结合步骤(e)， 反转该离子电渗法电线上的电荷至被动的并调节到达该被动电极的电荷。步骤(b)可通过将该被动电极固定至患者头部的后面来进行。一个实施方案中， 步骤(f)在步骤(e)后进行。可进行步骤(c)和⑷的周期以在每周期递送固定量的药物。在还另一示例性实施方案中，用于经鼻直接将药物递送至患者脑的设备包括用于每个鼻腔的药物给予管和清洁溶液管，通过它们药物将被经鼻递送。离子电渗法电线为可与药物递送管配合的。控制器被提供有至药物源和清洁溶液的接口。控制器与药物给予管和清洁溶液管处于液体交流状态，并且该控制器调节到达该离子电渗法电线的电荷。控制器将药物供应至药物给予管，并将清洁溶液供应至清洁溶液管。该设备还包括被动电极，其可固定至与离子电渗法电线隔开的患者头部。附图简述本发明的这些和其他方面和优势将参考附图进行详细描述，其中图1显示用于药物递送的示例性结构；图2显示具有被安置用于药物递送的电极的受试者；图3为插入至人鼻腔的嗅觉区域的电极的示意图；和图4显示有效递送位置。附图详述依照所述的实施方案的设备用于将药物经鼻直接递送至脑。该设备包括鼻内药物放置系统12和可程序化的控制器/离子电渗法设备14。鼻内药物放置系统12用递送必要药物或清洁溶液或解毒剂的管工作。取决于治疗将有两个或四个管插入至鼻腔。第一管 16是用于药物给予。第二管18是在用于药物给予周期中用于清洁鼻腔的清洁溶液(例如 NaCl氯化钠)或药物的解毒剂。如果治疗需要仅在一个鼻孔(左或右)中给予药物，则总共将有两个管。一个实例为治疗出血或血栓形成，其中仅身体的一半瘫痪且仅脑的一半需要治疗。如果由于(例如)阿尔茨海默氏病或帕金森氏病导致脑双侧损伤，则两个鼻孔都需要药物治疗，意即总共有四个小管，每个鼻孔两个(右和左)。这些管优选为细的，直径在1至5mm之间并优选由不引起刺激的软材料组成(例如一类软塑料，或另一种材料)。在药物放置管内部也有离子电渗法电线20，其运载电荷。电线20优选由银制成。 需要的是该电线正好到达管的末端，不会较短，但也不会从管突出。这是重要的因为这必须不损害鼻组织，但其也必须足够闭合以递送电荷。该设备还包括可被置于患者头部后面的被动电极22。该被动电极结合离子电渗法电线20工作。该电极22优选被橡胶涂覆，且软基材23，例如棉，浸于NaCl (氯化钠)以增加荷电的效率，应在电极22和患者头之间插入。图2显示接受治疗的患者，且图3为插入至人鼻腔的嗅觉区域的电极的示意图。图3中，离子电渗法电线(主动电极)20经鼻入口观被置于在邻近筛状板(lamina cribrform)(鼻的根部)的嗅裂中的药物制剂M中。鼻内药物放置系统12将最可能需要被固定以使这些管不会掉落或滑出鼻腔且因此它们停留在正确的位置以确保必需的药物的最佳放置。因此这些管应以牢固的方式固定以确保它们正确放置。这可通过许多方式实现 鼻子可被夹子保持密闭以使这些管不会滑出。该夹子必需由在夹紧鼻子的时候不会引起疼痛的材料制成。 这些管可用设备安装至患者的头部，该设备可被固定在头、耳或颈的后面。这可通过强弹性带实现，该强弹性带将被固定在管上然后在耳或颈的后面安装。另一种方法将为使用出于稳定性包围头的支架。该支架将包括多于一个带以使该设备不会滑离患者头而其将得到来自所有侧面的支撑。 面罩可整合这些管以使它们在鼻腔中保持在合适的位置。 这些管可在其周围有小的设备，该设备在鼻腔中打开阻止它们滑出。这些管连接至离子电渗法设备14，该设备调节电荷、压力和剂量。药物将被转运 (例如通过设备施加压力至药物管)至鼻腔，离子电渗法将开始。一段时间之后，例如五分钟，药物将再次被置于鼻腔中，且离子电渗法将继续。在必要的预程序化数量的药物递送周期(通常在1-10之间但可能更多)之后，清洁溶液或解毒剂将被给予以帮助预防刺激鼻腔内部的组织(其中已经与离子电渗法电极接触)。在清洁周期(其将持续，例如约两分钟)完成两次或多次之后，在离子电渗法电线20和被动电极22之间的电荷将被插入以进一步减少鼻组织的可能刺激。患者将到药剂师处接受该设备的四部分。这些包括可被基于日常基础更换的管 16、18(包括在药物放置管内部的电极线20)，药物和解毒剂(所述药物和解毒剂将给予治疗变化)及最后的被动电极22，所述被动电极需要定期更换(例如，在每10次左右之后)。也可能不将电极电线20整合至药物放置管16中。这意味着电极电线20被固定至该设备且可被外部附着至每鼻孔的两个管。这如何被实现的实例是通过使用夹子使其中的电线被扎紧的。另一选择是有第三个管，电线可从其中穿过，或者另一种可能的选择是用专用带将其系至某位置。该选择的原因是为通过不必日常基础的处理该银电线以减少可丢弃的管的成本。对此的第三种选择是在一个具有消毒剂溶液的盆中用整合的银电极电线每天清洁该管。在该第三种情况下，替换这些管的必要性将大大减少，因此它们仅需要大约每月更换一次。在任何情况下，任一次对于每个患者至少一个管是必需的。该设备在每个药物放置周期将递送固定量的药物溶液，例如1ml。该剂量因此将取决于医生指定的浓度。例如，在含Ig必需药物的5ml长颈细口瓶中，每个药物放置周期 (Iml)将有效递送200mg。在一备选的实施方案中，经鼻递送也可用较简单的非自动的方法实现。该实施方案仍将需要使用可程序化的离子电渗法设备14，然而该自动的药物放置系统12被简化。预包装的小容器使药物以液体形式保持在一片棉或其它材料/容器中并且附着至主动离子电渗法电极。然后将电极电线直接插入至鼻腔，其携带含药物的容器。然后该可程序化的离子电渗法设备运行类似于第一实施方案中药物递送周期的程序。在每个周期该容器将被新的容器替代，以此手动更新药物供给。此后，使用鼻喷雾器或其它设备手动清洁鼻腔。对于含药物的容器需要在除顶部的所有侧面被屏蔽掉，以防止药物渗漏并确保药物经离子电渗法被正确地转运。也可以有不同的方式来将该容器附着至电极。将容器连接至电极的不同方法的实例为点击、螺钉于，等，这对于本领域普通技术人员将是显而易见的。一个重要的考虑因素是容器的小尺寸，因为该容器必须物理上地穿过鼻腔以被正确放置。为使用离子电渗法实现药物递送的两个实施方案，有两个电极被使用。第一个电极(主动地)20被插入至鼻腔。然而该主动电极的电荷将取决于待递送的药物的电荷。例如，正荷电的药物将需要电极为正荷电的。如所述的，被动电极22将被置于头部背面。图4描述了患者可承担经鼻药物递送的最有效位置。这是由于在鼻腔中高处(甚至到达嗅觉区域)递送药物的需要。人具有小的嗅觉区域，通常在2-lOcm2之间，位于鼻腔顶部。为确保药物不会经鼻咽脱离至口腔区域，因此可行的是保持向前前屈姿势如图4所示。需要的是靶向嗅觉区域作为药物递送区域，因为已知的是嗅觉纤维通过筛状板向脑转运药物。本方法描述使用电荷通过鼻腔递送药物至脑(离子电渗法)。第一管16被插入鼻腔中，尽可能深但不引起疼痛。第一管16用喷雾器递送所有药物至脑。第二管18类似地插入(可能与第一管16同时)，且通过第二管18，中性溶液将被递送，例如NaCl，其将在药物已经被递送后清洁鼻腔中组织。这样处理是因为在递送药物和离子电渗法之后，鼻内组织将被刺激。在塑料管中也可有非常小的绳索，该绳索将到达鼻腔中该塑料管的末端。该绳索的外面部分将被连接至电池。在头的前面和后面的电极20、 22将被连接至电池以及程序化的计算机。该程序将安排这些极的改变。第一管16在大的压力下被连接至药物的小瓶。第二管18也将在大的压力下被连接至中性药物的小瓶。另一变量是管16，其末端被插入至鼻腔，将有棉花片因此在药物被递送时它将进入该棉花。电荷将推动药物从棉花进入脑。这些设备和程序将在离子电渗法之后使用特别递送的药物来清洁组织，以预防鼻腔中的刺激。同样地，改变极性将使得能使用经鼻腔递送药物至脑持续多个月和数年。虽然本发明已联系目前被认为是最实用且优选的实施方案被描述，但应理解本发明不限于所公开的实施方案，相反，本发明将覆盖包含在所附权利要求书的精神和范围内的各种修饰和等价排布。
经鼻直接递送药物至患者脑，其通过使用可与药物给予设备配合的离子电渗法电线。控制器调节到达所述离子电渗法电线的电荷。所述离子电渗法电线可插入至每个鼻腔中。该电线优选包围在管中，药物将通过它被经鼻递送。清洁溶液也可在治疗后被递送至鼻腔以减少来自离子电渗法的刺激。