一种美洛昔康分散片及其制备方法发明领域[0001]本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种美洛昔康分散片及其制备方法。[0002]发明背景[0003]美洛昔康(meloxicam)是一种新型倾向性环氧酶_2 (C0X-2)抑制剂，具有较强的镇痛、抗炎作用。临床上主要用于治疗类风湿性关节炎和骨关节炎，具有疗效好、服用次数少(每日I次)、剂量小、胃肠道副作用小等优点。[0004]美洛昔康的化学名为4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H_l，2_苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1- 二氧化物，该化合物难溶于水，5°C和25°C时在蒸馏水中的溶解度分别为3.5 μ g/mL和4.5 μ g/ml;溶解度与pH值有关，其溶解度在pH值为4时最低，随着pH值升闻而升闻。[0005]CN103054872A公开了一种美洛昔康药物组合物，按重量百分含量计包含以下组分:2 %~10 %的有效成分美洛昔康、70 %~80 %的填充剂、7 1-11 %的崩解剂、21-5 %的粘合剂、0.2%~1 i的增溶剂、O, 2%~5%的润滑剂，以及适量的溶剂。该技术制得的美洛昔康片在体外溶出上明显提高，然而工艺中加入了增溶剂如泊洛沙姆、聚山梨酯-80、十二烷基硫酸钠等表面活性剂。CN101618026B公开了一种美洛昔康片及其生产工艺和用途，该制剂由美洛昔康、乳糖、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素、聚山梨酯_80、12%浓度冲浆用预胶化淀 粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、乙醇、胃溶型薄膜包衣预混剂组成。生产方法包括制作片芯、包衣等步骤。CN103099791A公开了一种增加溶出度的美洛昔康口服制剂及其制备方法，该技术同样加入了增溶剂如辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、十二烷基硫酸钠、吐温-80、司盘80等表面活性剂。上述专利中均添加了表面活性剂，不但增加了用药的不安全性，而且容易造成不同用药人群间药效差异。[0006]CN102869343A公开了一种由粉末直接压制的固体咀嚼片，其包含均匀分散于该片中的美洛昔康及一种或多种赋形剂，加入了选自酒石酸、马来酸及柠檬酸钠二水合物的PH调节剂。然而咀嚼片服用时，即使将片咀嚼，也难以保证难溶性药物的溶出，且该发明中未见溶出度改善的有益效果。CN102438627A使用干磨法制备美洛昔康颗粒的方法以及包含美洛昔康的组合物、使用颗粒形式的美洛昔康和/或组合物制备的药物。但干法研磨容易使介质因摩擦而进入药物中，造成污染。且现有技术均未公开本发明所述药物制剂配方的美洛昔康分散片。
[0007]中国药典对分散片的定义为:在水中能迅速崩解并均匀分散的片。除要求片快速崩解外，还需要崩解后的颗粒均匀分散。崩解迅速可以简单的通过增加崩解剂的用量即可实现，但是要求颗粒均匀分散，则需要加入助悬剂，但是常规所用的助悬剂如羧甲基纤维素钠等会影响到药物崩解；微粉硅胶等作为助悬剂，又必须添加额外的碱性材料，增加了辅料的种类。
[0008]通过大量的检索发现，为了提高美洛昔康分散片的溶出度，现有技术一般采用添加表面活性剂，或添加碱性材料的技术手段满足药物溶出的要求。
[0009]现市场所售为美洛昔康普通片剂或分散片，但未公开本发明所述的药物组分比例，也未采用酸化剂，本发明提供的美洛昔康分散片采用酸化剂将其包裹或互相包裹，从而达到包埋的效果，崩解速度快，同时也提高了其生物利用度。


[0010]本发明提供一种美洛昔康分散片，是根据现有的美洛昔康药物制剂形式要么添加表面活性剂对机体有刺激、且生物利用度不高等问题，要么没有采用酸化剂。本发明提供一种美洛昔康分散片，采用酸化剂将其包裹或互相包裹，从而达到包埋的效果，并且经过反复试验将各组分筛选到本发明所述的重量比，意外地发现得到的分散片质量稳定，溶出快，体内分布迅速，生物利用度高，分散性、崩解性好，在I分钟内能够崩解完全，且本品不含表面活性剂，可减小对机体刺激。
[0011]一方面，本发明提供一种美洛昔康分散片，其包含如下按照重量百分数计的组分:美洛昔康0.5一 15%，填充剂10^501?,崩解剂〗0一50%,酸化剂〗O一 60%，粘合剂0.1~
20%，润滑剂及助流剂O,卜:m,。
[0012]在其中一些实施方案，本发明所述的美洛昔康分散片，其包含如下按照重量百分数计的组分:美洛昔康7.5%，填充剂40%，崩解剂37.5%，酸化剂10%，粘合剂2%，润滑剂及助流剂3%。
[0013]在另一些实施方案，本发明所述的美洛昔康分散片，其包含按如下重量百分数计的组分:
[0014]美洛昔康7.5g
[0015]乳糖300g
[0016]交联聚乙烯吡咯烷`酮 67.5g
[0017]羧甲淀粉钠200g
[0018]羟丙甲基纤维素3.5g
[0019]柠檬酸100g
[0020]微粉硅胶25g
[0021]硬脂酸镁7.5g
[0022]水175
[0023]95% 乙醇114g
[0024]制成1000 片。
[0025]在其中一些实施方案，本发明所述的美洛昔康分散片，其中，所述填充剂为淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇或木糖醇中的一种或它们的混合物。
[0026]在其中一些实施方案，本发明所述的美洛昔康分散片，其中，所述崩解剂为微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、干淀粉中的一种或它们的混合物。
[0027]在其中一些实施方案，本发明所述的美洛昔康分散片，其中，所述酸化剂为柠檬酸、乳酸、醋酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、酒石酸、己二酸、苹果酸、烟酸、果胶酸、抗坏血酸、咖啡酸、富马酸、马来酸、磷酸溶液中的一种或它们的混合物。
[0028]在其中一些实施方案，本发明所述的美洛昔康分散片，其中，所述粘合剂为羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、预胶化淀粉、聚维酮、明胶、聚乙二醇、乙醇、水中的一种或它们的混合物。
[0029]在其中一些实施方案，本发明所述的美洛昔康分散片，其中，所述润滑剂及助流剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、聚乙二醇类中的一种或它们的混合物。
[0030]另一方面，本发明涉及一种美洛昔康分散片的制备方法，其包括如下步骤:(I)将美洛昔康和药用辅料分别过筛；粘合剂溶于浓度为85%或以下的乙醇溶液或水溶液中后，再将处方量的酸化剂溶于含粘合剂的溶液中，得到酸液；(2)美洛昔康采用步骤(1)所制的酸液包埋后与填充剂、崩解剂、助流剂混合均匀，加入粘合剂，混合，制成软材；(3)将软材过14~30目筛、40~60°c干燥，14 -30目整粒；⑷加入润滑剂，混合均匀；(5)压片，制成美洛昔康分散片。
[0031 ] 在其中一些实施方案，本发明所述美洛昔康分散片的制备方法，其中，步骤(2)中所述用酸液包埋是将美洛昔康与酸液通过流化床包埋，或者是将美洛昔康与酸液一起放入胶体磨中剪切，再干燥。
[0032]本发明所述美洛昔康分散片的处方比例并非通过教材或其他参考资料所得，而是通过大量符合规定的试验方案所得，所制成的分散片进行了质量研究，符合《中国药典》2010版二部关于分散片及其它自定质量标准的要求。研究中发现本发明技术方案的溶出度明显已有的普通片剂。
[0033]与现有技术相比，本发明具有如下有益效果:
[0034](I)本发明将美洛昔康制成分散片剂型，各药物组分比例是通过反复试验筛选得到，可显著提高其生物利用度；
[0035](2)本发明在美洛昔康分散片制备中采用酸化剂处理后制粒，大大提高其生物利用度；
[0036](3)本发明制成的分散片剂型，与普通片相比，溶出迅速，崩解性好，在I分钟内可以完全崩解，吸收快，生物利用度高，性质稳定；
[0037](4)本发明制成的分散片剂型，制作过程中没有使用表面活性剂增溶，减少对机体刺激，降低了药物的不良反应，增加了病人的顺应性。
[0038]本发明所述的赋形剂包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛月旨，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
[0039]本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种稀释剂。稀释剂的实例包括甘露醇、山梨醇、磷酸二氢钙二水合物、微晶纤维素和粉化纤维素。优选的稀释剂是微晶纤维素。微晶纤维素可以得自于数个供应商，包括FMC Corporation制造的Avicel PHlOUAvicel PH102, Avicel PH103, Avicel PH105 和 Avicel PH200。
[0040]本发明的药物组合物还可以任选含有崩解剂。崩解剂可以是数种改性淀粉、改性纤维素聚合物或者聚羧酸中的一种，比如交联羟甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、波拉克林钾和羟甲基纤维素钙(CMCCalcium)。在一种实施方案中，崩解剂是交联羟甲纤维素钠。交联羟甲纤维素钠NF类型A在市场上以商品名“Ac-d1-sol”获得。
[0041]本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种表面活性剂或者润湿剂。表面活性剂可以为阴离子、阳离子或者中性表面活性剂。阴离子表面活性剂包括月桂基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、油烯基硫酸钠和与硬脂酸脂和滑石混合的月桂酸钠。阳离子表面活性剂包括苯扎氯铵和烷基三甲基溴化铵。中性表面活性剂包括甘油单油酸脂、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸脂、聚乙烯醇和脱水山梨醇脂。润湿剂的实施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸脂。
[0042]本发明还可以任选将抗氧化剂加入到制剂中，从而给予其化学稳定性。抗氧化剂选自a-生育酚、Y-生育酚、S-生育酚、生育酚富集天然来源的提取物，L-抗坏血酸和它的钠或者钙盐、抗坏血酰棕榈酸酯、掊酸丙酯、掊酸辛酯、掊酸十二烷基酯、丁基化羟基甲苯(BHT)和丁基化羟基苯甲醚(BHA)。在一种实施方案中，抗氧化剂为BHT或者BHA。
[0043]本发明药组合物的优选剂型是通过压缩方法制备的片剂。所述片剂可以用比如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物进行涂膜，该混合物中含有二氧化钛和/或其它着色剂，比如氧化铁、染料和色淀；聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物，含有二氧化钛和/或其它着色剂，比如氧化铁、染料和色淀；或者任何其它适宜的即时释放涂覆剂。包衣对最终的片剂提供味道掩蔽和另外的稳定性。市售的涂膜为Colorcon提供的为配制粉末混合物的0padry?o
[0044]本发明还可以加入甜味剂和/或增香剂。

[0045]以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
[0046]实施例1
[0047]美洛昔康7.5g
[0048]乳糖300g
[0049]交联聚乙烯吡咯烷酮 200g
[0050]羧甲淀粉钠200g
[0051]羟丙甲基纤维素7.5g
[0052]微粉硅胶30g
[0053]硬脂酸镁15g
[0054]水140g
[0055]95% 乙醇100g
[0056]制成1000 片。
[0057]制备方法:
[0058]步骤1:将已粉碎的美洛昔康和药用辅料分别过120目筛，羟丙甲基纤维素先用热水溶胀，搅拌至溶解，再加入乙醇，使乙醇浓度达到80%。
[0059]步骤2:按处方量将美洛昔康、乳糖、交联聚维酮、微粉硅胶混合均匀，加入步骤I中所述羟丙甲纤维素溶液制成软材。
[0060]步骤3:将步骤2中所制软材过18目筛制粒，50°C干燥，水分为2.6%，18目筛整粒。
[0061]步骤4:将步骤3中制得颗粒与硬脂酸镁混合均匀。
[0062]步骤5:半成品检测，确定片重，压片，即得美洛昔康分散片。
[0063]实施例1分散片外观光滑,分散性符合相关规定,但是溶出度不佳。
[0064]实施例2
[0065]美洛昔康7.5g
[0066]乳糖300g
[0067]交联聚乙烯吡咯烷酮 67.5g
[0068]羧甲淀粉钠200g
[0069]羟丙甲基纤维素3.5g
[0070]柠檬酸100g [0071]微粉硅胶25g
[0072]硬脂酸镁7.5g
[0073]水175
[0074]95% 乙醇114g
[0075]制成1000 片。
[0076]制备方法:
[0077]步骤1:将已粉碎的美洛昔康和药用辅料分别过120目筛，羟丙甲基纤维素先用热水溶胀，搅拌至溶解，再加入乙醇，使乙醇浓度达到80%。另取上述的羟丙甲基纤维素溶液
3.5g,加入175g水,加入柠檬酸混合均匀。
[0078]步骤2:处方量美洛昔康与步骤I中柠檬酸液经过流化床酸液包埋后与处方量乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠、微粉硅胶混合均匀，加入步骤I中所述剩余羟丙甲纤维素溶液制成软材。
[0079]步骤3:将步骤2中所制软材过16目筛制粒，50°C干燥，水分为2.5%，16目筛整粒。
[0080]步骤4:将步骤3中制得颗粒与硬脂酸镁混合均匀。
[0081]步骤5:半成品检测，确定片重，压片，即得美洛昔康分散片。
[0082]实施例2加入了酸化剂，减少了崩解剂的量，并且在实施例1的基础上工艺加以优化，先酸化处理后再制粒，发现分散片外观光滑，溶出度较好，分散效果好，基本再I分钟内可以崩解完全。
[0083]实施例3
[0084]美洛昔康7.5g
[0085]交联聚乙烯吡咯烷酮 350g
[0086]羧甲淀粉钠250g
[0087]羟丙甲基纤维素4g
[0088]柠檬酸100g
[0089]微粉硅胶15g[0090]硬脂酸镁7.5g
[0091]水166
[0092]95% 乙醇100g
[0093]制成1000 片。
[0094]制备方法同实施例2。
[0095]实施3增加交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠含量，分散片分散性符合2010版药典要求，并且溶出度较好。
[0096]实施例4
[0097]实施例4与实施例3处方相同，选用不同酸化包埋方式，即美洛昔康和酸化剂溶液放入胶体磨剪切，再喷雾干燥。分散片的各项指标与实施例3处方所制分散片无显著性差巳升。
[0098]实施例5
[0099]美洛昔康7.5g
[0100]乳糖300g
[0101]交联聚乙烯吡咯烷酮 150g
[0102]竣甲丨疋粉纳100g
[0103]淀粉4g
[0104]柠檬酸100g
[0105]乙酸100g
[0106]微粉硅胶15g
[0107]硬脂酸镁7.5g
[0108]水216g
[0109]制成1000 片。
[0110]制备方法:
[0111]步骤1:将已粉碎的美洛昔康和药用辅料分别过120目筛，淀粉加水制成淀粉浆。取制备好的淀粉浆50g，搅拌加入180g水，然后加入柠檬酸，混合均匀。步骤2:处方量美洛昔康与步骤I中部分酸液经过流化床酸液包埋后与处方量乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠、微粉硅胶、乙酸混合均匀，加入步骤I中所述剩余的淀粉浆制成软材。
[0112]步骤3:将步骤2中所制软材过24目筛制粒，60°C干燥，水分为2.4%，24目筛整粒。
[0113]步骤4:将步骤3中制得颗粒与硬脂酸镁混合均匀。
[0114]步骤5:半成品检测，确定片重，压片，即得美洛昔康分散片。
[0115]实施例5用淀粉替代羟丙甲基纤维素，其余不变，发现在同等压力条件下压片，所制成分散片硬度有所下降，但是亦符合2010版药典分散片标准。
[0116]实施例6
[0117]美洛昔康7.5g
[0118]淀粉300g
[0119]交联聚乙烯吡咯烷酮 200g
[0120]羧甲淀粉钠50g
[0121]羟丙甲基纤维素3.5g[0122]苹果酸100g
[0123]微粉硅胶15g
[0124]硬脂酸镁7g
[0125]水217g
[0126]95% 乙醇100g
[0127]制成1000 片。
[0128]制备方法同实施例2。
[0129]实施例6将填充剂变化，用淀粉代替乳糖，并将苹果酸代替柠檬酸，分散片与实施例3所制分散片无显著性差异，分散性和溶出度都较好。
[0130]实施例7
[0131]美洛昔康7.5g
[0132]糖粉250g
[0133]交联聚乙烯吡 咯烷酮150g
[0134]羧甲淀粉钠150g
[0135]羟丙甲基纤维素4g
[0136]柠檬酸100g
[0137]微粉硅胶15g
[0138]硬脂酸镁7.5g
[0139]水216g
[0140]95% 乙醇100g
[0141]制成1000 片。
[0142]制备方法同实施2。
[0143]实施例7将填充剂变化，用糖粉代替乳糖，其余与实施例3同，分散片与实施例3所制分散片无显著性差异，分散性和溶出度都较好。
[0144]实施例8
[0145]美洛昔康7.5g
[0146]淀粉300g
[0147]交联聚乙烯吡咯烷酮100g
[0148]羧甲淀粉钠150g
[0149]羟丙甲基纤维素4g
[0150]马来酸100g
[0151]微粉硅胶15g
[0152]硬脂酸镁7.5g
[0153]水216g
[0154]95% 乙醇100g
[0155]制成1000 片。
[0156]制备方法同实施例7。
[0157]实施例8所制分散片外观光滑、溶出度好，分散性比采用柠檬酸的分散片稍差，但较采用草酸的分散片要好。[0158]生物测试
[0159](—)表1为美洛昔康分散片和美洛昔康普通片(实施例1所得分散片)的溶出度比较结果。
[0160]参照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC 二法)。
[0161]表1美洛昔康分散片与市场所售普通片累积百分溶出度比较
生产批次I I批次2批次3批次平均^I普通片(实施例1)