专利名称：噁唑烷酮片剂的配方的制作方法相关申请的交叉参考无。1.发明领域本发明涉及一种可含高药剂量且不使用乳糖的新型片剂配方。2.相关技术说明噁唑烷酮是本领域技术人员熟知的革兰氏阳性抗菌剂，参见，如美国专利5,688,792、5,529,998、5,547,950、5,627,181、5,700,799、5,843,967、5,792,765、5,684,023、5,86 1,413、5,827,857、5,869,659、5,698,574、5,968,962和5,981,528。本领域技术人员熟知各种片剂配方，它们含有淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素和其它组分。但是，获得高药剂负载量且血液水平与静脉注射给药相似非常困难。发明概述公开了一种含有以下成分的压缩片剂抗菌噁唑烷酮，淀粉，微晶纤维素，选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯酮和玉米淀粉浆糊的粘合剂，选自淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯酮和低取代的羟丙基纤维素的崩解剂，以及选自硬脂酸、硬脂酸的金属盐、氢化植物油和滑石的润滑剂。还公开了一种通过口服给药提供在医药上与相同抗菌噁唑烷酮静脉注射给药产生的血液水平相当的抗菌噁唑烷酮血液水平的方法，该方法包括给病人服用如下配方的压缩片剂抗菌噁唑烷酮，淀粉，微晶纤维素，选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯酮和玉米淀粉浆糊的粘合剂，羟丙基纤维素，选自淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯酮和低取代的羟丙基纤维素的崩解剂，以及选自硬脂酸、硬脂酸的金属盐、氢化植物油和滑石的润滑剂。发明详述噁唑烷酮是本领域技术人员已知的一种新型革兰氏阳性抗菌剂，参见例如US5,688,792。(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，被称为吗啉噁酮(linezolid)，即US5,688,792中实施例5的化合物是已知的，并具有如下的化学结构式 (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，被称为埃普利佐利(eperezolid)，即US5,837,870中实施例8的化合物是已知的，并具有如下化学结构式 (S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺-S，S-二氧化物，即US5,968,962的实施例51中的化合物具有如下的化学结构式 吗啉噁酮和埃普利佐利可以根据美国专利5,688,791和5,837,870中所述的方法生产，也可以按照WO99/24393所述的方法生产。它们优选通过US5,837,870的方法生产。(S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺-S，S-二氧化物可以用美国专利5,968,962或美国专利申请序列号60/118,150的方法生产；这种化合物优选按照美国专利申请序列号60/118,150的方法生产。当噁唑烷酮抗菌剂是吗啉噁酮时，优选生产的吗啉噁酮以II型结晶形式使用，它具有图表A所列的特征。合成吗啉噁酮后，从高对映体纯度的吗啉噁酮制备II型晶体。优选吗啉噁酮具有大于98％的对映体纯度，更优选吗啉噁酮具有大于99％的对映体纯度，甚至更优选吗啉噁酮具有大于99.5％的对映体纯度。用于形成II型晶体的对映体纯度高于98％的吗啉噁酮可在溶液中或是固体形式。固态或溶液的吗啉噁酮原料与选自水、乙腈、氯仿、二氯甲烷、其中R1为C1～C6烷基的R1-OH、其中R2为C1～C6烷基，R1同上的R1-CO-R2、其中R1同上的一到三个R1取代的苯、其中R2为C1～C6烷基，R1同上的R1-CO-O-R2、其中R2为C1～C6烷基，R1同上的R1-O-R2的溶剂混合。优选溶剂选自水、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙腈、丙酮、甲乙酮、氯仿、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、二乙醚或甲基叔丁基醚。更优选溶剂是乙酸乙酯、丙酮、乙腈、丙醇或异丙醇。最优选溶剂是乙酸乙酯。在低于80℃的温度下搅拌吗啉噁酮在溶剂中的混合物，直到生成II型晶体，并且其它的固态晶体如I型晶体消失为止。优选将吗啉噁酮在接近于溶剂沸点的温度下溶解于乙酸乙酯中。混合物冷却至大约70℃。可在混合物中加入II型晶体作为晶种以促进结晶。优选将固态产物冷却并在约45～约60℃下不断搅拌，直到固体仅由II型晶体组成。最优选将浆液保持在约55℃的温度。优选至少将吗啉噁酮与溶剂混合10分钟，更优选将吗啉噁酮与溶液混合至少20分钟，最优选将吗啉噁酮与溶液混合至少30分钟。时间和温度随着选择不同的溶剂而不同。选择乙酸乙酯时优选混合时间不低于60分钟。晶体浆料可进一步冷却以提高产率，II型固体产物可被分离。可进一步冷却并搅拌混合物。其它可以用于促进结晶的措施包括但不限于冷却、通过蒸发或蒸馏将溶液浓缩或通过加入其它溶剂。晶体可以用本领域技术人员已知的方法分离。优选的固态口服剂量形式为片剂。本发明中片剂的组成可以有所不同，但都包括以下主要物质抗菌噁唑烷酮淀粉，微晶纤维素，选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯酮和玉米淀粉浆糊的粘合剂，选自淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯酮和低取代的羟丙基纤维素的崩解剂，以及选自硬脂酸、硬脂酸的金属盐、氢化植物油和滑石的润滑剂。
优选抗菌噁唑烷酮选自吗啉噁酮、埃普利佐利和(S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺-S，S-二氧化物。更优选抗菌噁唑烷酮是吗啉噁酮。优选吗啉噁酮是II型晶体形式。淀粉优选为玉米淀粉。粘合剂优选是羟丙基纤维素，崩解剂优选是淀粉乙醇酸钠。润滑剂优选是硬脂酸镁。片剂优选是包膜的。片剂的硬度优选为约18～约30强科布单位，片剂的硬度更优选为约20～约25强科布单位。
当抗菌剂是吗啉噁酮时，吗啉噁酮的剂量优选为400或600mg，更优选为600mg。当吗啉噁酮的剂量为400mg时，优选配方为吗啉噁酮 400.0mg玉米淀粉 36.0-44.0mg微晶纤维素(颗粒内的) 14.4-17.6mg羟丙基纤维素(颗粒内的) 5.32-6.52mg羟丙基纤维素(粘合剂溶液) 1.9-2.3mg微晶纤维素(颗粒外的) 56.1-68.6mg淀粉乙醇酸钠 25.2-30.8mg硬脂酸镁 5.04-6.16mg更优选所述400mg片剂是包衣的，并具有如下配方吗啉噁酮 400.0mg玉米淀粉 36.0-44.0mg微晶纤维素(颗粒内的) 14.4-17.6mg羟丙基纤维素(颗粒内的) 5.32-6.52mg羟丙基纤维素(粘合剂溶液) 1.9-2.3mg微晶纤维素(颗粒外的) 56.1-68.6mg淀粉乙醇酸钠 25.2-30.8mg硬脂酸镁 5.04-6.16mgOpadry White YS-1-18202-A11.2-22.4mg巴西棕榈蜡 0-0.224mg更更优选400mg剂量片剂的配方如下吗啉噁酮 400.0mg玉米淀粉 40.0mg微晶纤维素(颗粒内的) 16.0mg羟丙基纤维素(颗粒内的) 5.92mg羟丙基纤维素(粘合剂溶液) 2.08mg微晶纤维素(颗粒外的) 62.4mg淀粉乙醇酸钠 28.0mg硬脂酸镁 5.6mg最优选上述配方的400mg吗啉噁酮片剂被包衣吗啉噁酮 400.0mg玉米淀粉 40.0mg微晶纤维素(颗粒内的) 16.0mg羟丙基纤维素(颗粒内的) 5.92mg羟丙基纤维素(粘合剂溶液) 2.08mg微晶纤维素(颗粒外的) 62.4mg淀粉乙醇酸钠 28.0mg硬脂酸镁 5.6mgOpadry White YS-1-18202-A16.8mg巴西棕榈蜡 0.224mg当吗啉噁酮的剂量为600mg时，优选的片剂配方如下吗啉噁酮 600.0mg玉米淀粉 54-66mg微晶纤维素(颗粒内的) 21.6-26.4mg羟丙基纤维素(颗粒内的) 7.98-9.78mg羟丙基纤维素(粘合剂溶液) 2.82-3.42mg微晶纤维素(颗粒外的) 84.24-102.96mg淀粉乙醇酸钠 37.8-46.2mg硬脂酸镁 7.56-9.24mg更优选600mg吗啉噁酮片剂配方是包衣的吗啉噁酮 600.0mg玉米淀粉 54-66mg微晶纤维素(颗粒内的) 21.6-26.4mg羟丙基纤维素(颗粒内的) 7.98-9.78mg羟丙基纤维素(粘合剂溶液) 2.82-3.42mg微晶纤维素(颗粒外的) 84.24-102.96mg淀粉乙醇酸钠 37.8-46.2mg硬脂酸镁 7.56-9.24mg
Opadry White YS-1-18202-A 16.8-33.6mg巴西棕榈蜡 0-0.336mg还优选600mg吗啉噁酮片剂的配方如下吗啉噁酮 600.0mg玉米淀粉 60.0mg微晶纤维素(颗粒内的) 24.0mg羟丙基纤维素(颗粒内的) 8.88mg羟丙基纤维素(粘合剂溶液) 3.12mg微晶纤维素(颗粒外的) 93.6mg淀粉乙醇酸钠 42.0mg硬脂酸镁 8.4mg最优选600mg吗啉噁酮片剂是包衣的吗啉噁酮 600.0mg玉米淀粉 60.0mg微晶纤维素(颗粒内的) 24.0mg羟丙基纤维素(颗粒内的) 8.88mg羟丙基纤维素(粘合剂溶液) 3.12mg微晶纤维素(颗粒外的) 93.6mg淀粉乙醇酸钠 42.0mg硬脂酸镁 8.4mgOpadry White YS-1-18202-A 25.2mg巴西棕榈蜡 0.0336mg上述片剂配方用本领域技术人员所熟知的方法制备。优选本发明中片剂配方制备如下。粘合剂溶液的制备是在适当的容器内将部分羟丙基纤维素加入纯水中并混合至溶解。造粒是将抗菌噁唑烷酮、玉米淀粉、微晶纤维素(颗粒内的，24.0mg)和剩余的羟丙基纤维素投入高速剪切混合器中，直到完全混合均匀。然后在搅拌下加入粘合剂溶液，如果需要，混合时可加入额外的足量的水，以形成颗粒。使用合适的本领域技术人员熟知的设备，如Comil，湿筛所述颗粒。造粒后，用适当的设备如流化床干燥器干燥颗粒。粒子干燥后，使用合适的设备，如Comil，干筛所述颗粒。润滑部分是在适当的混合器，如扩散(滚桶)V型混合器中，将微晶纤维素(颗粒外的，93.6mg)和淀粉乙醇酸钠与干燥的过筛粒子混合至均匀制得的。下一步，取出部分已经混好的料与硬脂酸镁混合。将硬脂酸镁混合物加入到混合器，如扩散(滚桶)V型混合器中，直到混合充分为止。最后，将润滑过的粉末混合物放入适当的容器中。
或者，也可不使用粘合剂溶液。所有的羟丙基纤维素以粉末状加入。这种情况下，合并抗菌噁唑烷酮、淀粉、微晶纤维素和羟丙基纤维素，混合，然后加入水。优选使用粘合剂溶液。
采用适当的旋转压制机和压缩工具形成压缩片剂。将润滑的粉末混合物压制成适当重量、硬度、尺寸和形状的片剂。
优选在片剂表面包衣并上蜡。将Opadry White YS-1-18202-A和纯水混合制备包衣悬浮液。应不停地搅拌包衣混合物，直到混合物不再有块状物为止，Opadry以悬浮液形式存在。使用前，应该用合适的筛网过滤包膜悬浮液。将所需量的片剂装入配有挡板、喷枪和泵系统的适当尺寸带孔的涂覆盘(如Accela-Cota或Glatt涂覆盘)中。将适当量的水性包膜涂料喷到移动的片剂上，直到片剂完全被涂覆为止。完成涂覆后，称合适量的巴西棕榈蜡并加到片剂床上以便将带有涂层的片剂上光。
正如本领域技术人员熟知的，片剂优选印上可识别的信息。
生产过程的流程图见图B。
本发明也包括一种通过口服给药提供在医药上与相同抗菌噁唑烷酮静脉注射给药产生的血液水平相当的抗菌噁唑烷酮血液水平的方法，该方法包括给病人服用如下配方的压缩片剂抗菌噁唑烷酮，淀粉，微晶纤维素，选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯酮和玉米淀粉浆糊的粘合剂，选自淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯酮和低取代的羟丙基纤维素的崩解剂，以及选自硬脂酸、硬脂酸的金属盐、氢化植物油和滑石的润滑剂。所有上述关于片剂配方/组合物的优先选择，是通过口服给药提供在医药上与相同抗菌噁唑烷酮静脉注射给药产生的血液水平相当的抗菌噁唑烷酮血液水平的方法的优先选择。
对本领域技术人员而言，如何使用本发明中的噁唑烷酮片剂是众所周知的。参见例如，美国专利5,688,792、5,547,950和5,968,962。
定义和惯例下文将对整篇文件包括说明书和权利要求书中所使用的术语给出定义和解释。
定义吗啉噁酮指(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，是下式的化合物 埃普利佐利指(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，是下式的化合物 所有温度均为摄氏温度。
USP指美国药典。
NF指国家处方。
药学可接受的是指在组成、配方、稳定性、病人可接受性和生物利用度方面，从药理学或毒物学的观点出发病人可接受的和从物理/化学的观点出发制备药物的化学家可接受的那些性质和/或物质。
当使用两种溶剂时，使用的溶剂的比例用体积比表示(v/v)。
当使用固体在溶剂中的溶解度时，固体和溶剂的比例用重量/体积(wt/v)表示。
Opadry White指卡乐康(Colorcon)的片剂包衣产品。产品号YS-1-18202-A是指一种特定的片剂包衣配方。
实施例无须进一步阐述，利用前边的描述，相信本领域技术人员可以充分地实施本发明。下边所述的详细实施例将阐述如何制备不同混合物和/或实施本发明的各种方法，并且只是例证性的，并不以任何方式构成对前述说明的限制。本领域技术人员可以从这些程序中迅速认识到关于反应物、反应条件和技术的合适的变化。
实施例1吗啉噁酮(400mg)片剂配方成分数量吗啉噁酮 400.0mg玉米淀粉NF40.0mg微晶纤维素NF 16.0mg羟丙基纤维素(颗粒内的)NF 5.92mg羟丙基纤维素(粘合剂溶液)NF2.08mg微晶纤维素NF 62.4mg淀粉乙醇酸钠NF28.0mg硬脂酸镁NF5.6mg纯水USP 22.0％未包衣片剂的重量包衣膜相Opadry White YS-1-18202-A 16.8mg纯水USP 129.2mg上光相巴西棕榈蜡NF 0.0224mg在合适的容器中将部分羟丙基纤维素加入纯水中并混合直到溶解制备粘合剂溶液。造粒是将抗菌噁唑烷酮、玉米淀粉、微晶纤维素(颗粒内的，24.0mg)和剩余的羟丙基纤维素投入高速剪切混合器中，混合直到完全混匀为止进行的。然后在搅拌下加入粘合剂溶液，如果需要，在混合下加入额外的足量的水，以形成颗粒。使用合适的本领域技术人员熟知的设备，如Comil，湿筛所述颗粒。造粒后，用适当的设备如流化床干燥器干燥颗粒。粒子干燥后，使用合适的设备，如Comil，干筛所述颗粒。润滑部分是在适当的混合器，如扩散(滚桶)V型混合器中，将微晶纤维素(颗粒外的，93.6mg)和淀粉乙醇酸钠与干燥的过筛粒子混合至均匀制得的。下一步，取出部分已经混好的料与硬脂酸镁混合。将硬脂酸镁混合物加回到混合器，如扩散(滚桶)V型混合器中，直到混合充分为止。最后，将润滑的粉末混合物放入适当的容器中。
采用适当的旋转压制机和压缩工具制成压缩片剂。将润滑的粉末混合物压制成适当重量、硬度、尺寸和形状的片剂。
优选在片剂表面包衣并上蜡。将Opadry White YS-1-18202-A和纯水混合制备包衣悬浮液。应不停地搅拌包衣混合物，直到混合物不再有块状物为止，Opadry以悬浮液形式存在。使用前，应该用合适的筛网过滤包衣悬浮液。将所需量的片剂装入配有挡板、喷枪和泵系统的适当尺寸带孔的涂覆盘(如Accela-Cota或Glatt涂覆盘)中。将适当量的水性包膜涂料喷到移动的片剂上，直到片剂完全被涂覆为止。完成涂覆后，称合适量的巴西棕榈蜡并加到片剂床上以便将带有涂层的片剂上光。
正如本领域技术人员熟知的，片剂优选印上可识别的信息。
生产过程的流程图见图B。
实施例2吗啉噁酮(600mg)片剂配方成分数量吗啉噁酮600.0mg玉米淀粉NF 60.0mg微晶纤维素NF24.0mg
羟丙基纤维素(颗粒内的)NF 8.88mg羟丙基纤维素(粘合剂溶液)NF 3.12mg微晶纤维素NF 93.6mg淀粉乙醇酸钠NF 42.0mg硬脂酸镁NF 8.4mg纯水USP 22.0％未包衣片剂重量包衣膜相Opadry White YS-1-18202-A25.2mg纯水USP 193.9mg上光相巴西棕榈蜡NF 0.0336mg按照实施例1的通用步骤，与之无根本不同，但是使用上面各组分的量，制备吗啉噁酮600mg片剂。
图表A吗啉噁酮，(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，“II型”晶体具有如下的粉末X射线衍射谱d-间距 二次-θ角(°)相对强度(％)12.44 7.10 29.26 9.54 96.37 13.88 66.22 14.23 245.48 16.18 35.28 16.79 1005.01 17.69 24.57 19.41 44.50 19.69 24.45 19.93 64.11 21.61 153.97 22.39 23
3.89 22.84 43.78 23.52 73.68 24.16 13.52 25.28 133.34 26.66 13.30 27.01 33.21 27.77 1在红外光谱(IR)(矿物油研糊)上在3364、1748、1675、1537、1517、1445、1410、1401、1358、1329、1287、1274、1253、1237、1221、1145、1130、1123、1116、1078、1066、1049、907、852和758cm-1处有峰。
图B吗啉噁酮片剂的生产流程图


本发明提供了一种可提供高药剂负载量和优异的生物利用度的抗菌噁唑烷酮剂压缩片剂。