专利名称：柔性增强防腐剂系统的制作方法 目前，广泛使用的接触镜分为两大类硬性和软性。硬性或刚性角膜型镜片由诸如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)的丙烯酸酯聚合制得的材料形成。凝胶、水凝胶或软性镜片由诸如2-羟乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)的单体聚合而成，或者如果是长戴型镜片，则由含硅单体或大分子单体聚合制成。在日常佩戴中，硬性和软性接触镜都暴露在广谱微生物中，受污染相对较快。无论硬性或软性接触镜都需要日常清洁和消毒。接触镜没有进行正确的日常清洁和消毒会导致多种问题，轻则佩戴不舒服，重则眼部感染。由有毒微生物如绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)导致的眼部感染如果没有治疗或在开始治疗前就任其达到更严重的状况，则可能导致受感染的眼被摘除。美国专利4,758,595公开了一种接触镜消毒剂和防腐剂，该消毒剂和防腐剂包含双胍或其水溶性盐以及缓冲剂，所述缓冲剂优选为硼酸盐缓冲剂，例如硼酸、硼酸钠、四硼酸钾、偏硼酸钾或其混合物。美国专利4,361,548公开了一种接触镜消毒剂和防腐剂，其包含聚合物即分子量为10,000-1,000,000的二甲基二烯丙基氯化铵(DMDAAC)的稀水溶液。当与诸如硫柳汞、山梨酸或苯基汞盐的增强剂一起使用时，DMDAAC均聚物的量可以低至0.00001重量％。尽管使用DMDAAC所致的镜片粘连和伴随的眼组织刺激较低，但是在一些使用者中仍发现其超过了所期望的临床水平。尽管可以获得各种可商购的接触镜消毒系统如加热、过氧化氢、双胍、聚合双胍、季铵聚酯、酰胺胺(amidoamines)和其他化学试剂，但是仍不断需要改进的消毒和/或防腐系统。这些改进的消毒和/或防腐系统包括这样的系统，其使用简便、有效抗广谱微生物、无毒、不会由于粘连到接触镜材料上而导致眼睛刺激。在接触镜消毒以及眼用组合物防腐的领域中尤其需要具有抗微生物活性的安全有效的化学试剂。
本发明涉及独特的柔性自防腐溶液，所述溶液例如但不限于眼用溶液和可局部施用的类似溶液。该自防腐溶液可以用于清洁、浸泡、漂净、湿润、保养各种接触镜，包括刚性渗透性接触镜，其可用作鼻喷雾剂、滴耳液、滴眼液等。已经发现含包含一种或多种糖以及一种或多种阳离子多糖的组合物的溶液呈现出优异的防腐效果，而且如果是接触镜用的溶液，还可以增加镜片佩戴者的舒适度。本发明的含糖/多糖的组合物也用于眼用溶液、药物、人工泪液、舒润滴液等的抗微生物污染防腐。所述含糖/多糖的组合物为有效的防腐剂，其用于无毒、使用方便且不导致眼部刺激的局部用溶液的制备。因此，本发明的一个目的是提供用于制备自防腐眼用系统的，具有增强杀菌活性的组合物。
本发明的另一个目的是提供一种具有增强杀菌活性的组合物在医疗装置防腐中的使用方法。
本发明的另一个目的是提供用于眼用系统以使接触镜防腐的，具有增强杀菌活性的组合物。
本发明的另一个目的是提供用于防止眼用系统被微生物污染的，具有增强杀菌活性的组合物。
本发明的另一个目的是提供用于眼用系统中并使接触镜防腐的，眼部刺激减少或消除的，具有增强杀菌活性的组合物。
本发明的另一个目的是提供一种用于使眼用系统防腐的，具有杀菌活性的柔性组合物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供一种将具有杀菌活性的柔性组合物作为防腐剂的使用方法。
本发明的上述及其它目的和优点，其中一部分详细描述，而一部分没有具体阐明，将从下面的
和权利要求变得清楚。

本发明的组合物可用于所有接触镜，例如常规的硬性镜片和软性镜片，以及刚性和软性透气性镜片。这些与本发明的组合物一起使用的合适的镜片包括水凝胶镜片和非水凝胶镜片，以及硅树脂镜片和含氟镜片。本文所用的术语“软性接触镜”通常指那些在少量的作用力下容易弯曲的接触镜。通常地，软性接触镜由具有一定比例的衍生自诸如2-羟乙基甲基丙烯酸酯的单体和/或其他亲水性单体重复单元的聚合物制得，通常与交联剂交联。然而，新型软性镜片，尤其是长戴型的，是由高Dk含硅树脂材料制成。
本发明的组合物包含一种或多种糖。用于本发明组合物的合适的糖可以是单糖、二糖、寡糖或多糖。合适的糖可以是D形或L形。合适的糖的实例包括但不限于D-葡萄糖、甲基-α-D-吡喃葡糖苷、甘露醇、甲基-α-D-吡喃葡萄糖、松二糖、半乳糖、海藻糖和三氯半乳蔗糖。基于组合物的总重量，所述组合物中的一种或多种糖的总量为约0.001-约10.0重量％，但更优选为约0.005-约0.5重量％。
本发明的组合物也包含一种或多种阳离子多糖。本发明的含糖/多糖的组合物用于自防腐溶液的生产。所述自防腐溶液用于防止微生物对医疗装置、药物、局部施用溶液等的污染。例如，所述含糖/多糖的组合物用于使用于清洁、浸泡、漂净和/或湿润接触镜的接触镜护理液防腐。优选地，本发明的组合物在溶液中具有足够浓度以消灭有害微生物，从而在溶液的预期保存期内防止微生物污染溶液。
本发明的组合物在溶液中与接触镜一起使用时，其是生理学相容的或者“眼用安全”的。本文所用的眼用安全系指用所述溶液处理或在所述溶液中的接触镜不清洗就直接放置在眼睛上通常是安全的和舒适的。所述溶液对于通过由该溶液湿润的接触镜与眼睛的日常接触是安全舒适的。眼用安全溶液具有与眼相容的张力和pH，其包含根据国际标准组织(ISO)标准和美国食品和药品管理局(FDA)规定为非细胞毒性量的物质。本发明的溶液是无菌的，因为这些产品在投放前应通过统计分析显示产品中存在的微生物污染达到该类产品要求的标准。
如上所述，本发明的组合物包含一种或多种阳离子多糖。基于组合物的总重量，所述组合物中存在的一种或多种阳离子多糖的总量为约0.001-约1.0重量％，但是更优选为约0.005-约0.1重量％。合适的用于本发明组合物的阳离子多糖例如包括但不限于聚季铵-10的变体，诸如2％溶液粘度为75-125cPs并具有1.5-2.2％氮的PolymerJR 125TM(Dow Chemical Company，Wilmington，Delaware)、2％溶液粘度为300-500cPs并具有1.5-2.2％氮的Polymer JR 400TM(DowChemical Company)、1％溶液粘度为1000-2500cPs并具有1.5-2.2％氮的Polymer JR 30MTM(Dow Chemical Company)、2％溶液粘度为300-500cPs并具有0.8-1.1％氮的Polymer LR 400TM(Dow ChemicalCompany)、1％溶液粘度为1250-2250cPs并具有0.8-1.1％氮的PolymerLR 30MTM(Dow Chemical Company)和2％溶液粘度为300-500cPs并具有0.8-1.1％氮的Polymer LKTM(Dow Chemical Company)。优选地，用于本发明的阳离子多糖是Polymer JR 125TM或Polymer JR 400TM。
上述阳离子多糖包括源自天然可再生资源中的纤维素主链。纤维素是一种通过β-1，4-键连接的葡糖酐糖(anhydroglucose sugars)组成的直链聚合物。每个葡糖酐糖单体具有三个有效的羟基(-OH)基团。纤维素在其初始状态具有规则的氢键结合的晶体结构，其不易溶于水。在纤维素主链上添加羟乙基基团使聚合物变为水溶性、易于使用的产品。羟乙基纤维素的季铵化导致多阳离子位点的产生，所述阳离子位点吸引微生物的阴离子表面基团。由于引入本发明组合物中的阳离子多糖具有多个阳离子位点，所以通常用于眼用溶液防腐的抗微生物剂就不必要了。因此，使用本发明的眼用溶液会导致更小的组织刺激、更低的局部毒性、提供更高的使用者舒适度和更广谱的杀菌作用。
除了一种或多种阳离子多糖，本发明的组合物可任选地包含一种或多种缓冲剂，例如氨基醇缓冲剂，例如但不限于，基于组合物的总重量，总量约0.02-约3.0重量％的乙醇胺缓冲剂。合适的氨基醇缓冲剂例如包括但不限于单乙醇胺(MEA)、二乙醇胺(DEA)、三乙醇胺(TEA)、2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇(AMPD)、2-二甲氨基-2-甲基-1-丙二醇(DMAMP)、2-氨基-2-乙基丙醇(AEP)、2-氨基-1-丁醇(AB)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(AMP)，但优选为MEA、DEA或TEA。
本发明的组合物同样可任选地包含一种或多种在清洁功效和舒适度方面具有已知优点的表面活性剂。基于组合物的总重量，表面活性剂在所述组合物中的总量可以是约0.001-约5.0重量％，但是更优选为约0.1-约0.5重量％。合适的表面活性剂例如包括但不限于基于聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)即(PEO-PPO-PEO)，或者聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)即(PPO-PEO-PPO)，或其组合的聚醚。PEO-PPO-PEO和PPO-PEO-PPO可商购，其商品名为PluronicsTM、R-PluronicsTM、TetronicsTM和R-TetronicsTM(BASFWyandotte Corp.，Wyandotte，Michigan)，并且在美国专利4,820,352进一步被描述，该文献以其全文引入本文作为参考。在所述组合物中使用的合适的表面活性剂应在镜片护理液中是可溶的、不变得混浊且应该对眼组织无刺激性。
任选地，在所述组合物中包含一种或多种水溶性粘性剂可能是期望的。由于粘性剂的缓和效应，其通过镜片表面上的一层膜对眼睛的缓冲作用而具有增加佩戴者舒适度的趋势。合适的粘性剂例如包括但不限于纤维素聚合物，如羟乙基纤维素或羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇等。粘性剂的用量可以为约0.01-约4.0重量％或更少。
本发明的组合物当在溶液中时，其包含除氨基醇缓冲剂(如果存在的话)以外的一种或多种缓冲剂或缓冲系统，以调节溶液的最终pH。合适的缓冲剂例如包括但不限于磷酸(盐)缓冲剂、硼酸盐缓冲剂、三(羟甲基)氨基甲烷(Tris)缓冲剂、双(2-羟基乙基)-亚氨基-三(羟甲基)甲烷(bis-Tris)缓冲剂、碳酸氢钠及其组合。合适的缓冲系统例如可以包括至少一种磷酸盐缓冲剂和至少一种硼酸盐缓冲剂，其缓冲容量为0.01-0.5mM，优选0.03-0.45的0.01N的HCl和0.01-0.3，优选0.025-0.25的0.01N的NaOH改变一个pH单位。缓冲容量仅由缓冲剂的溶液来测量。
本发明的镜片护理液的pH优选保持在5.0-8.0，更优选约6.0-8.0，最优选约6.5-7.8的范围内。
本发明的组合物同样可任选包含一种或多种张力剂，以接近正常泪液的渗透压，该渗透压等同于0.9％氯化钠溶液或2.5％的丙三醇溶液。合适的张力剂的实例包括但不限于氯化钠和氯化钾、葡萄糖、甘露糖、丙三醇、氯化钙和氯化镁。通常地，这些试剂单独以约0.01-2.5％重量/体积范围的量使用，优选约0.2-约1.5％重量/体积。优选地，张力剂以提供200-450mOsm/kg的终渗透值的量来使用，更优选约220-约350mOsm/kg之间，最优选约220-约320mOsm/kg之间。
本发明的组合物也可以包含一种或多种螯合剂以结合金属离子，否则金属离子在眼用溶液中可能与蛋白质沉淀物反应并在接触镜上聚集。合适的螯合剂例如包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐。螯合剂的用量优选为约0.01-约0.2重量％。令人惊讶的是，在本发明的制剂中观察到在制剂中增加EDTA和/或其盐的水平或量不增强制剂的防腐功效。
本发明的组合物用下面的实施例进行更详细的描述。
实施例1不同糖间的功效比较测试各种糖和阳离子多糖抗一种细菌即金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus，ATCC 6538)和抗一种真菌即黑曲霉(Aspergillus niger，ATCC 16404)的防腐功效。对细菌建立的接受标准要求每毫升回收的活细菌的数目在14天时减少至少3.0logs。在14天再攻击后，细菌的浓度到28天时应减少至少3.0logs。对真菌建立的接受标准要求每毫升回收的活酵母和真菌的数目在14天内，在实验误差±0.5logs内保持或低于最初浓度。28天后，真菌和酵母的浓度在实验误差±0.5logs内应保持或低于再攻击后的浓度。糖/阳离子多糖防腐剂功效的测试结果在下表1中列出。
表1不同糖之间的功效比较

实施例2含阳离子多糖的测试溶液的制备用于测试的含阳离子多糖的样品溶液根据下面表2中列出的配方进行制备。
表2测试溶液

实施例3用5种FDA/ISO攻击微生物进行的测试溶液1的ISO/FDA微生物防腐剂功效测试使用5种FDA/ISO攻击微生物，即3种细菌和2种真菌，对根据上述实施例2制备的测试溶液进行ISO/FDA微生物防腐剂功效测试。对细菌建立的接受标准要求每毫升回收的活细菌的数目在14天时减少至少3.0logs。在14天再攻击之后，细菌的浓度到28天时应减少至少3.0logs。对酵母和真菌建立的接受标准要求每毫升回收的活酵母和真菌的数目在14天内，在实验误差±0.5logs内保持或低于最初浓度。28天后，真菌和酵母的浓度在实验误差±0.5logs内应保持或低于再攻击后的浓度。所述测试溶液的ISO/FDA微生物防腐剂功效的测试结果在下表3中列出。如表3所列的结果显示，测试溶液1通过了防腐功效测试。
表3ISO/FDA微生物防腐剂功效测试结果

实施例4含单糖的测试溶液的制备用于测试的含单糖的样品溶液根据下面表4中列出的配方进行制备。
表4测试溶液

实施例5用5种FDA/ISO攻击微生物进行的测试溶液2的ISO/FDA微生物防腐剂功效测试使用5种FDA/ISO攻击微生物，即3种细菌和2种真菌，对根据上述实施例4制备的测试溶液进行ISO/FDA微生物防腐剂功效测试。对细菌建立的接受标准要求每毫升回收的活细菌的数目在14天时减少至少3.0logs。在14天再攻击后，细菌的浓度到28天时应当减少至少3.0logs。对酵母和真菌建立的接受标准要求每毫升回收的活酵母和真菌的数目在14天内，在实验误差±0.5logs内保持或低于最初浓度。28天后，真菌和酵母的浓度在实验误差±0.5logs内应保持或低于再攻击后的浓度。所述测试溶液的ISO/FDA微生物防腐剂功效的测试结果在下表5中列出。如表5所列的结果显示，测试溶液2防腐功效的测试失败。
表5ISO/FDA微生物防腐剂功效测试结果

ND＝无数据实施例6含单糖和阳离子多糖的测试溶液的制备用于测试的含单糖和阳离子多糖的样品溶液根据下面表6中列出的配方进行制备。
表6测试溶液

实施例7用5种FDA/ISO攻击微生物进行的测试溶液3的ISO/FDA微生物防腐剂功效测试使用5种FDA/ISO攻击微生物，即3种细菌和2种真菌，对根据上述实施例6制备的测试溶液进行ISO/FDA微生物防腐剂功效测试。对细菌建立的接受标准要求每毫升回收的活细菌的数目在14天时减少至少3.0logs。在14天再攻击之后，细菌的浓度到28天时应当减少至少3.0logs。对酵母和真菌建立的接受标准要求每毫升回收的活酵母和真菌的数目在14天内，在实验误差±0.5logs内保持或低于最初浓度。28天后，真菌和酵母的浓度在实验误差±0.5logs内应保持或低于再攻击后的浓度。所述测试溶液的ISO/FDA微生物防腐剂功效的测试结果在下表7中列出。如表7所列的结果显示，测试溶液3通过了防腐功效的测试。
表7ISO/FDA微生物防腐剂功效测试结果

实施例8含单糖和阳离子多糖的测试溶液的制备用于测试的含单糖和降低量的阳离子多糖的样品溶液根据下面表8中列出的配方进行制备。
表8测试溶液

实施例9用5种FDA/ISO攻击微生物进行的测试溶液4的ISO/FDA微生物防腐剂功效测试使用5种FDA/ISO攻击微生物，即3种细菌和2种真菌，对根据上述实施例8制备的测试溶液进行ISO/FDA微生物防腐剂功效测试。对细菌建立的接受标准要求每毫升回收的活细菌的数目在14天时减少至少3.0logs。在14天再攻击之后，细菌的浓度到28天时应当减少至少3.0logs。对酵母和真菌建立的接受标准要求每毫升回收的活酵母和真菌的数目在14天内，在实验误差±0.5logs内保持或低于最初浓度。28天后，真菌和酵母的浓度在实验误差±0.5logs内应保持或低于再攻击后的浓度。所述测试溶液的ISO/FDA微生物防腐剂功效的测试结果在下表9中列出。如表9所列的结果显示，测试溶液4通过了防腐功效的测试，表明阳离子多糖的浓度对防腐功效没有影响。
表9ISO/FDA微生物防腐剂功效测试结果

实施例10含单糖的测试溶液的制备用于测试的含单糖的样品溶液根据下面表10中列出的配方进行制备。
表10测试溶液

实施例11用5种FDA/ISO攻击微生物进行的测试溶液5的ISO/FDA微生物防腐剂功效测试使用5种FDA/ISO攻击微生物，即3种细菌和2种真菌，对根据上述实施例10制备的测试溶液进行ISO/FDA微生物防腐剂功效测试。对细菌建立的接受标准要求每毫升回收的活细菌的数目在14天时减少至少3.0logs。在14天再攻击之后，细菌的浓度到28天时应当减少至少3.0logs。对酵母和真菌建立的接受标准要求每毫升回收的活酵母和真菌的数目在14天内，在实验误差±0.5logs内保持或低于最初浓度。28天后，真菌和酵母的浓度在实验误差±0.5logs内应保持或低于再攻击后的浓度。所述测试溶液的ISO/FDA微生物防腐剂功效的测试结果在下表11中列出。如表11所列的结果显示，测试溶液5防腐功效的测试失败。
表11ISO/FDA微生物防腐剂功效测试结果

实施例12含单糖和阳离子多糖的测试溶液的制备用于测试的含单糖和阳离子多糖的样品溶液根据下面表12中列出的配方进行制备。
表12测试溶液

实施例13用5种FDA/ISO攻击微生物进行的测试溶液6的ISO/FDA微生物防腐剂功效测试使用5种FDA/ISO攻击微生物，即3种细菌和2种真菌，对根据上述实施例12制备的测试溶液进行ISO/FDA微生物防腐剂功效测试。对细菌建立的接受标准要求每毫升回收的活细菌的数目在14天时减少至少3.0logs。在14天再攻击之后，细菌的浓度到28天时应当减少至少3.0logs。对酵母和真菌建立的接受标准要求每毫升回收的活酵母和真菌的数目在14天内，在实验误差±0.5logs内保持或低于最初浓度。28天后，真菌和酵母的浓度在实验误差±0.5logs内应保持或低于再攻击后的浓度。所述测试溶液的ISO/FDA微生物防腐剂功效的测试结果在下表13中列出。如表13所列的结果显示，测试溶液6通过了防腐功效的测试。
表13ISO/FDA微生物防腐剂功效测试结果

本发明的包含糖和阳离子多糖的组合物用于接触镜护理液中使接触镜防腐。一种或多种糖及一种或多种阳离子多糖的防腐量为至少部分降低在所用配方中的微生物群的量。优选地，防腐量为在4小时内代表性细菌的微生物负荷减少2log级的量，更优选在1小时内减少1log级的量。最优选地，防腐量为当根据所推荐的浸泡时间方案(FDA Chemical Disinfection Efficacy Test-1985年7月接触镜溶液草拟指南)使用时除去接触镜上的微生物负荷的量。出乎意料地，当存在一种或多种糖以及一种或多种阳离子多糖时，不需要抗微生物剂即可实现有效的溶液防腐。
如上所述，接触镜是通过将镜片与含有效量的一种或多种本发明组合物的溶液接触来防腐。尽管这可以通过简单地在所述溶液中浸泡镜片完成，但是如果开始时先将几滴溶液置于镜片的各面并且摩擦镜片一段时间例如约20秒，则可以获得更好的清洁。随后可将镜片浸泡在几毫升所述溶液中。优选地，将镜片在溶液中浸泡至少4小时。然后将镜片从溶液中取出，用相同的或不同的溶液(例如根据本发明制备的糖和阳离子多糖的防腐等渗的盐溶液)漂净，然后重新置于眼上。
可将包含一种或多种本发明的组合物的溶液配制成在眼科学领域常用的专业接触镜护理产品。这些产品包括但不限于润湿溶液、浸泡溶液、清洁和养护溶液，以及眼内清洁和养护溶液。
尽管通过结合具体的实施例对本发明进行了描述，但这仅仅为了阐明。因此，根据前面的描述，许多选择、更改和变化对本领域的技术人员是清楚的，因此所有这些选择、更改和变化将包括在所附权利要求的实质和范围内。


本文描述了组合物，其用于使任何局部用溶液防腐。本文还描述了组合物，该组合物在溶液中包含使接触镜防腐的有效量的一种或多种糖以及一种或多种阳离子多糖，本文还描述了该溶液的制备和使用方法。