专利名称：新的低浓度美洛昔康片剂的制作方法美洛昔康(4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)_2H_1，2_苯并噻嗪_3_甲酰胺-1，I-二氧化物)为昔康(oxicam)家族的非留体抗炎药NSAID。这些类型的药抑制酶前列腺素H2合成酶，也称为环加氧酶或C0X。美洛昔康具有消炎、退热及止痛特性。美洛昔康及其钠盐及葡甲胺盐描述于EP 0002482中。如EP 0945134所示，单独的活性成份具有低水溶性，该专利还公开美洛昔康及其盐的PH依赖性溶解度。美洛昔康 具有很多不同的给药形式，包括溶液(EP 1299107)、悬浮液(EP 1066029)、水溶性颗粒(EP1558262)、由含有美洛昔康的颗粒制造的片剂(EP 1942902)或由直接压制的粉末混合物制造的片剂(EP 1385483 及 GB2455875)。本发明的目的在于开发容易接受、可咀嚼的固体美洛昔康片剂，即使对于特别低浓度，该片剂也允许精确给药美洛昔康。图IA lmg美洛昔康可咀嚼片剂的片剂形状及尺寸。图IB :2. 5mg美洛昔康可咀嚼片剂的片剂形状及尺寸。图2 :包括尺寸的片剂形状及断裂凹口。发明详述令人惊讶地，已发现可通过本发明的方法制备容易接受、可咀嚼的固体美洛昔康片剂，即使对于特别低浓度，也允许精确给药美洛昔康，该方法通过直接压制粉末进行而无任何制粒步骤。该片剂向伴侣动物(例如猫及犬)给药，优选为以下体重的犬1kg至70kg、Ikg至60kg、Ikg 至 50kg、Ikg 至 40kg、Ikg 至 30kg、Ikg 至 20kg、Ikg 至 IOkg0 该片剂向摧患急性及慢性肌肉骨骼病症的炎症及疼痛的动物给药，以治疗或缓解这些病症。其它适应症包括运动障碍、跛行、呼吸疾病、例如术后疼痛的疼痛、发热及炎症。本发明涉及由粉末直接压制的固体片剂，其包含美洛昔康或其药学上可接受的盐及一种或多种赋形剂，特征在于该片剂可断裂为两个、三个和/或四个单元，各单元均含有等量的活性成份。片剂的特征在于美洛昔康均匀分散于片剂中。在另一实施方式中，本发明涉及由粉末直接压制的固体片剂，其包含美洛昔康或其药学上可接受的盐及一种或多种赋形剂，这些赋形剂优选均匀分散于片剂中，该片剂可断裂为两个、三个和/或四个单元，优选为两个或四个，更优选为两个，各单元均含有等量的活性成份。片剂含有选自以下的赋形剂填充剂、崩解剂、pH调节剂、着色剂、流动调节剂(flow regulator)、润滑剂及调味剂。赋形剂中的至少一种为选自以下的填充剂/崩解剂淀粉(例如(但不限于)玉米淀粉)、微晶纤维素、磷酸钙、乳糖、麦芽糊精、甘露醇、山梨醇、交联聚乙烯吡咯烷酮及羧甲基纤维素钠，优选为淀粉及微晶纤维素。当淀粉为填充剂/崩解剂时，则其浓度选自每片剂 150mg 至 450mg,优选为每片剂 150 至 300mg、160 至 290mg、170 至 280mg、170 至 270mg、180 至 260mg、170 至 250mg、190 至 240mg、200 至 240mg、210 至 240mg、220 至 240mg 及 230至240mg，更优选为每片剂235. Omg，这些浓度在含有Img美洛昔康的片剂中尤其优选。另一优选浓度选自每片剂 200 至 450mg、210 至 440mg、220 至 430mg、230 至 420mg、240 至 410mg、250 至 400mg、260 至 390mg、270 至 380mg、280 至 370mg、290 至 360mg、300 至 360mg、310 至360mg、320 至 360mg、330 至 360mg、340 至 360mg 及 350 至 360mg，优选为每片剂 351. 5mg,这些浓度在每片剂含有2. 5mg美洛昔康的片剂中尤其优选。第二填充剂/崩解剂的浓度选自每片剂300至800mg，优选为每片剂300至600mg、300至500mg、400至500mg,更优选为每片剂400mg,这些浓度在含有Img美洛昔康的片剂中尤其优选。另一优选浓度选自每片剂400至800mg、500至700mg、500至600mg及每片剂600mg，这些浓度在每片剂含有2. 5mg美洛昔康的片剂中尤其优选。 在片剂中使用的着色剂包括氧化铁棕(ferric oxide brown)和/或氧化铁黄(ferric oxide yellow),优选为氧化铁棕及氧化铁黄。各着色剂的浓度在每片剂2至8mg范围内，优选浓度选自每片剂3至5mg、每片剂3至4mg及每片剂3. 2mg,这些浓度在含有Img美洛昔康的片剂中尤其优选。另一优选浓度选自每片剂3至8mg、每片剂4至6mg、每片剂3至5mg及每片剂4. 8mg,这些浓度在每片剂含有2. 5mg美洛昔康的片剂中尤其优选。片剂含有选自以下的pH调节剂酒石酸、马来酸及柠檬酸钠二水合物，优选为柠檬酸钠二水合物。PH调节剂的浓度在50mg至150mg范围内，pH调节剂的优选浓度选自在含有Img美洛昔康的片剂中，每片剂50至100mg、50至90mg、50至80mg、50至70mg、60至90mg、60至80mg及60至70mg,甚至更优选为每片剂65. 6mg。另一优选浓度选自每片剂75至 150mg、85 至 140mg、85 至 130mg、85 至 120mg、85 至 110mg、85 至 100mg、90 至 150mg、90至 140mg、90 至 130mg、90 至 120mg、90 至 110mg、90 至 IOOmg 及每片剂 98. 4mg,这些浓度在每片剂含有2. 5mg美洛昔康的片剂中尤其优选。片剂还含有选自以下的流动调节剂滑石、无水二氧化硅及润滑剂，优选为无水二氧化娃。流动调节剂的浓度在2至8mg范围内，流动调节剂的优选浓度选自每片剂2至6mg、3至6mg、3至5mg、3至4mg、2至5mg及2至4mg,且甚至更优选为4mg,这些浓度在含有Img美洛昔康的片剂中尤其优选。另一优选浓度选自每片剂4至8mg、5至8mg、6至8mg、6至7mg、5至7mg、4至7mg、4至6mg、5至6mg及每片剂6mg,这些浓度在每片剂含有2. 5mg美洛昔康的片剂中尤其优选。片剂还含有选自以下的润滑剂聚乙二醇(macrogol, polyethylene glycol)、硬脂酸、硬脂酸铝、花生酸钙(calcium arachinat)及硬脂酸镁，优选为硬脂酸、硬脂酸铝、花生酸钙及硬脂酸镁，最优选为硬脂酸镁。润滑剂的浓度在每片剂5至15mg范围内，润滑剂的优选浓度选自每片剂5至10mg、5至9mg、5至8mg、6至10mg、6至9mg、6至8mg、7至10mg、7至9mg、7至8mg及每片剂8mg,这些浓度在含有Img美洛昔康的片剂中尤其优选。润滑剂的另一优选浓度选自每片剂8至15mg、8至14mg、8至13mg、8至12mg、9至15mg、9至14mg、9 至 13mg、9 至 12mg、10 至 15mg、10 至 14mg、10 至 13mg、10 至 12mg、11 至 15mg、11 至 14mg、11至13mg、ll至12mg及每片剂12mg,这些浓度在每片剂含有2. 5mg美洛昔康的片剂中尤其优选。调味剂优选为人造牛肉调味剂，其浓度在每片剂40至160mg范围内。调味剂的优选浓度选自每片剂40至100mg、50至100mg、60至100mg、70至100mg、80至IOOmg及每片剂80mg，这些浓度在含有Img美洛昔康的片剂中尤其优选。调味剂的另一优选浓度选自每片剂90至160mg、100至150mg、110至140mg、110至130mg及每片剂120mg,这些浓度在每片剂含有2. 5mg美洛昔康的片剂中尤其优选。根据本发明，片剂含有O. 5至5mg美洛昔康且片剂重量为500mg至2000mg。片剂优选含有O. 5mg至5mg美洛昔康,且总片剂重量为500mg至2000mg,而片剂直径在IOmm至20mm范围内。此外，片剂的高度优选在3mm至8mm范围内，更优选为4mm至8mm、5. 3mm至7.3mm或4. 5mm至6. 5mm,甚至更优选为5mm、5. 5mm或6. 3mm。每片剂的美洛昔康量优选为Img至4mg,更优选为Img至3mg或I. 5mg至2. 5mg,甚至更优选为Img与2. 5mg。片剂的总重量在500至2000mg范围内，优选为700至1500mg，最优选为800mg与1200mg。在一优选实施方式中，含有O. 5mg至I. 8mg美洛昔康的片剂的总重量为约500mg至900mg,且直径 在10至15mm范围内。甚至更优选为含有O. 5mg至I. 8mg美洛昔康的片剂，其总重量为约500mg至900mg,直径在IOmm至15mm范围内，且高度在4. 5mm至6. 5mm范围内。在另一优选实施方式中，含有I. 9至5mg美洛昔康的片剂的总重量为900至2000mg，且直径为15mm至20mm。甚至更优选为含有I. 9至5mg美洛昔康的片剂，其总重量为900mg至2000mg，直径为15mm至20mm,且厚度在5. 3mm至7. 3mm范围内。在本发明的尤其优选的实施方式中，片剂含有均匀分散于800mg总片剂重量中的Img美洛昔康，和/或均匀分散于总重量为1200mg的片剂中的2. 5mg美洛昔康。调味剂占片剂总重量的2%至15%。根据本发明，片剂最优选每800mg片剂含有Img美洛昔康，且调味剂含量为每片剂10重量％，或片剂每片剂含有2. 5mg美洛昔康，片剂总重量为1200mg，调味剂含量为每片剂10重量％。根据本发明的调味剂优选为人造牛肉调味剂。根据另一方面，片剂具有如图IA及IB及图2中例示的形状。通常，片剂含有O. 5mg至5mg美洛昔康,且总片剂重量为500mg至2000mg。片剂的尺寸通过其直径(在IOmm至20mm范围内)及其高度(在3mm至8mm范围内)表示。优选地,含有Img美洛昔康的片剂的总重量为 500mg 至 900mg ;直径在 IOmm 至 20mm、Ilmm 至 18mm、12mm 至 17mm、13mm 至 16mm、14mm至15_范围内，另一优选范围为1 2mm至15_ ;且高度在4mm至8mm、5_至7mm、5_至6mm范围内，优选为5mm至6mm。尤其优选为如图IA中例示的片剂,其含有浓度为每片剂I. Omg的美洛昔康，片剂的总重量为800mg，直径为14mm且高度为5. 5mm。优选地，含有2.5mg美洛昔康的片剂的总重量为900至2000mg ;直径在10_至20_、11_至18mm、12mm至1 7mm、13mm至16mm、14mm至15_范围内，另一优选范围为15_至18mm或15_至1 7mm ；且高度在4mm至8mm、5mm至7mm、5mm至6mm范围内，另一优选范围为5mm至8mm。尤其优选为如图IB中例示的片剂，其含有浓度为每片剂2. 5mg的美洛昔康，片剂的总重量为1200mg，直径为16mm且高度为6. 3mm。如图IA及IB中所示，片剂具有断裂凹口 /划痕线，其使片剂可断裂成两个单元，由于美洛昔康在片剂中均匀分布，因此得到含有等量美洛昔康的两个单元。根据另一方面，片剂具有相互垂直的两个断裂凹口 /划痕线，如图2中所例示。因此，片剂可四等分，得到四个或两个含等量美洛昔康的单元，只因为美洛昔康在片剂中均匀分布才可能做到。
根据本发明的固体制剂为未经任何制粒步骤的直接压制片剂。固体制剂中的活性成份优选为呈游离碱形式的美洛昔康。与现有技术相反，根据本发明的片剂通过将粉末直接压制成片剂来制造，从而可得到低含量的活性成份美洛昔康。此外，片剂具有大尺寸，由于该大尺寸可使动物更容易拾起片剂，所以需要这种尺寸。此外，该尺寸使片剂更容易分割，以便在低剂量给药的情况下达成药物的精确给药，所以该尺寸也很重要。例如，如上所述，含有Img美洛昔康的片剂的直径为14mm,而含有2. 5mg美洛昔康的片剂的直径为16mm。如上所述,有效药物成份的浓度很低且被视为临界值，这表明美洛昔康的浓度范围很难制造出其中活性成份均匀分布的大片剂。令人惊讶地，已发现即使活性成份的浓度较低，本发明的制造方法也可使美洛昔 康均匀分布。此方法可制造所述的可分且可确保精确给药的片剂。如上所述，最终片剂优选刻有断裂凹口 /划痕线，其确保使用者更容易将片剂断裂为两片、三片和/或四片。直接压制方法包括以下步骤I)预混合美洛昔康与10-50%的填充剂/崩解剂，优选为20%至40%，更优选为25-35%，甚至更优选为33%，然后经合适的筛筛分，其筛孔尺寸为O. 6至I. 5mm，优选为O. 7至I. 4mm,更优选为O. 8至I. 3mm,甚至更优选为选自以下的筛孔尺寸0. 6mm、0. 8mm、I. Omm及 I. 5mmο2)预混合pH调节剂与一种或多种着色剂，然后经合适的筛筛分，其筛孔尺寸为O. 6至I. 5mm,优选为O. 7至I. 4mm,更优选为O. 8至I. 3mm,甚至更优选为选自以下的筛孔尺寸0. 6mm、0. 8mm、I. Omm 及 I. 5mm。3)混合90-50%的填充剂/崩解剂(优选为60%至80%，更优选为60_70%，甚至更优选为67%)、第二填充剂/崩解剂、流动调节剂、润滑剂及人造调味剂，然后经合适的筛筛分，其筛孔尺寸为O. 6至I. 5mm,优选为O. 7至I. 4mm,更优选为O. 8至I. 3mm,甚至更优选为选自以下的筛孔尺寸0· 6謹、O. 8謹、I. Omm及I. 5謹。4)混合在步骤I)及2)中获得的混合物，然后经合适的筛筛分，其筛孔尺寸为O. 6至I. 5mm,优选为O. 7至I. 4mm,更优选为O. 8至I. 3mm,甚至更优选为选自以下的筛孔尺寸O. 6mm>0. 8mm> I. Omm 及 I. 5mm。5)最终混合在步骤3)及4)中获得的混合物，然后经合适的筛筛分，其筛孔尺寸为O. 6至I. 5mm,优选为O. 7至I. 4mm,更优选为O. 8至I. 3mm,甚至更优选为选自以下的筛孔尺寸0. 6mm、0. 8mm、I. Omm 及 I. 5mm。6)将在步骤5)中获得的粉末混合物压制成片剂。直接压制方法优选包括以下步骤I)预混合美洛昔康与10-50%的玉米淀粉，优选为20%至40%，更优选为25_35%，甚至更优选为33%的玉米淀粉，然后经合适的筛筛分，其筛孔尺寸为O. 6至I. 5mm，优选为O. 7至I. 4mm,更优选为O. 8至I. 3mm,甚至更优选为选自以下的筛孔尺寸0. 6mm、0. 8mm、I. Omm及 I. 5mmο2)预混合柠檬酸钠二水合物、氧化铁棕及氧化铁黄，然后经合适的筛筛分，其筛孔尺寸为O. 6至I. 5mm,优选为O. 7至I. 4mm,更优选为O. 8至I. 3mm,甚至更优选为选自以下的筛孔尺寸0· 6臟、O. 8臟、I. Omm及I. 5臟。
3)混合90-50%的玉米淀粉(优选为60%至80%，更优选为60_70%，甚至更优选为67%的玉米淀粉)、微晶纤维素、无水二氧化硅、硬脂酸镁及人造牛肉调味剂，然后经合适的筛筛分，其筛孔尺寸为O. 6至I. 5_，优选为O. 7至I. 4_，更优选为O. 8至I. 3_，甚至更优选为选自以下的筛孔尺寸0. 6mm、0. 8mm、I. Omm及I. 5mm。4)混合在步骤I)及2)中获得的混合物，然后经合适的筛筛分，其筛孔尺寸为O. 6至I. 5mm,优选为O. 7至I. 4mm,更优选为O. 8至I. 3mm,甚至更优选为选自以下的筛孔尺寸O. 6mm>0. 8mm> I. Omm 及 I. 5mm。5)最终混合在步骤3)及4)中获得的混合物，然后经合适的筛筛分，其筛孔尺寸为
O.6至I. 5mm,优选为O. 7至I. 4mm,更优选为O. 8至I. 3mm,甚至更优选为选自以下的筛孔尺寸0. 6mm、0. 8mm、I. Omm 及 I. 5mm。6)将在5)中获得的粉末混合物压制成片剂。·因此，根据另一方面，提供包含美洛昔康或其药学上可接受的盐的固体片剂，其中该固体片剂可通过粉末混合物的直接压制方法获得，该方法包含如上所述的步骤I至6。根据另一方面，提供如本文中所描述的包含美洛昔康或其药学上可接受的盐的固体片剂，其中该固体片剂的制造包含如上所述的方法步骤I至6中的一步或多步。例如，该制造方法包含步骤I、步骤1+4、步骤1+4+6或步骤1+4+5+6。根据另一方面，提供制造固体片剂的方法，其中该方法优选由如上所述的步骤I至6组成。制造方法以下制造方法的描述应视为另一实施例，且因此不应理解为具有限制性。制造方法的第一步骤为预混合活性成份(例如美洛昔康或其医药学活性盐)与部分淀粉，然后筛分。由于美洛昔康或其药学上可接受的盐在片剂混合物中的总量较低，因此在添加另一经筛分的含有柠檬酸钠及氧化铁的混合物后需要以例如约900的转数进行后续混合，以确保活性成份在基质中均匀分布。最后，添加经筛分的微晶纤维素、肉类调味剂、剩余淀粉、无水胶态二氧化硅及硬脂酸镁的混合物，然后使混合容器旋转例如约350转以进行最终混合。将最终混合物直接压制成片剂。实施例I.总重量为800mg的包含Img美洛昔康及10%调味剂的片剂的组成。


本发明涉及由粉末直接压制的固体片剂，其包含均匀分散于该片剂中的美洛昔康及一种或多种赋形剂，该片剂可断裂为两个、三个和/或四个单元，各单元均含有等量的活性成份。