专利名称：用于预防和治疗阴道病的含有盐和糖作为活性成分的皮肤外用组合物及其用途的制作方法阴道炎是ー种尤其是在怀孕期间在阴道中出现的病情，其引起阴道分泌物、炎症、 和刺激性，以及外阴或阴道的瘙痒。三种最普通的阴道感染和疾病也是阴道炎的最常见的原因。所述三种普通的阴道感染包括細菌性阴道病、阴道酵母菌感染、和滴虫病。人类的阴道寄生着各种微生物、酵母菌和胚芽，例如，大约IO4个/ml (阴道分泌物)以上的乳酸杆菌属(Lactobacillus spp)，例如卷曲乳酸杆菌(Lactobacillus crispatus)和詹氏乳酸杆菌(Lactobacillus jensenii)，其提供ρΗ4· 5-5. 1范围的弱酸环境以防止微生物感染，并且人类的阴道是ー个高度通用的器官，其可以深深的影响到女性和她们新生儿的健康。已经有报道在阴道壁(vaginal niche)中有许多重要的病原体，例如，淋病双球菌(Neiserria gonorrhea)、冰素原体属(Ureaplasma species)、生埴道支原体(Mycoplasma genitalium)、链球菌属(Streptococcus species)、大肠杆菌(Esherichia coli)、夕少目艮；^]^イ本(Chlamydia trachomatis)、禾ロ阴: 滴虫(Trichomonas vaginalis；寸。特別地，細菌性阴道病(BV)，最普遍的和最有害的阴道病，导致具有BV的女性的恶臭的阴道分泌物或局部刺激性，并且细菌性阴道病与几个更严重的负面医疗结果有关，所述负面结果包括早产、盆腔炎、和HIV感染的获得。具有細菌性阴道病(BV)病情的女性已失去许多乳酸杆菌属(除了惰性乳酸杆菌(L. iners))并获得多种厌氧的和兼性細菌。源自具有BV女性的阴道分泌物的革兰氏染色显示失去革兰氏阳性杆菌并且它们被革兰氏阴性和革兰氏染色不定球菌和杆菌代替。源自具有BV受试者的阴道分泌物的培养典型地产生阴道加德纳氏菌(Gardnerella vaginalis)和其它细菌的混合物，所述其它细菌包括消化链球菌属(P印tosterptococcus)、动弯杆菌属(Mobiluncus)、厌氧杆菌属(Bacterioides)、普氏菌属(Prevotella)、卟啉单胞菌属(Porphyromonas)、动弯杆菌属(Mobi luncus;禾ロ支 J京体)Ii (Mycoplasma species) (Sujatha srinivasan 禾ロ David N.Fedricks, Review Article, The Human Vaginal Bacterial Biota and Bacterial Vaginosis, Interdisciplinary Perspectives on Infectious Diseases,Vol. ,2008,文早 ID 750479，ρト3)。迄今，已经研究开发治疗阴道炎的有效治疗方法，例如，ロ服给予广谱抗菌素例如甲硝唑。然而治疗显示出许多缺点，例如长期施用情况中的抗生素耐受性、全身毒性、和可能的阴道中正常菌群的摧毁，其引起二次并发症，例如减少的乳酸杆菌属的数量、阴道PH 的増加、和厌氧微生物的增值等。因此，需要开发显示长期治疗活性并安全的治疗阴道病的新型治疗组合物。然而，在任何以上引用的文献(其公开以引用的形式并入本文)中还没有盐和糖组合对于阴道病的治疗效果的报道或公开。为了调查盐和糖组合对于阴道病的抑制作用，本发明的发明人已进行了抗菌试验，特别是阴道加德纳氏菌(阴道病的主要原因)，并通过在试验中确认所述组合显示有效的抗菌活性最终完成了本发明。本发明的这些和其它目的将通过下文提供的本发明的详细披露而变得明显。
技术问题本发明的目的是提供一种皮肤外用组合物，其包含治疗或预防阴道病的有效量的作为活性成分的盐和糖的组合以及药学上可接受的载体。另外，本发明的其它目的是提供盐和糖的组合在制备用于治疗或预防哺乳动物中阴道病的药物中的用途。另外，本发明的其它目的是提供治疗或预防哺乳动物中阴道病的方法，其中所述方法包含给予所述哺乳动物有效量的盐和糖的组合，以及其药学上可接受的载体。问题的解决因此，在本发明的一个实施方案中，本发明提供一种皮肤外用组合物，其包含治疗或预防阴道病的有效量的作为活性成分的盐和糖的组合，以及药学上可接受的载体。另外，本发明提供盐和糖的组合在制备用于治疗或预防哺乳动物中阴道病的药物中的用途。另外，本发明提供治疗或预防哺乳动物中阴道病的方法，其中所述方法包含给予所述哺乳动物有效量的盐和糖的组合以及其药学上可接受的载体。本文定义的术语“盐”包含来源于韩国和其它国家的天然盐或加工盐，优选，纯的盐或融化盐，更优选，通过于200至2000°C，优选800至1200°C范围的温度，以2小时至7天时间，优选，12小时至48小时范围的时间，融化天然盐制得的融化盐。本文定义的术语“糖(sugar) ”包含糖类化合物，优选，单糖例如葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖等或二糖例如乳糖、麦芽糖、食糖(sugar)等，更优选，葡萄糖，更优选，结晶葡萄糖。本文定义的术语“盐和糖的组合(combination)”包含以1 l-30(w/w)的比例，优选1 l-10(w/w)的比例，更优选1 l-5(w/w)的比例，最优选1 l-3(w/w)的比例混合的盐和糖的组合。本文定义的术语“阴道病”包含选自细菌性阴道病、霉菌阴道炎和毛滴虫阴道炎的阴道病，优选，细菌性阴道病，更优选，由阴道加德纳氏菌引起的细菌性阴道病。本发明的组合物可以进一步含有其它抗生素、染料、香料等，基于所述组合物的总重量，其量为上述组合物的大约0. 1 20重量％。下面，详细说明本发明。包含盐和糖的组合的发明组合物可以通过以下程序详细地制备，例如，本发明的清洁组合可以通过以下方法制备；第一步，于200至2000°C，优选800至1200°C范围的温度，以2小时至7天，优选，12小时至48小时范围的时间，融化来源于韩国和其它国家的天然盐或加工盐以得到融化盐；将融化盐与糖类化合物，优选单糖例如葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖等或二糖例如乳糖、麦芽糖、食糖等，更优选葡萄糖，更优选结晶葡萄糖，以混合比例1 l-30(w/w)，优选1 1-10 (w/w)，更优选1 l-5(w/w)，最优选1 1-3 (w/w)混合以得到发明组合；和将所述组合，如果必要的话，与适量的其它添加剂例如其它抗生素、染料、香料等，溶解于适量的蒸馏水、缓冲剂或等渗溶液中以得到本发明清洁组合物。因此，在本发明的另一实施方案中，本发明提供制备本发明清洁组合物的方法，其包含以下步骤第一步，于200至2000°C，优选800至1200°C范围的温度，以2小时至7天，优选，12小时至48小时范围的时间，融化来源于韩国和其它国家的天然盐或加工盐以得到融化盐；将融化盐与糖类化合物，优选单糖例如葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖等或二糖例如乳糖、麦芽糖、食糖等，更优选葡萄糖，更优选结晶葡萄糖，以混合比例1 l-30(w/w)，优选1 1-10 (w/w)，更优选1 l-5(w/w)，最优选1 1-3 (w/w)混合以得到发明组合；和将所述组合，如果必要的话，与适量的其它添加剂例如其它抗生素、染料、香料等，溶解于适量的蒸馏水、缓冲剂或等渗溶液中以得到本发明清洁组合物。已经证明通过上述方法制得的包含盐和糖的组合的本发明组合物显示有效的抗菌活性，特别是抗阴道加德纳氏菌(阴道病的主要原因)，以及通过刺激嗜酸性乳酸菌(Latobacillus acidophilus)的增殖刺激乳酸再生维持阴道酸度。因此，发明的皮肤外用组合物包含通过上述方法制得的用于治疗或预防阴道病的盐和糖的组合，以及药学上可接受的载体。另外，本发明提供通过上述方法制得的盐和糖的组合在制备用于治疗或预防哺乳动物中阴道病的药物中的用途。另外，本发明提供治疗或预防哺乳动物中阴道病的方法，其中所述方法包含给予所述哺乳动物有效量的通过上述方法制得的盐和糖的组合以及其药学上可接受的载体。本文定义的术语“预防”意思是抑制易于被那些疾病困扰的哺乳动物中的所述那些疾病，并且本文使用的术语“治疗”意思是(a)抑制疾病或病症的发展；(b)缓解疾病或病症；或(c)消除疾病或病症。本发明组合物可以根据使用方法另外包含常规载体、佐剂或稀释剂。所述载体优选根据惯例和使用方法被用作适当的物质，但是没有限制。适当的稀释剂列于雷明顿药物禾斗学(Remington，s Pharmaceutical Science) (Mack Publishing co,Easton PA)文禾高中。下面，以下制剂方法和赋形剂仅为示例性的并不限制本发明。根据本发明的组合物可以被提供为含有药学上可接受的载体、佐剂或稀释剂的发明皮肤外用组合物，所述药学上可接受的载体、佐剂或稀释剂为例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶树橡胶(acacia riAber)、藻朊酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、聚丙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油。所述制剂可以另外包括填充剂、抗粘剂、润滑剂、湿润剂、调味剂、乳化剂、防腐剂等。通过采用本领域熟知的任何程序将它们给予受试者后，本发明的组合物可以被制备以提供快速、持续或延缓释放活性成分。例如，本发明组合物可以被溶解于蒸馏水、pH缓冲液、油、丙二醇或其它本领域常规使用的溶剂中。载体的合适的例子包括生理盐水、聚乙二醇、乙醇、植物油、肉豆蔻酸异丙酯等，但是并不限定于它们。对于局部施用，可以将本发明的化合物制备成软膏和霜剂的形式。本发明的皮肤外用组合物可以制备成任何形式，例如，局部制剂例如清洁液、凝胶、冻胶、泡沫齐 、霜齐 、软膏、洗液、香膏、贴齐 、糊齐 、喷雾液、气雾剂等，或嵌入制剂例如阴道片剂、阴道胶囊、阴道薄膜、阴道海绵、棉塞、垫等，优选阴道片剂组合物或清洁液组合物。因此，本发明提供清洁液溶液或阴道片剂组合物，其包含用于治疗或预防阴道病的盐和糖的组合以及药学上可接受的载体。在药物剂型中的本发明组合物以它们的药学上可接受的盐的形式被使用，并且可以被单独使用或以适当的联合使用，以及与本领域熟知的其它药物活性化合物例如抗菌化合物或植物、动物或矿物来源的提取物联合使用。本发明的组合物的所需剂量根据受试者的情况和体重、严重性、药物形式、给药途径和周期而变化，并且可以由本领域技术人员选择。然而，为了得到所需的效果，通常推荐给予者以按本发明的组合的重量/天计0. 001至1000mg/kg，优选0. 01至100mg/kg范围的量给予。所述剂量可以单次给予或每天分数次给予。根据组合物，本发明组合可以基于所述组合物的总重量0. 01至99. 99重量％，优选0. 1至99重量％，更优选1至20重量％，最优选5至10重量％之间存在。可以通过各种途径将本发明的组合物给予受试动物例如哺乳动物(大鼠、小鼠、家畜或人)。考虑所有给予模式，例如可以外部、局部、口服、直肠或通过静脉内、肌肉内、皮下、皮内、鞘内、硬膜外或脑室内注射给予，优选，外部或局部给予。在不背离本发明的精神或范围下，可以对本发明组合物、用途和制剂进行各种修饰和改变，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。发明的有益效果含有盐和糖的组合的本发明组合物显示有效的抗菌活性，特别是抗阴道加德纳氏菌(阴道病的主要原因)，以及通过刺激嗜酸性乳酸菌的增殖刺激乳酸再生维持阴道酸度。因此，本发明的组合可以用于治疗或预防阴道病并用于降低患有阴道碱性化的患者的阴道pH。1-4组合(1)的制备将上述步骤中制备的400mg融化盐和SOOmg葡萄糖完全地混合在一起以得到1200mg本发明组合(下文指定为“SG1”)。1-5组合(21的制备将上述步骤中制备的400mg纯盐和800mg葡萄糖完全地混合在一起以得到1200mg本发明组合(下文指定为“SG4”)。将该组合于_75°C保存在冰箱中，并通过在使用前溶解在蒸馏水中被用于以下实验。实施例2发明阴道片剂组合物的制备将包含400mg融化盐和SOOmg葡萄糖的实施例1中制备的组合与2mg硬脂酸镁混合以使用制片装置(KT2000，KUmSimgkigOng Co. Ltd)制成本发明阴道片剂组合物(下文指定为 “SG2”)。实施例3发明阴道清洁溶液组合物的制备通过与表1中所示的以下成分混合搅拌48小时制备阴道清洁溶液组合物(下文指定为“SG3”)，所述阴道清洁溶液组合物包含含有400mg纯盐和SOOmg葡萄糖的实施例1制备的组合。表1SG3 溶液(IOOml)
本发明涉及一种皮肤外用组合物，其包含治疗或预防阴道病的有效量的作为活性成分的盐和糖的组合以及药学上可接受的载体，及其用途。