阴道器制作方法

英加·玛丽安·林斯科格, 本特·克里斯特·汉斯·舍格伦, 斯文-伯耶·安德森

1987年12月30日

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阴道

1.治疗低雌激素妇女的含有17β-雌二醇和载体的组合材料的阴道器，其特征在于所述的阴道器能以约0.5至25微克/24小时的释放量连续释17β-雌二醇2.根据权利要求1的阴道器，其特征在于释放量约为1至10微克/24小时，较好的是4至8微克/小时3.根据权利要求1的阴道器，其特征在于至少在一个月内，释放量基本上是恒定的4.根据权利要求1的阴道器，其中该阴道器具有环状的形式，此阴道环包括在其中有均匀悬浮的雌二醇的医药上可接受的弹体环芯和支承该环芯的外弹体层5.根据权利要求4阴道器，其中所述的环芯弹体是聚二甲基硅氧烷而外弹体层是聚硅氧烷管6.制作治疗低雌激素妇女的阴道器的方法，此法包括将17.β-雌二醇与载体组合的步骤，其特征在于选用一定数量比例的17β-雌二醇和载体，以使此种阴道器能以大约0.5至25微克/24小时的释放量连续释放17β-雌二醇7.根据权利要求6的方法，其特征在于该释放量约为1至10微克/小时，较好的是约为4至8微克/24小时8.根据权利要求6或7的方法，其特征在于至少在一个月内，释放量基本上是恒定的9.根据权利要求6至8中任何一项的方法，其特征在于阴道环具有环状的形式;17β-雌二醇均匀地悬浮在医药上可接受的弹体中;用上述含17β-雌二醇的弹体制作环芯;在此环芯外面包一层医药上可接受的弹体;和将制得的阴道器进行固化10.根据权利要求6至9中任何一项的方法，其特征在于环芯直径与外层弹体管厚度的比值为0.3至6，较好的为0.4至2

中已知的多种多样材料中选择作为载体的弹体，而雌二醇的释放量则由菲克原理确定所用弹体可选自，例如，RTV(室温硫化)型的两端接羟基的有机多分子硅醚，此种形式的有机多分子硅醚可在有固化催化剂存在和大气湿度条件下，在加入交联剂后，在室温下硬化为弹体典型的固化催化剂是羧酸金属盐，较好的是锡盐，例如辛酸锡(二价)和2-乙基己酸锡(二价)其他适用的弹体是双组份二甲基多分子硅醚组合物，此种组合物可在室温或稍为提高的温度下被铂催化，并能加入交联剂 根据一项优选的实施方案，此种阴道器具有环状的形式，制作此种阴道环的方法是，首先将17β-雌二醇均匀地悬浮在一种医药上可接受的弹体中;用上述含17β-雌二醇的弹体制作环芯;然后再在此芯的外面包一层医药上可接受的弹体，随后再将制成的阴道器进行固化 显然，固化温度和固化时间均可在较宽的范围内变动并取决于，例如，所用弹体的性质阴道环芯和包在外面的未含药的弹体层可以用同一种弹体制成，但并非必须用同一种弹体制成 固化温度可在室温和150℃之间变动，较好的是40-90℃固化时间可在几秒和几日之间变动但是，在实际情况中，优选的固化时间是少于1小时 为了达到本发明的释放量，环芯直径与外层弹体管厚度的比值，较好的是在0.3至6之间变动，而最好的是在0.4至2之间 下列实例进一步说明本发明 实例1将1份纯微粒17β-雌二醇与250份液态聚二甲基硅醚(382Silastic医用级弹体)混合将此混合物用辛酸亚锡活化，然后再在压力下将此混合物注入双件式模具中，此双件式模具的外径为543毫米和内径为539毫米将双件式模具中的混合物聚合，然后从模具中取出断面直径为2毫米的实心环将厚度为3.5毫米的聚硅氧烷(382Silastic医用级弹体)管模压在此环的外面，从而制成第一套由2毫米的含药内环芯和3.5毫米的未含药的外层环管组成的阴道器这些环能以8微克/24小时的释放量连续释放雌二醇150日雌二醇的含量为1.91毫克/环1而SILASTIC的含量为11克 实例2用类似的方法制得第二套阴道环，但是能以约20微克/24小时的释放量连续释放雌二醇150日，此种环的不同之处在于，应用厚度1.5毫米的外层未含药的聚硅氧烷环管和直径为6毫米的环芯在150日期间中释放量相当恒定，但是释放量的确会随时间的增加而稍为降低此种阴道环的雌二醇含量为4.79毫克/环而silastic的含量为11克 本文中所指的释放量是在体外的释放量，此释放量可根据避孕杂志1978年3月第225页(17卷，第3册)或避孕杂志1981年10月(24卷，第4册)或任何其他类似的方法进行测定 因此，可以任何不同的方法制出任何不同形式或形状的含17β-雌二醇的阴道器上述释放量测定步骤可用来确定所制出的阳道器是否符合本发明的释放量要求 对9位绝经后妇女试验了为期三个月的释放量约为8微克/24小时的阴道环和对11位绝经后妇女试验了为期三个月的释放量约为20微克/24小时的阴道环这些不同释放量的阴道环都很受欢迎，二组妇女的绝经后症状均已消失 对以8微克/24小时释放量接受雌二醇投药的妇女，未观察到其他副作用对以20微克/24小时释放量接受雌二醇投药的一位妇女，观额察到可忽略不计的出血量 表1公开了根据试验者制得的两种不同形式的阴道环的17β-雌二醇体外释放量 表2和3表明体内释放量以及体外和体内释放量之间的关系A＝含有4.79毫克雌二醇的环B＝含有1.91毫克雌二醇的环用E2释放量对时间作图，绘出释放曲线图，并计算出下列平均释放量A型环E220.3微克/24小时，使用时间为97或98日;E220.6微克/24小时，使用时间为92日;E220.0微克/24小时，使用时间为105日B型环E27.8微克/24小时，使用时间为93至99日参考文献1. Botella-Llusia J 1973 Endocrinology of Women，W.B.Saunders Co，Philadelphia，pp 32-332. Krantz JC，Carr CJ，LaDu BN 1969 ThePharmacologic Principles of Medical Practice. Williams & Wilkins Co，Baltimore，p 5973. Utian WH 1980 Menopause in Modern PerspectiveA Guide to Clinical Practice，Appleton-Century-Crofts，New York，pp 151-1524. Ryan KJ，Engel LL 1953 The Interconversion ofestrone and estradiol by human tissue slices. Endocrinol.522875. Yen SSC，Martin PL，Burnier AM，Czekala NM，Greaney MO，Callantine MR 1975 Circulating estra-diol，estrone and gonadotropin levels followingthe administration of orally active 17β-estra-diol in postmenopausal women.J Clin EndocrinolMetab 405186. Stumpf et al 1982，Development of a vaginal ringfor achieving physiologic levels of17β-estradiol in hypoestrogenic women，J ClinEndocrinol Metab，54208-2107. Englund D.E.，1981，Pharmacokinetics and Phar-macodynamic effects of vaginal oestradiol admi-nistration from siiastic rings in postmenopausalwomen，Maturitas，3125-1338. Veldhuls J.et al，1986，Endocrine impact of pureestradiol replacement in postmenopausal womenAlterations in anterior pituitary hormone releaseand circulating sex steroid hormone con-9. Stumpf.P.1986，Selecting constant serum estra-estradiol levels achieved by vaginal rings，Obstet.Gynecol.6791-94，1986