专利名称：阴道内药物递送装置的制作方法阴道内药物递送装置发明背景 1.发明领域本发明总体上涉以及药物递送系统。更具体地，本发明涉以及阴道药物递送系统， 该系统长期以基本上恒定的比率释放一种或多种活性物质。2.相关技术说明复方口服避孕药(例如，包括孕激素和雌激素组分的一个组合的口服避孕药)被开发用于抑制雌性妇女的正常受孕。此类药抑制卵泡的发育并阻止作为它们的主要作用机理的排卵。复方口服避孕药比包括单剂量(例如促孕激素)的口服避孕药更受喜爱，是由于其减少了突破出血的发生率以及不同的副作用。与口服避孕药相关的许多副作用是由于使用激素调节妇女的生殖机能。一些潜在副作用包括抑郁、阴道分泌物、月经改变、突破出血、反胃、呕吐、头痛、乳房中的改变、血压改变、脱发、皮肤问题以及皮肤改善、深静脉血栓(DVT)以及肺栓塞风险增加、中风以及心肌梗塞(心脏病发作)。在某种程度上，不同的副作用的发生率与促孕激素以及雌激素组分两者的剂量有关。通过将这两种给予的化合物之一或全部的量最小化，可减少或消除许多已知的副作用。在一些实例中，阴道内递送为活性剂提供良好的吸收，同时避免了肝脏的首过效应。因此，阴道内递送已被认为是用于许多类型的活性剂给予的有效方法。阴道给予活性剂可以直接扩散穿过阴道组织，以提供局部效应或全身效应，从而治疗阴道和/或泌尿生殖道内部或外部的多种病况，例如激素功能障碍、炎症、感染、疼痛以及失禁。由于通过阴道组织对活性剂的快速吸收，并且避免了该活性剂先通过肝脏 和胃部的修饰作用，通过阴道组织给予活性剂，特别是激素，可减少或消除与给予激素的口服给予相关的一些副作用。阴道递送系统能够长期以相对于彼此基本上恒定的比释放两种或更多种治疗性活性物质，例如，在某些应用中有用。特别是这些装置会对避孕和激素替代疗法有用。已提出很多阴道内递送系统，但都倾向于变得较复杂的、使它们的制造更昂贵。本领域对于改进的阴道内装置存在需要，该装置能够将活性剂递送至子宫或阴道空间内，同时这些装置具有增加的身体整合性、安全性以及舒适性。发明概沭
在一个实施方案中，该阴道内药物递送装置包括一种未涂覆的热塑性基质；以及一种分散于该热塑性基质中的孕激素。在一个实施方案中，该孕激素化合物是依托孕烯。在一个实施方案中，该孕激素化合物是左炔诺孕酮。在一个实施方案中，该装置具有一个基本上环形的形式。该装置可递送一个有效量的该孕激素持续至少30天。
在一些实施方案中，该热塑性基质进一步包括一种分散于该热塑性基质中的雌激素化合物。在一个实施方案中，该雌激素化合物是炔雌醇。在一个实施方案中，该雌激素化合物是一种硝化的雌激素衍生物。
在一些实施方案中，该热塑性基质包含一种乙烯乙酸乙烯酯共聚物。该热塑性基质还可以由一种或多种亲水性基质材料和/或一种或多种疏水性基质材料组成。在一个实施方案中，该热塑性基质包含一种乙基乙酸乙烯酯共聚物以及一种或多种亲水性基质材料。
在一些实施方案中，该热塑性基质包括一种或多种功能性赋形剂。功能性赋形剂的实例包括成孔组分以及可生物降解的聚合物。该热塑性基质中可以存在额外的活性剂， 包括但不局限于抗真菌化合物，以及抗孕激素。
在一个实施方案中，一种制作阴道内药物递送装置的方法包括，形成热塑性聚合物以及一种孕激素的混合物；加热该热塑性聚合物/孕激素混合物，使得至少该热塑性聚合物的一部分被软化或熔化，以形成一种热塑性聚合物以及孕激素的加热的混合物；并且允许这一加热的混合物固化为一个固体块。在一个实施方案中，将这一加热的混合物放置于模具中以形成固体块。
在一个实施方案中，该方法进一步包括将一种雌激素化合物与该孕激素以及该热塑性聚合物共混。在一个实施方案中，该雌激素化合物是炔雌醇。在另一个实施方案中，该雌激素化合物为一种硝化的雌激素衍生物。
在一个实施方案中，一种阴道内药物递送装置包括一种热塑性基质、一种分散于该热塑性基质中的孕激素；其中该热塑性基质中分散的孕激素浓度大于该热塑性基质中孕激素的饱和浓度的约6倍；以及分散在该热塑性基质中的雌激素。
在另一个实施方案中，一种阴道内药物 递送装置包含一种热塑性基质，一种分散于该热塑性基质中的孕激素；以及一种分散于该热塑性基质中的雌激素；其中该热塑性基质具有一个非环状几何形状，该几何形状允许在一个预定天数上的该孕激素以及该雌激素的受控释放。非环状几何形状包括但不局限于，一串连接在一起的几何地成形的片段或一个半环面。
一种在受试者中产生避孕状态的方法，包括如上所述，在雌性的阴道或子宫中放置任何阴道内装置。
附图简要说明
在参考附图时，用实施方案的以下详细说明的益处，对于本领域的那些技术人员而言，本发明的优点将变得明显，其中


图1描绘了一个具有环状几何形状的阴道内药物递送装置；
图2描绘了一个阴道内药物递送装置，该装置具有以一串连接在一起的几何地成形的片段的形式存在的一个几何形状；
图3描绘了一个具有半椭圆几何形状的阴道内药物递送装置；
图4描绘了一个具有中空圆柱形几何形状的阴道内药物递送装置；以及
图5描绘了一个具有单片膜几何形状的阴道内药物递送装置。
虽然本发明会易于具有不同修饰以及替代形式，但是通过附图中的实例示出它的特定实施方案，并且将在此详细说明。这些附图可以未按比例绘制。然而，应理解，以下附图及其详细说明并非旨在限制本发明为披露的具体形式，相反，本发明将覆盖落在如通过随附的权利要求所限定的本发明的精神和范围内的所有修改、等价物以及替代方案。
优选实施方案的详细说明
应该理解，本发明并不限于具体的装置，当然，它可以变化。还应该理解的是，在此使用的术语仅是为了说明具体的实施方案的目的，并不旨在进行限制。如在本说明书和随附的权利要求中所使用的那样，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括单数个和复数个指示物，除非该内容清楚地另外指明。因此，例如，参照“一种孕激素”包括一种或多种孕激素。
如在此使用，“阴道内装置”是指一个物体，该物体提供一种活性剂的给予或应用到受试者的阴道和/或泌尿生殖道，包括例如一个雌性的阴道、宫颈、或子宫。
在一个实施方案中，一种阴道内药物递送装置包括一种未涂覆的热塑性基质，一种分散于该热塑性基质中的孕激素。任选地，一种雌激素也可以分散于该热塑性基质中。
多种材料可以被用作该热塑性基质。一般而言，该阴道内装置所使用的这些材料适合在阴道或子宫中的扩展的放置。在一个实施方案中，一种用于形成该阴道内药物递送装置的热塑性材料在该受试者中是无毒的并且是不可吸收的。在其他实施方案中，该阴道内药物递送装置可由一种可生物降解的材料形成。在一些实施方案中，该材料可以被适合地成形并且具有柔性，该柔性允许阴道内给予。
用于形成一种阴道内药物递送装置的适合的材料包括但不局限于聚硅氧烷，例如聚(二甲基硅氧烷);二甲基硅氧烷和甲基乙烯基硅氧烷的共聚物；乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA);聚乙烯；聚丙烯；乙烯/丙烯共聚物；丙烯酸聚合物；乙烯/丙烯酸乙酯共聚物； 聚四氟乙烯(PTFE);聚氨酯；聚酯；聚丁二烯；聚异戊二烯；聚(丙烯酸甲酯)；聚甲基丙烯酸甲酯；苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物；聚(甲基丙烯酸羟乙酯)(pHEMA);聚氯乙烯；聚乙酸乙烯酯；聚醚；聚丙烯腈；聚乙二醇；聚甲基戊烯；聚丁二烯；聚羟基链烷酸酯；聚(乳酸)；聚(乙醇酸)；聚酐；聚原酸酯；亲水性水凝胶；交联聚乙烯醇；氯丁橡胶；丁基橡胶；或它们的混合物。
在一个实施方案中，一种阴道内药物递送装置由乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA) 形成。可已使用的多种 等级包括具有低熔体指数的、高熔体指数的、低乙酸乙烯酯含量的或高乙酸乙烯酯含量的等级。如在此使用，具有“低熔体指数”的EVA，如使用ASTM测试1238 进行测量，具有小于约100g/10min的熔体指数。具有“高熔体指数”的EVA，如使用ASTM测试1238进行测量，具有大于100g/10min的熔体指数。具有“低乙酸乙烯酯含量”的EVA，按重量计，具有小于约20%的乙酸乙烯酯的含量。具有“高乙酸乙烯酯含量”的EVA，按重量计，具有大于约20%的乙酸乙烯酯含量。一种阴道内药物递送装置的热塑性基质可由具有低熔体指数、高熔体指数、低乙酸乙烯酯含量、高乙酸乙烯酯含量的EVA形成。在一些实施方案中，该热塑性基质可包括低熔体指数EVA和高熔体指数EVA的混合物，或低乙酸乙烯酯含量的EVA和高乙酸乙烯酯含量的EVA的混合物。
在一个实施方案中，可以使用一种或多种适合的材料的组合形成该热塑性基质。 可选择的这一种或多种材料允许长期从该热塑性基质中释放该活性成分，而不需要外部控制释放的包衣。此外，可以选择结合该基质材料的活性剂的浓度，以提供希望的效果。
在一个实施方案中，该热塑性基质可由乙烯乙酸乙烯酯共聚物结合疏水性聚合物组成。为了本披露的目的，如果它是由USP 29/NF 24定义的“略微可溶的”或“几乎不溶的”或“不可溶的”，则认为它是疏水的或不溶于水的。
疏水性聚合物的实例包括但不局限于，丙烯酸基聚合物、甲基丙烯酸基聚合物以及丙烯酸-甲基丙烯酸基共聚物。如在此使用，短语“丙烯酸基聚合物”是指包括一个或多个重复单位的任何聚合物，这些重复单位包括和/或衍生自丙烯酸。如在此使用，短语“甲基丙烯酸基聚合物”是指包括一个或多个重复单位的任何聚合物，这些重复单位包括和/ 或衍生自甲基丙烯酸。丙烯酸以及甲基丙烯酸的衍生物包括但不局限于，烷基酯衍生物、 烷基醚酯衍生物、酰胺衍生物、烷基胺衍生物、酸酐衍生物、氰烷基衍生物、以及氨基酸衍生物。丙烯酸基聚合物、甲基丙烯酸基聚合物以及丙烯酸-甲基丙烯酸基聚合物的实例包括但不局限于—Eirfragil Lioo、—Eudragit Lioo-55、—Eudragk L 30 d-5 5 > End rag it s I oo > Eudragit 4l35F、Eudragft RS、丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯聚合物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚甲基丙烯酸乙氧乙酯、聚甲基丙烯酸氰乙基酯、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酐、聚甲基丙烯酸烷基酯、聚丙烯酰胺、以及聚甲基丙烯酸酐和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。
疏水性聚合物的其他实例包括但不局限于，烷基纤维素(例如乙基纤维素)，羧甲基纤维素钙，某些取代的纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、以及羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、以及乙酸纤维三马来酸酯)，聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯，聚乙酸乙烯酯，聚酯，虫胶，玉米素，或类似物。
在一个实施方案中，该热塑性基质可由乙烯乙酸乙烯酯共聚物结合亲水性聚合物组成。为了本披露的目的，如果它大于由USP 29/NF 24所定义的的“略微可溶的”，即如果根据USP 29/NF 24，该基质材料或聚合物被分类为“可溶的”或“非常可溶的”，则该基质材料被认为是亲水的，并且聚合物被认为是溶于水的。当在该热塑性基质材料中使用时，该亲水性聚合物优选为按重量计，该热塑性基质材料的从约1%至约50%，更优选按重量计，小于该热塑性基质重量的约30%，小于约20%，或小于约10%。
亲水性聚合物的实例包括但不局限于聚环氧乙烷(ΡΕ0)，环氧乙烷-环氧丙烷共聚物，聚乙烯-聚丙二醇(例如泊洛沙姆)，卡波姆，聚卡波非，壳聚糖，聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)，聚乙烯醇(PVA)，羟烷基纤维素(羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素(HPMC))，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟乙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚丙烯酸酯(例如卡波姆)，聚丙烯酰胺，聚甲丙烯酰胺，聚膦嗪，聚噁唑烷，聚羟烷基羧酸，海藻酸及其衍生物(例如角叉菜胶藻酸盐，藻酸铵和海藻酸钠)，淀粉及淀粉衍生物，多糖，羧聚乙烯，聚乙二醇，天然胶质(例如瓜尔胶、金合欢树胶、 黄蓍胶、梧桐胶和黄原胶)，聚乙烯吡咯酮，明胶或类似物。
在一些实施方案中，该热塑性基质可包括一种或多种可生物降解的聚合物。可生物降解的聚合物的实例包括但不局限于，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸聚羟基乙酸共聚物(PLGA) (PGLA)，以及聚己酸内酯。
在一个实施方案中，活性剂，例如孕激素以及任选地雌激素，被分散在该热塑性基质中。如在此使用，关于聚合物基质，术语“分散”是指化合物基本上均匀地遍布该聚合物， 如聚合物中的固体悬浮，亦或溶解在聚合物基质内。如在此使用，术语“颗粒分散体”，是指均匀分布在该聚合物中的化合物颗粒的悬浮。如在此使用，术语“分子分散体”是指该聚合物中化合物的溶解。为了本披露的目的，如果在常规光以及偏振光下放大约100X时，该化合物的颗粒在该聚合物中可见，则此分散体被表征为颗粒分散体。分子分散体被表征为，在常规光以及偏振光下放大100X时，其中基本上没有化合物的颗粒是可见的。
除了该热塑性基质以及一种或多种治疗剂，还可以将一种或多种功能性赋形剂可合并到该热塑性基质中。赋形剂的实例包括但不局限于，抗氧化剂、缓冲剂、碱化剂、崩解剂、螯合剂、着色剂、表面活性剂、增溶剂、湿润剂、稳定剂、腊、亲脂性材料、吸收促进剂、防腐剂、吸收剂、交联剂、生物黏附剂、阻滞剂、成孔物、渗透剂和香料。
在一个实施方案中，在该热塑性基质中可以分散一种或多种成孔组分。示例性成孔组分包括粘合剂(例如乳糖、硫酸钙、磷酸钙和类似物)；盐类(例如氯化钠、氯化镁和类似物)，泊洛沙姆及其组合以及其他类似的或等价的材料，这些在本领域都是广为人知的。
在一个实施方案中，该阴道内药物递送装置被用于在雌性哺乳动物中产生避孕状态。该避孕状态可通过给予一种包括孕激素的阴道内药物递送装置产生。在其他实施方案中，避孕状态可通过给予包括孕激素以及雌激素组分的阴道内药物递送装置产生。
如在此使用，“孕激素”是指黄体酮、促孕物质，或总体上拥有促孕活性的类固醇领域中任何药学上可接受的物质，包括聚有促孕活性的合成类固醇。适用的孕激素可以是天然的或合成的来源的。孕激素包括但不局限于17 α -17-羟基-11-亚甲基-19-去甲孕甾-4、15-二烯-20-炔3-酮、17 α-乙炔基-19-去甲睾酮、17 α-乙炔基睾酮、17-去乙酰基诺孕酪、19-去甲-17-羟孕酮、19-去甲黄体酮、3 β -羟基去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯(依托孕烯)、乙酰氧基孕烯醇酮、醋苯阿尔孕酮、烯丙雌醇、amgestone、阿那孕酮乙酸酯、氯地孕酮、氯地孕酮乙酸酯、环丙孕酮、环丙孕酮乙酸酯、d-17 β -乙酰氧基-13 β -乙基-17 α -乙基甾-4-烯-3-酮肟、地美孕酮、去氧孕烯、地诺孕素、二氢黄体酮、地美炔酮、 屈螺酮、地屈孕酮、炔孕酮(孕烯炔醇酮、17 α -乙炔基睾酮)、炔诺醇双乙酸酯、氟孕酮乙酸酯、孕三烯酮、孕诺二烯醇、孕二烯酮、孕诺酮、孕三烯酮、羟甲基黄体酮、羟甲基黄体酮乙酸酯、羟孕酮、羟孕酮乙酸酯、羟孕酮己酸酯、左炔诺孕酮(Ι-norgestiOl)、利奈孕酮(炔雌烯醇)、mecirogestone、美屈孕酮、甲轻孕酮、甲轻孕酮乙酸酯、甲地孕酮、甲地孕酮乙酸酯、美仑孕酮、美仑孕酮乙酸酯、nestorone、诺美孕酮、诺孕曲明、炔诺酮(诺塞睾留酮)(19- 去甲-17 α-乙炔睾酮)、炔诺酮乙酸酯(乙酸炔诺酮)、异炔诺酮、诺孕酪、炔诺孕酮(d-炔诺孕酮和dl-炔诺孕酮)、诺孕烯酮、甲基诺龙、黄体酮、普美孕酮、奎孕醇、替勃龙、以及曲美孕酮。在一些实施方案中，该孕激素是黄体酮、依托孕烯、左炔诺孕酮、孕二烯酮、炔诺酮、屈螺酮，或它们的组合。
如在此使用，“雌激素”是指任何不同的天然的或合成的化合物，这些化合物可刺激雌性第二性征发育，并促进雌性生殖系统生长或保持，或者任何模仿天然雌激素的生理学效应的其他化合物。雌激素也包括在子宫环境下可被转换为活性雌激素的化合物。雌激素包括但不局限于，雌二醇(17 β-雌二醇)，estridiol乙酸酯，雌二醇苯甲酸酯， estridiol环戍丙酸酯，estridiol癸酸酯，雌二醇二乙酸酯，雌二醇庚酸酯，雌二醇戍酸酯，17 α-雌二醇，雌三醇，雌三醇丁二酸酯，雌酮，雌酮乙酸酯，雌酮硫酸酯，estropipate (哌嗪雌酮硫酸酯)，乙炔基雌二醇(17 α -乙炔基雌二醇，乙炔基(ethinyl)雌二醇、乙炔基 (ethinyl)雌二醇、乙炔基雌二醇)，乙炔基雌二醇3_乙酸酯，乙炔基雌二醇3-苯甲酸酯，美雌醇，炔雌醚，以及硝化的雌激素衍生物。
Kim(金姆)等人在美国专利号5554603中所说明了硝化的雌激素衍生物，将其通过引用结合在此。可以结合雌激素使用的硝化的孕激素衍生物包括具有以下结构的化合物


在此说明了一种阴道内药物递送系统。在一个实施方案中，该阴道内药物递送系统包括一种孕激素以及雌激素化合物，以及以一个固定的生理比率长期释放这些活性成分，从而在一个雌性中产生避孕状态。