美洛昔康的新剂型的制作方法[0001]本申请是申请日为2010年4月23日的中国专利申请201080017905.X的分案申请。发明领域[0002]本发明涉及使用干磨法制备美洛昔康(meloxicam)颗粒的方法以及包含美洛昔康的组合物、使用颗粒形式的美洛昔康和/或组合物制备的药物，并且涉及使用治疗有效量的经由所述药物施用的美洛昔康治疗动物(包括人)的方法。[0003]背景[0004]不良的生物利用度是在治疗剂、化妆品、农业和食品工业中开发组合物时所遇到的重要问题，特别是那些包含在生理pH下在水中难溶的生物活性物质的物质。活性物质的生物利用度是指在通过例如口服或静脉内方式全身施用以后活性物质可到达身体内的靶组织或其他介质的程度。许多因素影响生物利用度，包括剂型和所述活性物质的溶解度和溶出度。[0005]在治疗应用中，在水中难溶和缓慢溶解的物质趋向于在被吸收到循环之前从胃肠道被清除。另外，难溶的活性剂由于存在药剂颗粒阻断血流通过毛细血管的风险，对于静脉内施用往往是不利的或 甚至是不安全的。[0006]众所周知，微粒药物的溶出度将随着表面积增加而增加。增加表面积的一种方法是减小粒度。因此，着眼于控制用于药物组合物的药物颗粒的尺寸和尺寸范围，已经研究了制造细碎的或分级的药物的方法。[0007]例如，已经将干磨技术用于减小粒度并且由此影响药物吸收。然而，在常规干磨中，细度的限度一般达到约100微米(100，OOOnm)的范围，在此点处，物质在碾磨室上结块并且阻止任何进一步的粒度减小。备选地，可以采用湿磨法以减小粒度，但是絮凝作用将粒度下限限制到大约10微米(10，OOOnm)。然而，湿磨法易受污染，因此导致制药领域对湿磨法有偏见。另一个备选的碾磨技术，商用的空气喷射碾磨，已经提供了平均尺寸在从低至约I至约50微米(1，000-50, OOOnm)范围内的颗粒。
[0008]目前存在数种用于配制难溶性活性剂的方法。一种方法是将所述活性剂制备成可溶盐。在不能采用该方法的情况下，采用备选的(通常是物理的)方法以改善所述活性剂的溶解度。备选的方法通常使所述活性剂经受改变所述试剂的物理和或化学性质的物理条件，以改善其溶解度。这些包括下列的加工技术，诸如微粉化，晶体或多晶型结构的改性，油基溶液的形成，共溶剂、表面稳定剂或络合剂、微乳状液、超临界流体的使用和固体分散体或溶液的制备。可以组合使用超过一种的这些方法以改进具体治疗物质的剂型。这些方法中的许多一般将药物转变成非晶态，其通常导致更高的溶出度。然而，出于对稳定性和物质再结晶的可能性的顾虑，导致非晶体物质产生的配制方法在商业制剂中是不常见的。
[0009]制备这样药物组合物的这些技术往往是复杂的。例如，乳状液聚合所遇到的主要技术性困难是在制造过程结束时污染物的去除，诸如未反应的单体或引发剂(其可能具有不合需要的毒性水平)。[0010]提供减小的粒度的另一个方法是形成制药学的药物微胶囊，所述技术包括微粉化，聚合和共分散。然而，这些技术遭受许多缺点，至少包括，不能产生充分小的颗粒，诸如通过碾磨所获得的那些，和存在难以除去的共溶剂和/或污染物诸如毒性单体，导致昂贵的制造方法。
[0011]在过去十年中，已经进行了深入的科学研究，通过用诸如碾磨和磨碎的方法将所述试剂转化成超细粉末以改善活性剂的溶解度。这些技术可以用于通过增加总表面积和降低平均粒度来增加微粒状固体的溶出度。
[0012]美国专利6，634，576公开了湿磨固体基质诸如药物活性化合物以产生“协同作用的共混合物(co-mixture) ”的实施例。
[0013]国际专利申请PCT/AU2005/001977 (纳米颗粒组合物及其合成方法)特别描述了包括下列步骤的方法:将前体化合物与共反应物在机械化学合成条件下接触，其中所述前体化合物和共反应物之间的固态化学反应产生分散在载体基体中的治疗活性的纳米颗粒。机械化学合成，如国际专利申 请PCT/AU2005/001977中所论述，指的是使用机械能以活化、引发或促进物质或物质混合物中的化学反应、晶体结构转化或相变，例如通过在碾磨介质存在下搅拌反应混合物而将机械能传递到所述反应混合物，并且非限制性地包括“机械化学活化”，“机械化学加工”，“反应性碾磨”，和相关方法。
[0014]国际专利申请PCT/AU2007/000910 (纳米颗粒形式的生物活性化合物的制备方法)特别描述了以下方法:将雷洛昔芬(raloxifene)与乳糖和NaCl —起干磨从而制备纳米颗粒雷洛昔芬而没有明显的聚集问题。
[0015]许多现有技术工艺的一个局限性是它们不适合于工业规模的碾磨。本发明通过提供一种碾磨工艺来提供克服现有技术中存在的问题的方法，所述碾磨工艺提供具有增加的表面积的颗粒，并且还可以放大到工业规模。
[0016]这种技术可以应用的治疗领域的一个实例是急性疼痛治疗领域。许多疼痛药物诸如美洛昔康(作为 Mobic? 由 pharmaceutical company Boehringer Ingelheim在市场上销
售)对慢性疼痛提供疼痛缓解，但必须每天服用一次以维持有效治疗水平。
[0017]美洛昔康是一种难溶于水的药物，其仅被机体缓慢地吸收(Tmax为4_5小时)，因此诸如提供改善的溶出度的本发明的方法将有可能提供快得多的吸收，导致治疗作用的更快速起效。美洛昔康还具有长的半衰期(15-20小时)，这意味着其一天仅需要使用一次。通过使用诸如本发明的方法(其提供较快的吸收)，诸如美洛昔康的药物可能从慢性疼痛药物转变成急性疼痛药物。对于美洛昔康来说，这将提供可以为急性疼痛提供治疗性缓解的药物治疗，其优势是持续缓解疼痛超过24小时。
[0018]美洛昔康还具有非最理想(sub-optimal)的生物利用度,与IV剂型相比，口服胶囊的生物利用度为89%。此非最理想的生物利用度的一个因素也可能是由于此药物的水溶性差的缘故。如果低溶解度导致此非最理想的生物利用度，使用诸如本发明的方法改善此药物的溶出度可以为制备具有较少的活性物质剂量同时仍然提供有效的治疗剂量的剂型提供机会。
[0019]尽管本发明的背景在改善在水中难溶或缓慢溶解的物质的生物利用度的情况中得以讨论，但是本发明的方法的用途不限于这些，从本发明下面的描述中这是很显然的。
[0020]此外，尽管本发明的背景主要在改善治疗性或药物化合物的生物利用度的情况中得以讨论，但是本发明的方法的用途明显不限于此。例如，如从接下来的描述中很显然，本发明的方法的用途包括但不限于:营养食品和营养化合物、补充性药用化合物、兽医治疗用途以及农业化学用途，诸如杀虫剂、杀真菌剂或除草剂。
[0021]此外本发明的用途可以是对包含生物活性化合物的物质，诸如但不限于治疗性或药物化合物、营养制品和营养素、补充性药用产品诸如植物中的活性成分或其他天然存在的物质、兽医治疗性化合物或农业化合物，诸如杀虫剂、杀真菌剂或除草剂。具体的实例可以是包含活性化合物姜黄素的香料姜黄，或包含营养素ALA(—种ω-3脂肪酸)的亚麻子。如这些具体的实例所示，本发明可以应用于，但不限于一定范围的天然产品诸如包含生物活性化合物的种子、可可粉和可可粉固体、咖啡、草药、香料、其他植物材料或食品材料。本发明对这些种类物质的应用当在相关应用中使用时会使在所述物质中的活性化合物具有更大的利用度。例如当口服经本发明处理的物质时，活性物质具有更高的生物利用度。
[0022]发明概述
[0023]在一方面中，本发明涉及意外的发现:生物活性物质的颗粒可以通过干磨法以工业规模制备。在另一个令人惊奇的方面，由所述方法制备的粒度等于或小于2000nm。在另一个令人惊奇的方面，由所述方法制备的粒度等于或小于lOOOnm。在另一个令人惊奇的方面，所述活性物质的结晶度没有改变或基本上没有改变。在优选实施方案中，本发明涉及意外的发现:美洛昔康的颗粒可以通过干磨法以工业规模制备。
[0024]因此在第一方面中，本发明包括制备组合物的方法，其包括以下步骤:在包含多个碾磨体的磨机中干磨固体生物活性物质和可碾磨的研磨基质，所述干磨持续的时间周期足以制备分散在至少部分经碾磨的研磨物质中的生物活性物质的颗粒。 [0025]在一个优选实施方案中，颗粒具有以颗粒数目计确定的平均粒度，所述平均粒度等于或小于选自下组的尺寸:2000nm、1900nm> 1800nm> 1700nm> 1600nm> 1500nm> 1400nm、1300nm、1200nm、llOOnm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm 和lOOnm。优选地,所述平均粒度等于或大于25nm。
[0026]在另一个优选实施方案中，颗粒具有以颗粒体积计确定的中值粒度，所述中值粒度等于或小于选自下组的尺寸:2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、llOOnm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm 和lOOnm。优选地,所述中值粒度等于或大于25nm。优选地，以颗粒体积计,选自由50%、60%、70%、80%、90%、95%和100%组成的组的百分比的颗粒小于2000nm(%〈2000nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由50%、60%、70%、80%、90%、95%和100%组成的组的百分比的颗粒小于100nm(%<100nm) ο 优选地，以颗粒体积计，选自由 0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%和100%组成的组的百分比的颗粒小于500nm (%〈500nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由 0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95% 和 100% 组成的组的百分比的颗粒小于 300nm (%〈300nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由 0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%和100%组成的组的百分比的颗粒小于200nm(%〈200nm)。优选地，如以颗粒体积计测量的，粒度分布的Dx选自由下列各项组成的组:小于或等于10，OOOnm、小于或等于5000nm、小于或等于3000nm、小于或等于2000nm、小于或等于1900nm、小于或等于1800nm、小于或等于1700nm、小于或等于1600nm、小于或等于1500nm、小于或等于1400nm、小于或等于1300nm、小于或等于1200nm、小于或等于I lOOnm、小于或等于lOOOnm、小于或等于900nm、小于或等于800nm、小于或等于700nm、小于或等于600nm、小于或等于500nm、小于或等于400nm、小于或等于300nm、小于或等于200nm和小于或等于10nm ;其中x大于或等于90。
[0027]在另一个优选实施方案中，生物活性物质的结晶度谱选自由下列各项组成的组:至少50%的生物活性物质是结晶的，至少60%的生物活性物质是结晶的，至少70%的生物活性物质是结晶的，至少75%的生物活性物质是结晶的，至少85%的生物活性物质是结晶的，至少90%的生物活性物质是结晶的，至少95%的生物活性物质是结晶的，和至少98%的生物活性物质是结晶的。更优选地，生物活性物质的结晶度谱与所述物质在经如本文所述的方法处理之前的生物活性物质的结晶度谱基本相同。
[0028]在另一个优选实施方案中，生物活性物质的非晶态含量选自由下列各项组成的组:少于50%的生物活性物质是非晶态的，少于40%的生物活性物质是非晶态的，少于30%的生物活性物质是非晶态的，和少于25%的生物活性物质是非晶态的，少于15%的生物活性物质是非晶态的，少于10%的生物活性物质是非晶态的，少于5%的生物活性物质是非晶态的，少于2%的生物活性物质是非晶态的。优选地，生物活性物质的非晶态含量在所述物质经如本文所述的方法处理后没有明显的增加。
[0029]在另一个优选实施方案中，碾磨时间周期是选自由下列各项组成的组的范围:10分钟-2小时、10分钟-90分钟、10分钟-1小时、10分钟-45分钟、10分钟-30分钟、5分钟-30分钟、5分钟-20分钟、2分钟-10分钟、2分钟-5分钟、I分钟-20分钟、I分钟-10分钟以及I分钟-5分钟。
[0030]在另一个优选实施方案中，碾磨介质选自由下列各项组成的组:陶瓷、玻璃、聚合物、铁磁体和金属 。优选地，碾磨介质是具有选自由下列各项组成的组的直径的钢球:l-20mm、2-15mm以及3_10mm。在另一个优选实施方案中，碾磨介质是具有选自由下列各项组成的组的直径的氧化错球:l-20mm、2-15mm以及3_10mm。优选地,干磨设备是选自由下列各项组成的组的磨机:磨碎机(attritor mill)(水平式或竖立式)、章动磨(nutatingmills)、塔式磨机(tower mills)、珍珠磨、行星式轧机(planetarymills)、振动研磨机、偏心振动研磨机、依赖重力式球磨机、棒磨机、轧制机和压碎机。优选地，碾磨设备中的碾磨介质由I个、2个或3个转轴进行机械搅拌。优选地，将所述方法配置成以连续的方式制备生物活性物质。
[0031]优选地，任何给定时间时在磨机中的生物活性物质和研磨基质的总组合量等于或大于选自由下列各项组成的组的质量:200克、500 *、lkg、2kg、5kg、10kg、20kg、30kg、50kg、75kg、100kg、150kg、200kg。优选地，生物活性物质和研磨基质的总组合量小于2000kgo
[0032]优选地，所述生物活性物质选自由美洛昔康或其衍生物或其盐组成的组。
[0033]在另一个优选的实施方案中，所述研磨基质是单一物质或两种或多种物质以任何比例的混合物。优选地，所述单一物质或两种或多种物质的混合物选自由下列各项组成的组:甘露醇、山梨醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇、阿糖醇、核糖醇、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、无水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、麦芽糖糊精、糊精、菊粉、葡聚糖(dextrate)、聚葡萄糖、淀粉、小麦粉、玉米粉、米粉、米淀粉、木薯粉、木薯淀粉、马铃薯粉、马铃薯淀粉、其他粉和淀粉、奶粉、脱脂奶粉、其他乳固体及衍生物、大豆粉、豆柏(soy meal)或其他大豆产品、纤维素、微晶纤维素、基于微晶纤维素的共混物质、预胶化(或部分预胶化)淀粉、HPMC、CMC、HPC、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、富马酸、抗坏血酸、琥珀酸、柠檬酸钠、酒石酸钠、苹果酸钠、抗坏血酸钠、柠檬酸钾、酒石酸钾、苹果酸钾、乙酸钠、抗坏血酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钙、二碱式磷酸钙、三碱式磷酸钙、硫酸钠、氯化钠、偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、氯化铵、芒硝、碳酸铵、硫酸氢钠、硫酸镁、钾明矾、氯化钾、硫酸氢钠、氢氧化钠、晶状氢氧化物、碳酸氢盐、氯化铵、盐酸甲胺、溴化铵、二氧化硅、气相法白炭黑、氧化铝、二氧化钛、滑石、白垩、云母、高岭土、膨润土、锂蒙脱石、三硅酸镁、粘土基材料或硅酸铝、十二烷基硫酸钠、十八烷基硫酸纳、十TK烷基硫酸纳、十TK烷基十八烷基硫酸纳、多库酷纳、脱氧胆酸纳、N-十二烧酰肌氨酸钠盐、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、苯扎氯铵、CTAB、CTAC、溴化十六烷基三甲铵、十六烷基氯化吡啶鎗、十六烷基溴化吡啶鎗、苄索氯铵、PEG40硬脂酸酯、PEGlOO硬脂酸酯、泊洛沙姆(poloxamer)188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚氧乙烯2_硬脂醚(polyoxyl2stearyl ether)、聚氧乙烯100-硬脂醚、聚氧乙烯20-硬脂醚、聚氧乙烯10-硬脂醚、聚氧乙烯20-十六烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35-蓖麻油、聚氧乙烯40-蓖麻油、聚氧乙烯60-蓖麻油、聚氧乙烯100-蓖麻油、聚氧乙烯200-蓖麻油、聚氧乙烯40-氢化蓖麻油、聚氧乙烯60-氢化蓖麻油、聚氧乙烯100-氢化蓖麻油、聚氧乙烯200-氢化蓖麻油、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯(macrogel 15hydroxystearate )、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、甘氨胆酸、甘 醇酸钠(sodium glycholate)、胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、脱氧胆酸、牛磺胆酸钠、牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸、大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000、PEG20000、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐共混物、十二烷基苯磺酸钙、十二烷基苯磺酸钠、萘磺酸二异丙酯、赤藻糖醇二硬脂酸酯、萘磺酸盐甲醛缩合物、壬基酚聚氧乙烯醚(poe-30)、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯(15 )牛油烷基胺、烷基萘磺酸钠、烷基萘磺酸钠缩合物、烷基苯磺酸钠、异丙基萘磺酸钠、甲基萘磺酸钠甲醛、正丁基萘磺酸钠、十三烷醇聚氧乙烯醚(poe-18)、三乙醇胺异癸醇憐酸酯(Triethanolamine isodecanol phosphateester)、三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯(Triethanolamine tristyrylphosphateester)、三苯乙烯基酹聚氧乙烯醚硫酸酯、双(2_ 轻乙基)牛油烷基胺(Bis (2-hydroxyethyl) tallowalkylamines)。优选地，所述单一(或第一)物质的浓度选自由下列各项组成的组:5-99%w/w、10-95%w/w、15-85%w/w、20-80%w/w、25-75%w/w、30-60%w/w、40-50%w/w。优选地,所述第二或其次的物质的浓度选自由下列各项组成的组:5_50%w/w、5-40%w/w、5-30%w/w、5-20%w/w、10_40%w/w、10_30%w/w、10-20%w/w、20-40%w/w或者20_30%w/w,或如果所述第二或其次的物质是表面活性剂或水溶性聚合物，则所述浓度选自下组:0.l_10%w/w、0.l_5%w/w、0.1-2.5%w/w、0.l-2%w/w>0.1-1%、0.5-5%w/w、0.5-3%w/w、0.5_2%w/w、0.5-1.5%、0.5_l%w/w、0.75-1.25%w/w、0.75-1%和 l%w/w。
[0034]优选地，所述研磨基质选自由下列各项组成的组:
[0035](a)乳糖一水合物或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的乳糖一水合物:木糖醇；无水乳糖；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ;正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；AeroSil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188 ;泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30 ;磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠(Sodium Methyl Naphthalene);甲醒横酸盐(Formaldehyde Sulfonate);正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ;三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
[0036](b)无水乳糖或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的无水乳糖:乳糖一水合物；木糖醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、 十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188 ;泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠(Sodium Methyl Naphthalene);甲醒横酸盐(Formaldehyde Sulfonate);正丁基萘横酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ;三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
[0037](C)甘露醇或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的甘露醇:乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Bri j700 ；Brij76 ;正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；AeroSil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188 ;泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30 ;磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠(Sodium Methyl Naphthalene);甲醒横酸盐(Formaldehyde Sulfonate);正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ;三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
[0038](d)蔗糖或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的蔗糖:乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Bri j700 ；Brij76 ;正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；AeroSil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ;三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
[0039](e)葡萄糖或与选 自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的葡萄糖:乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Bri j700 ；Brij76 ;正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；AeroSil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ;三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。[0040](f)氯化钠或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的氯化钠:乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Bri j700 ；Brij76 ;正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；AeroSil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ;三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
[0041](g)木糖醇或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的木糖醇:乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ;正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯_40_硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、 十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙稀(15)牛油烷基胺；烷基蔡横酸纳；烷基蔡横酸纳缩合物；烷基苯横酸纳；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
[0042](h)酒石酸或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的酒石酸:乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Bri j700 ；Brij76 ;正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；AeroSil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
[0043](i)微晶纤维素或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的微晶纤维素:乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；甘露醇；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ;正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯_40_硬脂酸酯；AerosilR972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙稀(15)牛油烷基胺；烷基蔡横酸纳；烷基蔡横酸纳缩合物；烷基苯横酸纳；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
[0044](j)高岭土，其与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合:乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700 ；Brij76 ;正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯_40_硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛 缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙稀(15)牛油烷基胺；烷基蔡横酸纳；烷基蔡横酸纳缩合物；烷基苯横酸纳；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
[0045](k)滑石，其与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合:乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；高岭土 ；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D，L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Bri j700 ；Brij76 ;正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；AeroSil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Bri j700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ;三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
[0046]优选地，所述研磨基质选自由下列各项组成的组:认为对于药物产品是“公认安全”(GenerallyRegardedas Safe, GRAS)的物质；认为对于在农用制剂中使用是可接受的物质；以及认为对于在兽医用制剂中使用是可接受的物质。
[0047]在另一个优选实施方案中，使用碾磨助剂(milling aid)或碾磨助剂的组合。优选地，所述碾磨助剂选 自由下列各项组成的组:胶体二氧化硅、表面活性剂、聚合物、硬脂酸和其衍生物。优选地，所述表面活性剂选自由下列各项组成的组:聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆、泊洛沙胺(poloxamine)、基于肌氨酸的表面活性剂、聚山梨醇酯、脂肪醇、硫酸烷基酯和硫酸芳基酯、烷基和芳基聚醚磺酸盐和其他硫酸盐表面活性剂、基于三甲基铵的表面活性剂、卵磷脂和其他磷脂、胆汁盐、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、烷基吡喃匍萄糖昔、烷基批喃麦芽糖昔、脂肪酸甘油酷、烷基苯横酸、烷基酿竣酸、烷基和芳基憐酸酷、烷基和芳基硫酸酷、烷基和芳基横酸、烷基酌.憐酸酷、烷基酌硫酸酷、憐酸烷基酷和憐酸芳基酯、烷基多糖、烷基胺聚氧乙烯醚、烷基萘磺酸盐甲醛缩合物、磺基丁二酸盐、木素磺酸盐、十六醇十八醇聚氧乙烯醚、缩合的萘磺酸盐、二烷基和烷基萘磺酸盐、二烷基磺基丁二酸盐、壬基酹聚氧乙烯醚、乙二醇酯、脂肪醇烷氧基化物(FattyAlcohol alkoxylate)、氢化牛油烷基胺、单烷基磺基琥珀酰胺酸盐、壬基酚聚氧乙烯醚、油酰基N-甲基牛磺酸钠、牛油烷基胺、直链和支链十二烷基苯磺酸。
[0048]优选地，所述表面活性剂选自由下列各项组成的组:十二烷基硫酸钠、十八烷基硫酸纳、十TK烷基硫酸纳、十TK烷基十八烷基硫酸纳、多库酷纳、脱氧胆酸纳、N-十二烧酸肌氣酸钠盐、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、苯扎氯铵、CTAB, CTAC、溴化十六烷基三甲铵、十六烷基氯化吡啶鎗、十六烷基溴化吡啶鎗、苄索氯铵、PEG40硬脂酸酯、PEGlOO硬脂酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚氧乙烯2-硬脂醚、聚氧乙烯100-硬脂醚、聚氧乙烯20-硬脂醚、聚氧乙烯10-硬脂醚、聚氧乙烯20-十六烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35-蓖麻油、聚氧乙烯40-蓖麻油、聚氧乙烯60-蓖麻油、聚氧乙烯100-蓖麻油、聚氧乙烯200-蓖麻油、聚氧乙烯40-氢化蓖麻油、聚氧乙烯60-氢化蓖麻油、聚氧乙烯100-氢化蓖麻油、聚氧乙烯200-氢化蓖麻油、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、甘氨胆酸、甘醇酸钠、胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、脱氧胆酸、牛磺胆酸钠、牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸、大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000、PEG20000、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物、十二烷基苯磺酸钙、十二烷基苯磺酸钠、萘磺酸二异丙酯、赤藻糖醇二硬脂酸酯、萘磺酸盐甲醛缩合物、壬基酚聚氧乙烯醚(poe-30)、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯(15)牛油烷基胺、烷基萘磺酸钠、烷基萘磺酸钠缩合物、烷基苯磺酸钠、异丙基萘磺酸钠、甲基萘磺酸钠甲醛、正丁基萘磺酸钠、十三烷醇聚氧乙烯醚(poe-18)、三乙醇胺异癸醇磷酸酯、三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯、双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
[0049]优选地所述聚合物由以下列表中选出:聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、丙烯酸类聚合物和丙烯酸的共聚物。 [0050]优选地，所述碾磨助剂的浓度选自由下列各项组成的组:0.l_10%w/w、0.l_5%w/w、0.1-2.5%w/w>0.l_2%w/w、0.1_1%、0.5_5%w/w、0.5_3%w/w、0.5_2%w/w、0.5-1.5%、0.5-l%w/w、0.75-1.25%w/w、0.75-1% 和 l%w/w。
[0051]在本发明的另一个优选实施方案中，使用促进剂(facilitating agent)或多种促进剂的组合。优选地，所述促进剂选自由下列各项组成的组:表面活性剂、聚合物、粘合剂、填充剂、润滑剂、增甜剂、调味剂、防腐剂、缓冲剂、湿润剂、崩解剂、泡腾剂、可以形成药物的部分的试剂，包括固体剂型或干粉吸入剂型和特殊药物递送所要求的其他物质。优选地，所述促进剂在干磨过程中加入。优选地，所述促进剂在选自由下列各项组成的组的时间时加入至干磨:剩余总碾磨时间的1-5%时、剩余总碾磨时间的1-10%时、剩余总碾磨时间的1-20%时、剩余总碾磨时间的1-30%时、剩余总碾磨时间的2-5%时、剩余总碾磨时间的2-10%时、剩余总碾磨时间的5-20%时和剩余总碾磨时间的5-20%时。优选地，所述崩解剂选自由下列各项组成的组:交联的PVP、交联的羧甲纤维素和羟基乙酸淀粉钠。优选地，将所述促进剂加入经碾磨的生物活性物质和研磨基质并进一步以机械熔合方法(mechanofus1n process)进行加工。机械熔合碾磨使机械能施加于微米和纳米级颗粒的粉末或混合物。
[0052]包含促进剂的原因包括但不限于:提供更好的分散性、控制团聚、活性颗粒从递送基质的释放或保留。促进剂的实例包括但不限于:交联的PVP(交聚维酮)、交联的羧甲纤维素(交联羧甲纤维素)、羟基乙酸淀粉钠、聚维酮(PVP)、聚维酮K12、聚维酮K17、聚维酮K25、聚维酮K29/32和聚维酮K30、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、硬脂酰乳酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钠或硬脂酸锂，其他固态脂肪酸诸如油酸、月桂酸、棕榈酸、芥酸、山嵛酸、或衍生物(诸如酯和盐)，氨基酸诸如亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、阿斯巴甜或乙酰舒泛钾(acesulfame K)。在制造此制剂的优选方面中，将所述促进剂加入生物活性物质和共研磨基质的经碾磨的混合物中并进一步在另一碾磨设备中加工，诸如机械熔合、高速旋风式混合(cyclomixing)或冲击式研磨诸如球磨研磨、喷射研磨或使用高压均化器研磨，或者它们的组合。在高度优选的方面中，将所述促进剂在碾磨过程结束前的一段时间加入生物活性物质和共研磨基质的混合物的碾磨中。
[0053]在另一个优选实施方案中，美洛昔康与乳糖一水合物以及烷基硫酸盐一起碾磨。优选地，美洛昔康与乳糖一水合物以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。优选地，美洛昔康与乳糖一水合物以及十八烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选实施方案中，美洛昔康与乳糖一水合物、烷基硫酸盐以及另一种表面活性剂或聚合物一起碾磨。优选地，美洛昔康与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及聚醚硫酸盐一起碾磨。优选地，美洛昔康与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。优选地，美洛昔康与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。优选地，美洛昔康与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆一起碾磨。优选地，美洛昔康与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆407 — 起碾磨。优选地，美洛昔康与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆338 —起碾磨。优选地，美洛昔康与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆188 —起碾磨。优选地，美洛昔康与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及固体聚乙二醇一起碾磨。优选地，美洛昔康与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇6000 —起碾磨。优选地，美洛昔康与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇3000 —起碾磨。在另一个优选实施方案中，美洛昔康与乳糖一水合物以及聚醚硫酸盐一起碾磨。优选地，美洛昔康与乳糖一水合物以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。优选地，美洛昔康与乳糖一水合物以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。在另一个优选实施方案中，美洛昔康与乳糖一水合物以及聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。优选地，美洛昔康与乳糖一水合物以及近似分子量为30，000-40, 000的聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。在另一个优选实施方案中，美洛昔康与乳糖一水合物以及烷基磺酸盐一起碾磨。优选地，美洛昔康与乳糖一水合物以及多库酯钠一起碾磨。在另一个优选实施方案中，美洛昔康与乳糖一水合物以及表面活性剂一起碾磨。优选地，美洛昔康与乳糖一水合物以及卵磷脂一起碾磨。优选地，美洛昔康与乳糖一水合物以及正十二烷酰肌氨酸钠一起碾磨。优选地，美洛昔康与乳糖一水合物以及聚氧乙烯烷基醚表面活性剂一起碾磨。优选地，美洛昔康与乳糖一水合物以及PEG6000 —起碾磨。在另一个优选实施方案中，美洛昔康与乳糖一水合物以及二氧化硅一起碾磨。优选地，美洛昔康与乳糖一水合物以及Ae1sil R972热解法二氧化硅一起碾磨。在另一个优选实施方案中，美洛昔康与乳糖一水合物、酒石酸以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选实施方案中，美洛昔康与乳糖一水合物、碳酸氢钠以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选实施方案中，美洛昔康与乳糖一水合物、碳酸氢钾以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选实施方案中，美洛昔康与甘露醇以及烷基硫酸盐一起碾磨。优选地，美洛昔康与甘露醇以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。优选地，美洛昔康与甘露醇以及十八烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选实施方案中，美洛昔康与甘露醇、烷基硫酸盐以及另一种表面活性剂或聚合物一起碾磨。优选地，美洛昔康与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及聚醚硫酸盐一起碾磨。优选地，美洛昔康与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。优选地，美洛昔康与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。优选地，美洛昔康与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆一起碾磨。优选地，美洛昔康与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆407一起碾磨。优选地，美洛昔康与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆338 —起碾磨。优选地，美洛昔康与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆188—起碾磨。优选地，美洛昔康与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及固体聚乙二醇一起碾磨。优选地，美洛昔康与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇6000 —起碾磨。优选地，美洛昔康与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇3000 —起碾磨。在另一个优选实施方案中，美洛昔康与甘露醇以及聚醚硫酸盐一起碾磨。优选地，美洛昔康与甘露醇以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。优选地，美洛昔康与甘露醇以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。在另一个优选实施方案中，美洛昔康与甘露醇以及聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。优选地，美洛昔康与甘露醇以及以及近似分子量为30，000-40, 000的聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。在另一个优选实施方案中，美洛昔康与甘露醇以及烷基磺酸盐一起碾磨。优选地，美洛昔康与甘露醇以及多库酯钠一起碾磨。在另一个优选实施方案中，美洛昔康与甘露醇以及表面活性剂一起碾磨。优选地，美洛昔康与甘露醇以及卵磷脂一起碾磨。优选地，美洛昔康与甘露醇以及正十二烷酰肌氨酸钠一起碾磨。优选地，美洛昔康与甘露醇以及聚氧乙烯烷基醚表面活性剂一起碾磨。优选地，美洛昔康与甘露醇以及PEG6000 —起碾磨。在另一个优选制剂中，美洛昔康与甘露醇以及二氧化硅一起碾磨。优选地，美洛昔康与甘露醇以及Aerosil R972热解法二氧化娃一起碾磨。在另一个优选实施方案中，美洛昔康与甘露醇、酒石酸以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选实施方案中，美洛昔康与甘露醇、碳酸氢钠以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选实施方案中，美洛昔康与甘露醇、碳酸氢钾以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。
[0054]在第二方面中，本发明包括由本文所述方法制备的生物活性物质以及包括本文所述的生物活性物质的组合物。优选地，以颗粒数目计确定的平均粒度等于或小于选自下组的尺寸:2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、llOOnm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm 和 lOOnm。优选地，平均粒度等于或大于25nm。优选地，颗粒的以颗粒体积计确定的中值粒度等于或小于选自下组的尺寸:2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、llOOnm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm 和 100nm。优选地，中值粒度等于或大于25nm。优选地，以颗粒体积计，选自由50%、60%、70%、80%、90%、95%和100%组成的组的百分比的颗粒小于2000nm (%〈2000nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由50%、60%、70%、80%、90 %、95%和100%组成的组的百分比的颗粒小于1000nm(%〈1000nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由 0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95% 和 100% 组成的组的百分比的颗粒小于500nm (%〈500nm)。优选地，以颗粒体积计,选自由0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%和100%组成的组的百分比的颗粒小于300nm (%〈300nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由 0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95% 和 100% 组成的组的百分比的颗粒小于200nm (%〈200nm)。优选地,如以颗粒体积计测量的,粒度分布的Dx选自由下列各项组成的组:小于或等于10，OOOnrn、小于或等于5000nm、小于或等于3000nm、小于或等于2000nm、小于或等于1900nm、小于或等于1800nm、小于或等于1700nm、小于或等于1600nm、小于或等于1500nm、小于或等于1400nm、小于或等于1300nm、小于或等于1200nm、小于或等于1100nm、小于或等于lOOOnrn、小于或等于900nm、小于或等于800nm、小于或等于700nm、小于或等于600nm、小于或等于500nm、小于或等于400nm、小于或等于300nm、小于或等于200nm和小于或等于10nm ;其中x大于或等于90。优选地，生物活性物质的结晶度谱选自由下列各项组成的组:至少50%的生物活性物质是结晶的，至少60%的生物活性物质是结晶的，至少70%的生物活性物质是结晶的，至少75%的生物活性物质是结晶的，至少85%的生物活性物质是结晶的，至少90%的生物活性物质是结晶的，至少95%的生物活性物质是结晶的，至少98%的生物活性物质是结晶的。优选地，生物活性物质的结晶度谱与所述生物活性物质在经如本文所述的方法处理之前的生物活性物质的结晶度谱基本相同。优选地，生物活性物质的非晶态物质含量选自由下列各项组成的组:少于50%的生物活性物质是非晶态的，少于40%的生物活性物质是非晶态的，少于30%的生物活性物质是非晶态的，少于25%的生物活性物质是非晶态的，少于15%的生物活性物质是非晶态的，少于10%的生物活性物质是非晶态的，少于5%的生物活性物质是非晶态的，少于2%的生物活性物质是非晶态的。优选地，生物活性物质的非晶态物质含量在所述物质经如本文所述的方法处理后没有明显的增加。
[0055]在一个优选实施方案中，本发明包括组合物，其包含所述生物活性成分以及研磨基质、研磨基质物质的混合物、碾磨助剂、碾磨助剂的混合物、促进剂和/或如本文所述的促进剂的混合物，以上物质的浓度和比率根据本发明的方法如本文所述。
[0056]在第三方面中，本发明包括药物组合物，其包含由本文所述方法制备的生物活性物质，以及包括本文所述的组合物。优选地，本发明包括药物组合物，其包含所述生物活性成分以及研磨基质、研磨基质物质的混合物、碾磨助剂、碾磨助剂的混合物、促进剂和/或如本文所述的促进剂的混合物，以上物质的浓度和比率根据本发明的方法如本文所述。优选地，以颗粒数目计确定的平 均粒度等于或小于选自下组的尺寸:2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、llOOnm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和lOOnm。优选地，所述平均粒度等于或大于25nm。优选地，颗粒的以颗粒体积计确定的中值粒度等于或小于选自下组的尺寸:2000nm> 1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、IlOOnm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm 和 lOOnm。优选地，中值粒度等于或大于 25nm。优选地，以颗粒体积计，颗粒的百分比选自由下列各项组成的组:选自由下列各项组成的组:50%、60%、70%、80%、90%、95%和100%的百分比的颗粒小于2000nm(%〈2000nm);选自由下列各项组成的组:50%、60%、70%、80%、90%、95%和100%的百分比的颗粒小于100nm (%<100nm)；选自以下组:0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95% 和 100% 的百分比的颗粒小于 500nm(%〈500nm);选自以下组:0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95% 和 100%的百分比的颗粒小于 300nm (%<300nm);选自以下组:0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%和100%的百分比的颗粒小于200nm (%〈200nm)。
[0057]优选地，所述组合物的Tmax小于以相同剂量施用的等效的常规组合物的Tmax，其中所述组合物包括美洛昔康。优选地，所述组合物的Cmax大于以相同剂量施用的等效的常规组合物的Cmax，其中所述组合物包括美洛昔康。优选地，所述组合物的AUC大于以相同剂量施用的等效的常规组合物的AUC，其中所述组合物包括美洛昔康。
[0058]在第四方面中，本发明包括治疗需要这种治疗的人的方法，所述方法包括以下步骤:将有效量的本文所述的药物组合物施用于人。[0059]在第五方面中，本发明包括本文所述药物组合物在制造用于治疗需要这种治疗的人的药物中的用途。
[0060]在第六方面中，本发明包括用于制造本文所述的药物组合物的方法，其包括以下步骤:将治疗有效量的由本文所述方法制备的生物活性物质或本文所述的组合物，与药用载体结合在一起从而制备药用剂型。
[0061]在第七方面中，本发明包括用于制造兽医产品的方法，其包括以下步骤:将治疗有效量的由本文所述方法制备的生物活性物质或本文所述的组合物，与可接受的赋形剂结合在一起从而制备对于兽医用途可接受的剂型。
[0062]在第八方面中，本发明包括用于制造药物剂型的方法，其包括以下步骤:将有效量的由本文所述方法制备的生物活性物质与可接受的赋形剂结合在一起从而制备可以将治疗有效量的活性物质递送到肺部或鼻部区域的制剂。这种制剂可以是(但不限于)用于口腔吸入到肺的干粉制剂或用于鼻部吸入的制剂。优选地，用于制造这种制剂的方法使用:乳糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、木糖醇或作为共研磨基质的其他糖类或多元醇，以及表面活性剂诸如(但不限于):卵磷脂，DPPC (二棕榈酰磷脂酰胆碱)，PG (磷脂酰甘油)，二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)，二棕榈酰磷脂酰肌醇(DPPI)或其他磷脂。由本文公开的发明制备的物质的粒度导致所述物质容易被气雾化并适合于向需要其的受治疗者递送的方法，包括肺部和鼻部递送法。
[0063]尽管本发明的方法在难溶于水的生物活性物质的制备中具有特殊的用途，但是本发明的范围不限于此。例如，本发明的方法能够制备高度水溶性生物活性物质。这些物质通过例如更快的治疗 作用或更低的剂量，显示出相对于常规物质的优势。相反，使用水(或其他同等极性的溶剂)的湿磨技术不能应用于这些物质，因为所述颗粒相当多地溶解在所述溶剂中。
[0064]从接下来的描述中，对于本领域技术人员，本发明的其他方面和优势将变得明显。
[0065]附图简述
[0066]图1A.在SPEX磨机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至S。
[0067]图1B.在SPEX磨机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例T至AL。
[0068]图1C.在SPEX磨机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例AM至BE。
[0069]图1D.在SPEX磨机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例BF至BX。
[0070]图1E.在SPEX磨机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例BY至CQ。
[0071]图1F.在SPEX磨机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例CR至DJ。
[0072]图1G.在SPEX磨机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例DK至EC。
[0073]图1H.该图显示X射线衍射图样:(A)甲氧萘普酸钠在酒石酸中碾磨后；(B)未碾磨的甲氧萘普酸钠以及(C)未碾磨的甲氧萘普酸。
[0074]图2A.在IlOmL HDOl磨碎机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至F。
[0075]图3A.在SPEX磨机中碾磨的包含2种基质的混合物的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至E。
[0076]图4A.在IL HDOl磨碎机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至G0[0077]图5A.在750mLlS磨碎机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至
F0
[0078]图6A.在1/2加仑IS磨碎机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至R。
[0079]图6B.在1/2加仑IS磨碎机中研磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例S至AK。
[0080]图6C.在1/2加仑IS磨碎机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例AL
至AU。
[0081]图7A.在不同磨机中碾磨的美他沙酮的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至O。
[0082]图8A.在HICOM磨机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至P。
[0083]图9A.在11/2加仑IS磨碎机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至S。
[0084]图9B.在11/2加仑IS磨碎机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例T 至 AL。
[0085]图10A.在不同的大型磨机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至
F0
[0086]图11A.在1/2加仑IS磨碎机中于甘露醇中碾磨的甲氧萘普酸的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至M。
[0087]图12A.在SPEX磨机中碾磨的甲氧萘普酸的粉末装料组成和粒度分布，以及过滤后的粒度分布，实施例A至L。
[0088]图13A.美洛昔康在空腹状态下的药代动力学和统计学结果。
[0089]图13B.美洛昔康在进食状态下的药代动力学和统计学结果/中值，b非-参数的。
[0090]发明详述
[0091]概要
[0092]本领域技术人员将理解本文所述的发明容许不同于具体描述的那些的变化和修改。应当理解本发明包括所有这样的变化和修改。本发明还包括说明书中独立地或共同地提及或指出的所有步骤，特征，组合物和物质以及所述步骤或特征的任意和全部组合或任何两个或多个。
[0093]本发明不限于本文所述的具体实施方案的范围，所述具体实施方案仅意在是例证性的。功能上等效的产品、组合物和方法显然地包含在本文所描述的本发明的范围内。
[0094]本文所述的发明可以包括一个或多个数值范围(例如尺寸，浓度等)。将数值范围理解为包括所述范围内的全部值，包括限定所述范围的值，和临近所述范围且产生与限定所述范围边界的值紧邻的值相同或基本上相同结果的值。
[0095]本文中引用的全部出版物(包括专利，专利申请，期刊论文，实验室手册，书籍，或其它文件)的全部内容通过引用结合于此。包含并不等同于承认任一篇引文构成现有技术或是本发明相关领域中的工作人员的公知常识的一部分。
[0096] 贯穿本说明书，除非文中另外要求，术语“包含(comprise)”或变体，诸如“包括或包含(comprises) ”或“包括或包含(comprising) ”将理解为暗示包含所述的整数,或整数的组，但是不排除任何其它的整数或整数组。还应当注意，在此公开内容中，并且尤其是在权利要求和/或段落中，术语诸如“包含(comprises) ”，“包含(comprised) ”，“包含(comprising)”等可以具有属于它在美国专利法中的含义；