专利名称：犬猫用美洛昔康片以及其制备方法骨关节炎是犬的一种退行性骨关节疾病，也是犬的一种比较常见多发的疾病。在 1岁以上的犬中，几乎每5只就有一只患有不同程度的骨关节炎，发生率随着年龄的增加而升高，约有95%的病例发生在5岁以上的犬，50%发生在10岁以上的老龄犬。骨关节炎可以发生在所有不同年龄、不同品种的犬，而目所有关节都有可能发生。几乎一半的病例发生在大型犬中，如德国狼犬、罗威那、拉布拉多及金毛等，但也常发于较小型的喜乐蒂牧羊犬、 吉娃娃等。近年来，犬骨关节炎的发生呈增加的趋势，引起了全世界兽医界的关注。在现有技术中，非留体抗炎药是治疗关节炎的主要药物，包括类风湿性关节炎 (RA)、骨关节病(OA)和软组织风湿病等。非留体类抗炎药主要通过抑制环氧酶，阻断由花生四烯酸合成致炎物质——前列腺素，从而发挥止痛和抗炎作用。花生四烯的代谢主要通过环氧化酶(COX)途径来完成。近年来发现，，COX存在两种同工酶C0X-1以及C0X-2。其中C0X-1是机体固有的酶，存在于大多数组织中，参与合成调节正常细胞活动所需的前列腺素，后者可调节外周血管阻力、保护胃粘膜、维持正常的肾血流量和调节血小板聚集等。 C0X-2为诱导酶，主要在炎症细胞中表达，可促使炎症反应及组织损伤。在无异常刺激下， C0X-2表达极少，但当上述细胞暴露于内毒素、脂多糖、细胞因子等致炎物质时，C0X-2表达增加，并促使合成大量PG，引起炎症反应。对C0X-2的抑制构成NSAIDs治疗作用的基础，但大多数NSAID对C0X-2和C0X-1的选择性较差，在抑制C0X-2的同时也抑制C0X-1，导致在胃肠粘膜中起保护作用的前列腺素合成也受抑制，这是副作用产生的主要原因。NSAIDs对 C0X-2的选择性抑制作用可以减少或消除其在治疗剂量下的副作用。高选择的C0X-2抑制剂，既可抑制C0X-2介导的PG合成，使各种炎症得到缓解，又对C0X-1无抑制作用，不影响 C0X-1的正常生理功能，副作用少，是较理想的NSAIDS。目前临床上，用于犬猫止痛的药品多以进口药品和人用药品为主。进口药品价格相对较高，很多犬猫主人很难接受。另外，口服混悬液吸收率不高，生物利用度低；而注射液对局部刺激性大，容易引起犬猫疼痛，犬猫比较敏感。而人用的制剂转到犬猫上来用，一是不合法，二是剂量难以把握，很容易出现医疗事故。发明内容本发明实施例第一目的在于提供一种犬猫用美洛昔康片，其对犬猫的胃肠道刺激更小。本发明实施例第二目的在于提供一种犬猫用美洛昔康片的制备方法，其得到的成品药对犬猫的胃肠道刺激更小。本发明实施例提供的一种犬猫用美洛昔康片，由以下的质量百分比组成美洛昔康0·1-0.6% ；乳糖50-70%;
微晶纤维素20-40% ；
羟丙纤维素3-5%;
柠檬酸钠0.4-0.6%；
交联聚乙烯基吡咯烷酮1-5%;
pvpK30 4-8% ；
阿斯巴甜0.2-0.8% ；
硬脂酸镁0.60-2%。
可选地，将所述乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素、柠檬酸钠混合均勻，得到第一混合物；
取所述美洛昔康，与所述第一混合物混合研磨至粉末状，得到混合粉末；
将所述混合粉末加入器皿中，边加入粘合剂溶液边搅拌，得到软材混合物；
将所述软料过16目筛，制粒，烘干，整粒；
加入交联聚乙烯基吡咯烷酮、微晶纤维素、pvpK30、阿斯巴甜、硬脂酸镁混合均勻压片，即得。
可选地，在每所述美洛昔康片中，其中
美洛昔康(3/1500)克
乳糖(600/1500)克
微晶纤维素284/1500)克
羟丙纤维素(40/1500)克
柠檬酸钠(5/1500)克
交联聚乙烯基吡咯烷酮(30/1500)克
pvpK30 (60/1500)克
阿斯巴甜(5/1500)克
硬脂酸镁(10/1500)克。
可选地，在每所述美洛昔康片中，其中
美洛昔康(1/1500)克
乳糖(579/1500)克，
微晶纤维素072/1500)克，
羟丙纤维素(35/1500)克，
柠檬酸钠(5/1500)克，
交联聚乙烯基吡咯烷酮(33/1500)克，
pvpK30 (58/1500)克，
阿斯巴甜0/1500)克，
硬脂酸镁(13/1500)克。
可选地，在每所述美洛昔康片中，其中
美洛昔康(6/1500)克
乳糖(546/1500)克
微晶纤维素Q91/1500)克
羟丙纤维素(35/1500)克
柠檬酸钠(6/1500)克
交联聚乙烯基吡咯烷酮(32/1500)克
pvpK30 (67/1500)克
阿斯巴甜(5/1500)克
硬脂酸镁(12/1500)克。
本发明实施例提供的一种犬猫用美洛昔康片的制备方法，包括
将乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素、柠檬酸钠混合均勻，得到第一混合物；
取美洛昔康，与所述第一混合物混合研磨至粉末状，得到混合粉末；
在所述混合粉末中加入粘合剂溶液边加入搅拌，得到软材混合物；
将所述软料过16目筛，制粒，烘干，整粒；
加入交联聚乙烯基吡咯烷酮、微晶纤维素、pvpK30、阿斯巴甜、硬脂酸镁混合均勻， 压片，即得；
其中，各组分的质量百分比如下
美洛昔康0. 1-0. 6% ；乳糖50-70%;微晶纤维素20-40% ；羟丙纤维素3-5%;柠檬酸钠0. 4-0. 6% ；交联聚乙烯基吡咯烷酮1-5% ；pvpK30 4-8% ；阿斯巴甜0. 2-0. 8% ； 硬脂酸镁0. 60-2%。
可选地，在步骤将所述软料过16目筛，制粒，烘干中，具体是
采用70°C鼓风烘干机烘干制粒得到的颗粒，直到所述颗粒的水分含量至少达到或低于3%即可。
可选地，在步骤将所述混合粉末加入器皿中，边加入粘合剂溶液边搅拌，得到软材混合物中，
所述粘合剂溶液为pvpK30水溶液。
可选地，在每所述美洛昔康片中，其中，
美洛昔康(3/1500)克，
乳糖(600/1500)克，
微晶纤维素084/1500)克，
羟丙纤维素(40/1500)克，
柠檬酸钠(5/1500)克，
交联聚乙烯基吡咯烷酮(30/1500)克，
PVPK30 (60/1500)克，
阿斯巴甜(5/1500)克，
硬脂酸镁(10/1500)克。
可选地，在每所述美洛昔康片中，其中
在每所述美洛昔康片中，其中
美洛昔康(1/1500)克
乳糖(579/1500)克，
微晶纤维素072/1500)克，
羟丙纤维素(35/1500)克，7
柠檬酸钠(5/1500)克，
交联聚乙烯基吡咯烷酮(33/1500)克，
PVPK30 (58/1500)克，
阿斯巴甜0/1500)克，
硬脂酸镁(13/1500)克。
由上可见，应用本实施例技术方案，其中，美洛昔康是一种烯醇酸类非留体抗炎药，本发明人在进行本发明研究过程中发现美洛昔康可选择性抑制环氧化酶_2(C0X-2)， 其抑制C0X-2较抑制C0X-1的作用强10 70倍。
具体地，对于犬猫而言，在其发生骨关节炎、风湿性关节炎、急性或慢性筋膜炎、骨折、软组织损伤和手术等时，最终都会份致机体局部充血，组织细胞坏死，白细胞聚集进行吞噬活动，导致炎性组织大量出现，临床上表现出肿胀、疼痛、压痛等，机体功能受到影响。 在这个过程中，C0X-2作为炎症介质起到至关重要的作用，当其受到抑制后疼痛便可缓解或消失。综上，美洛昔康对于这种炎症疼痛具有强而持久的镇痛作用，与同类药相比，具有治疗剂量较小、疗效确切、胃肠道不良反应少、患者耐受性好、半衰期长等特点，临床可用于治疗类风湿关节炎、骨关节性疾病，是一种新型、高效、安全的抗炎药物，对于犬猫骨关节炎， 尤其是可缓解和治疗类风湿性关节炎和疼痛性骨关节炎及各种急慢性关节炎，并且对犬猫术后止痛具有很好的效果。
另外，在本发明实施例中，还由于其中加入了柠檬酸钠，犬猫在食用该药片后，该药片与犬猫的唾液或者胃肠道中的体液融合，柠檬酸钠可以调节药片的PH值，一方面可以降低本实施例的药片对肠胃道的刺激，特别适合长期服用；另一方面可以增加使用后的主要药分美洛昔康的溶出效果，提高药效。
另外，在本发明实施例中，还由于加入了羟丙纤维素、交联聚乙烯基吡咯烷酮，在使用过程中，犬猫食用本实施例的犬猫用美洛昔康片后，羟丙纤维素、交联聚乙烯基吡咯烷酮可以提高本药片在胃肠道中的崩解速度，提高有效药分的溶出速度，从而提高药分的利用率。
特别地，在本实施例中，不仅在制粒前添加羟丙纤维素、交联聚乙烯基吡咯烷酮， 另外在制粒后，还进一步的添加粘合剂，在制粒后的颗粒外进一步添加包括羟丙纤维素、交联聚乙烯基吡咯烷酮在内的成分，完成整粒。从而使得在片剂的内层、外层均有羟丙纤维素、交联聚乙烯基吡咯烷酮，进一步加快药片在胃肠道中的崩解时间、溶出速度和生物利用度。
另外，由于在本实施例的犬猫用美洛昔康片中还添加了乳糖、阿斯巴甜等，使得本药片食用口感好，使得犬猫特别是犬猫容易接受，提高了犬猫口服的适口性、便利性。
综上，本发明实施例提供的犬猫用美洛昔康片，其食用口感更好，服用方便，且在使用后，药片在胃肠道中的崩解速度更快，有利于提高有效要分的溶出速度以及有效药分的利用率。另外片剂采用双铝箔包装，，从而使得成品药片在运输以及使用过程中的稳定性好，易于运输以及使用，可以很好保证在这些过程中的药片的外观。

下面用具体实施例来详细说明本发明，在此本发明的示意性实施例以及说明用来解释本发明，但并不作为对本发明的限定。
实施例1
本实施例提供了一种犬猫用美洛昔康片，特别是适用于犬猫使用的美洛昔康片，本实施例的由犬猫用美洛昔康是一种片剂型药物，主要由以下的质量百分比组成美洛昔康0. 1-0. 6 %，乳糖50-70 %，微晶纤维素20-40 %，羟丙纤维素3_5 %，柠檬酸钠 0. 4-0.6%，交联聚乙烯基吡咯烷酮:1-5%, pvpK30 :4_8%，阿斯巴甜0. 2-0. 8%，硬脂酸镁0. 60-2%。
其中，美洛昔康是一种烯醇酸类非留体抗炎药，本发明人在进行本发明研究过程中发现美洛昔康可选择性抑制环氧化酶-2 (C0X-2)，其抑制C0X-2较抑制C0X-1的作用强 10 70倍。
具体地，对于犬猫而言，在其发生骨关节炎、风湿性关节炎、急性或慢性筋膜炎、骨折、软组织损伤和手术等时，最终都会份致机体局部充血，组织细胞坏死，白细胞聚集进行吞噬活动，导致炎性组织大量出现，临床上表现出肿胀、疼痛、压痛等，机体功能受到影响。 在这个过程中，C0X-2作为炎症介质起到至关重要的作用，当其受到抑制后疼痛便可缓解或消失。综上，美洛昔康对于这种炎症疼痛具有强而持久的镇痛作用，与同类药相比，具有治疗剂量较小、疗效确切、胃肠道不良反应少、患者耐受性好、半衰期长等特点，临床可用于治疗类风湿关节炎、骨关节性疾病，是一种新型、高效、安全的抗炎药物，对于犬猫骨关节炎， 尤其是可缓解和治疗类风湿性关节炎和疼痛性骨关节炎及各种急慢性关节炎，并且对犬猫术后止痛具有很好的效果。
另外，在本发明实施例中，还由于其中加入了柠檬酸钠，犬猫在食用该药片后，该药片与犬猫的唾液或者胃肠道中的体液融合，柠檬酸钠可以调节药片的PH值，一方面可以降低本实施例的药片对肠胃道的刺激，特别适合长期服用；另一方面可以增加使用后的主要药分美洛昔康的溶出效果，提高药效。
另外，在本发明实施例中，还由于加入了羟丙纤维素、交联聚乙烯基吡咯烷酮，在使用过程中，犬猫食用本实施例的犬猫用美洛昔康片后，羟丙纤维素、交联聚乙烯基吡咯烷酮可以提高本药片在胃肠道中的崩解速度，提高有效药分的溶出速度，从而提高药分的利用率。
特别地，在本实施例中，不仅在制粒前添加羟丙纤维素、交联聚乙烯基吡咯烷酮， 另外在制粒后，还进一步的添加粘合剂，在制粒后的颗粒外进一步添加包括羟丙纤维素、交联聚乙烯基吡咯烷酮在内的成分，完成整粒。从而使得在片剂的内层、外层均还有羟丙纤维素、交联聚乙烯基吡咯烷酮，进一步加快药片在胃肠道中的崩解时间、溶出速度和生物利用度。
另外，由于在本实施例的犬猫用美洛昔康片中还添加了乳糖、阿斯巴甜等，使得本药片食用口感好，使得犬猫特别是犬猫容易接受，提高了犬猫口服的便利性。美洛昔康的制剂产品中，美国FDA收录了用于犬猫的美洛昔康口服混悬液和美洛昔康注射液，澳大利亚已有上市的美洛昔康片和美洛昔康混悬液。国内已有人用的美洛昔康片、分散片、胶囊等制剂产品，但迄今为止还没有专门用于犬猫的美洛昔康产品，尤其是犬猫。
综上，本发明实施例提供的犬猫用美洛昔康片，其食用口感更好，服用方便，且在使用后，药片在胃肠道中的崩解速度更快，有利于提高有效要分的溶出速度以及有效药分的利用率。另外美洛昔康片采用双铝箔包装，，从而使得成品药片在运输以及使用过程中的稳定性好，易于运输以及使用，可以很好保证在这些过程中的药片的外观。
本实施例的犬猫用美洛昔康片的制造工艺可以但不限于采用以下工艺制成
步骤1 将乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素、柠檬酸钠置入聚乙烯袋中混合均勻，得到第一混合物。其中微晶纤维素为本实施例药分中的任意部分。
步骤2 取美洛昔康，与上步骤得到的第一混合物混合研磨至均勻粉末状，得到混合粉末。
步骤3在混合粉末中加入粘合剂溶液边加入边搅拌，得到软材混合物。
其中该粘合剂可以但不限于为PVPK30水溶液。在逐步加入PVPK30水溶液调制时， 以软材混合物达到“握之成团，触之即开”状态，即为合格软材混合物。
步骤4 将软料混合物过16目筛，制粒。
可以但不限于采用摇摆制粒机16目制粒。
步骤5:烘干。
在本实施例中可以但不限于采用70°C鼓风烘干机烘干，检测颗粒水分含量，颗粒水分达到3%即可。
步骤6:整粒。
步骤7:压片机压片。
加入交联聚乙烯基吡咯烷酮、微晶纤维素、pvpK30、阿斯巴甜、硬脂酸镁混合均勻， 压片机压片。
本实施例得到的由犬猫用美洛昔康是一种片剂型药物，各部分的质量百分比如下美洛昔康0. 1-0.6%，乳糖50-70 %，微晶纤维素20-40 %，羟丙纤维素3-5%，柠檬酸钠0. 4-0. 6%，交联聚乙烯基吡咯烷酮:1-5%, pvpK30 :4_8%，阿斯巴甜0. 2-0. 8%,M 脂酸镁0. 60-2%。
由上可见，本实施例的制备方法简单实用，易于实现。
实施例2:
本实施里提供的一种犬猫特别是犬猫用美洛昔康片，包括主要和辅料，按下述重量百分比配制而成主药0.四％，辅料99. 7 %。本发明所述的美洛昔康片由下述质量百分比的原料配制而成
美洛昔康3克；
乳糖600克；
微晶纤维素284克；
羟丙纤维素40克；
柠檬酸钠5克；
交联PVP: 30 克；
PVPK30 :60 克;
阿斯巴甜5克；
硬脂酸镁10克；
共制得1500片。
本发明所述的美洛昔康片的制备方法，包括原料称量混合、压片工序，其特征在于10具体工艺步骤如下
1)取乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素、柠檬酸钠置聚乙烯袋中混合均勻；
2)取美洛昔康，与上述混合物逐级混合均勻；
3)将第二步得到的混合物逐量加入粘合剂(PVPK30水溶液溶液)，软材达到“握之成团，触之即开”状态，即为合格软材；
4)摇摆制粒机16目制粒，70°C鼓风烘干机烘干，检测颗粒水分含量，颗粒水分达到3%即可；
5)整粒，加入交联PVP、微晶纤维素、PVPK30、阿斯巴甜、硬脂酸镁混合均勻，检测物料药物含量；
6)压片机压片。
实施例3:
本实施例提供的一种犬猫特别是犬猫用美洛昔康片，包括主要和辅料，按下述重量百分比配制而成主药0. 1%，辅料99.9%。
本发明所述的美洛昔康片由下述质量百分比的原料配制而成
美洛昔康1克
乳糖579克
微晶纤维素272克
羟丙纤维素35克
柠檬酸钠5克
交联PVP: 33 克
PVPK30 58 克
阿斯巴甜4克
硬脂酸镁13克
共制得1500片。
本发明所述的美洛昔康片的制备方法，包括原料称量混合、压片工序，其特征在于具体工艺步骤如下
1)取乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素、柠檬酸钠置聚乙烯袋中混合均勻；
2)取美洛昔康，与上述混合物逐级混合均勻；
3)将第二步得到的混合物逐量加入粘合剂(pvpK30水溶液溶液)，软材达到“握之成团，触之即开”状态，即为合格软材；
4)摇摆制粒机16目制粒，70°C鼓风烘干机烘干，检测颗粒水分含量，颗粒水分达到3%即可；
5)整粒，加入交联PVP、微晶纤维素、pvpPK30、阿斯巴甜、硬脂酸镁混合均勻，检测物料药物含量；
6)压片机压片。
实施例4:
本实施例提供的一种犬猫特别是犬猫用美洛昔康片，包括主药以及辅料，其中按照重要配比具体是主药0. 6%，辅料99.4%。
本发明所述的美洛昔康片由下述质量百分比的原料配制而成
美洛昔康6克；
乳糖546克；
微晶纤维素291克；
羟丙纤维素35克；
柠檬酸钠6克；
交联PVP: 32 克；
PVPK30 :67 克;
阿斯巴甜5克；
硬脂酸镁12克；
共制得1500片。
本发明所述的美洛昔康片的制备方法，包括原料称量混合、压片工序，其特征在于具体工艺步骤如下
1)取乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素、柠檬酸钠置聚乙烯袋中混合均勻；
2)取美洛昔康，与上述混合物逐级混合均勻；
3)将第二步得到的混合物逐量加入粘合剂(pvpK30水溶液溶液)，软材达到“握之成团，触之即开”状态，即为合格软材；
4)摇摆制粒机16目制粒，70°C鼓风烘干机烘干，检测颗粒水分含量，颗粒水分达到3%即可；
5)整粒，加入交联PVP、微晶纤维素、PVPK30、阿斯巴甜、硬脂酸镁混合均勻，检测物料药物含量；
6)压片机压片。包括主要和辅料，按下述重量百分比配制而成主药0. 1%，辅料 99. 9%。
实施例5:
采用上述
3中得到的美洛昔康片，对人工诱导犬产生的不同骨关节炎和疼痛，使用美洛昔康片进行治疗，主要观察治疗效果和达到治疗效果的时间，得到以下的实验数据
表1病种与临床疗效的比较


本发明涉及医药领域，公开了一种犬猫用美洛昔康片以及其制备方法。制备方法主要包括混合步骤、制粒步骤、干燥步骤、整粒步骤、混粒步骤、压片步骤，其由以下的质量百分比组成美洛昔康0.1-0.6%；乳糖50-70%；微晶纤维素20-40%；羟丙纤维素3-5%；柠檬酸钠0.4-0.6%；交联聚乙烯基吡咯烷酮1-5%；pvpK304-8%；阿斯巴甜0.2-0.8%；硬脂酸镁0.60-2%。其对犬猫的胃肠道刺激更小，且更有利于有效药分的吸收。