专利名称：包含n-乙酰葡糖胺-6-磷酸的化妆和药物组合物的制作方法D-葡糖胺(葡糖胺)是一种氨基糖并且是糖基化蛋白质和脂质的生化合成中的一种重要前体。它通常用于治疗骨关节炎，尽管其治疗有效性还没有被普遍接受。葡糖胺被认为促进软骨形成和修复。2001年出版的在212位患有骨关节炎的患者的三年双盲临床试验(Reginster et al.，2001，Lancet, 357，251-6),报道了相对于安慰剂组的稍微恶化，葡糖胺组中症状的20-25%改善。膝盖的X光照片显示对于服用葡糖胺的一半患者的显著关节间隙变窄(疾病进展的征兆)。D-N-乙酰基葡糖胺(N-乙酰基葡糖胺)是具有更好稳定性的葡糖胺衍生物。葡糖·胺和N-乙酰基葡糖胺是生化过程中的关键代谢物并且存在于人和动物的结构聚合物中。在所述聚合物中，葡糖氨基聚糖是由重复二糖单元构成的长未分支多糖。该重复单元是己糖(六碳糖)或己糖醛酸，连接于己糖胺(含有氮的六碳糖如N-乙酰基葡糖胺)。葡糖氨基聚糖的实例是硫酸软骨素(弹性软骨，透明软骨，骨，真皮，角质层)、硫酸皮肤素(真皮，腱，韧带，纤维软骨)、硫酸角质素(软骨，角质层)、硫酸肝素/类肝素(肝，肺，主动脉)和透明质酸(皮肤)。葡糖氨基聚糖形成结缔组织的重要成分并且可以占据高达30%的有机质。葡糖氨基聚糖链可以共价连接于蛋白质以形成蛋白聚糖。由于糖亚单元的密度和它们的吸电阴离子，所以水粘附至葡糖氨基聚糖，由此向组织提供对压力的增大抵抗力。使用的葡糖氨基聚糖的实例包括作为抗凝剂的肝素，可在结缔组织、软骨和腱中发现的软骨素，以及是皮肤和关节中的滑液润滑剂的胞外结构的成分。由于它们的机械、结构和生理学功能，葡糖氨基聚糖是生命的重要聚合物并且它们的代谢的调节是人和动物健康的重要因素。因此，对于允许调节葡糖氨基聚糖产生的组合物存在持续需要。以有趣的方式，N-乙酰基葡糖胺由于其刺激透明质酸合成的能力而已被用于健康和化妆品领域中的不同应用。N-乙酰基葡糖胺通过虾和蟹壳中包含的壳多糖的酸水解或者通过发酵(至少对于葡糖胺，其然后可以被乙酰化)而产生。专利申请US2008/0020997公开了 N-乙酰基葡糖胺的局部制剂。N-乙酰葡糖胺-6-磷酸是N-乙酰基葡糖胺的C6-磷酸化形式。N-乙酰葡糖胺-6-磷酸已被证实是葡糖氨基聚糖如透明质酸合成中的中间体。在这种特定路径中，N-乙酰葡糖胺-6-磷酸被异构化为N-乙酰基-葡糖胺-I-磷酸，然后被活化为UDP-N-乙酰基葡糖胺并并入到聚合物中(参见图I)。因此，N-乙酰葡糖胺-6-磷酸是一种中间代谢物，其在细胞中产生(内源化合物)并且其不被合成以在细胞外周空间中分泌。它还看起来N-乙酰葡糖胺-6-磷酸不是直接通过哺乳动物细胞从N-乙酰基葡糖胺产生。磷酸化糖是熟知的在多种代谢路径的交叉处由细胞利用的高能化合物。大多数磷酸化糖是连续被细胞再循环的瞬间化合物，如葡萄糖-6-磷酸和果糖-6-磷酸。作为细胞中的中间代谢物，磷酸化糖很难以合理成本以足够允许它们被检测的量分离。此外，磷酸化糖是不稳定的并且通过细胞和细菌磷酸酶快速水解成它们对应的非磷酸化糖，从而阻止它们的直接使用。尽管从1962年的单个文献GB 896940提及使用N-乙酰基葡糖胺的衍生物中的N-乙酰葡糖胺-6-磷酸来促进伤口愈合(没有提供关于这种化合物的任何实验数据)，据我们所知，对于这些潜在治疗或化妆作用，在公知领域还没有文献或接近描述N-乙酰葡糖胺-6-磷酸的评价的科学团体。因此，仍然存在持续需要去开发调节葡糖氨基聚糖的产生的化妆和药物组合物并且它们的用途范围十分广阔。发明概述本发明的发明人公开了 N-乙酰葡糖胺-6-磷酸作为外源化合物对于人细胞的令 人惊讶且出乎意料的属性，特别是对于葡糖氨基聚糖生产，由此证实其在药物、兽用和化妆组合物中的用途，单独地或联合其他化合物，尤其是维生素A族化合物，以促进对于健康和美容的有益效果。本发明的发明人还证实了 N-乙酰葡糖胺-6-磷酸和维生素A族化合物的组合的协同效应。因此，本发明涉及包含N-乙酰葡糖胺-6-磷酸或其化妆用盐和可选的维生素A族化合物的化妆组合物的用途，用于处理干性皮肤或者用于处理或防止皮肤或附属物(appendages)的老化，尤其是用于处理或防止皱纹，尤其是深皱纹和/或细纹，用于改善皮肤弹性和/或影调，用于绷紧皮肤，和/或用于再生/增强真皮表皮结合部和/或用于增强皮肤细胞增殖(尤其是角蛋白细胞和成纤维细胞)和/或用于增强结构大分子(尤其是透明质酸和/或骨胶原)的合成。更具体地，本发明涉及一种包含N-乙酰葡糖胺-6-磷酸或其化妆用盐的化妆组合物。它可以另外包含维生素A族化合物，优选选自由以下组成的组视黄醇，维生素A醛或视黄醛(顺式或反式)，类维生素A，异维a酸，阿达帕林，维甲酸，其盐和衍生物及其混合物。在一个仍更优选的实施方式中，该维生素A族化合物是视黄醇，其盐、醇或酯。所述组合物可以适用于通过局部、口腔或注射路线(尤其是适用于表皮内和/或真皮内和/或经皮和/或皮下注射和/或微量注射)给药.本发明还涉及一种包含N-乙酰葡糖胺-6-磷酸或其药用盐的药物或兽用组合物，用于治疗银屑病、特应性皮炎、湿疹、关节紊乱、与软骨缺损有关的紊乱、滑液溢出，用于调节炎性应答，用于粘度补充，以及用于与手术相关的治疗或术后干预，尤其是眼、皮肤和腹部的手术，优选眼的手术。优选地，它可以另外包含维生素A族化合物，优选选自由以下组成的组视黄醇，维生素A醛或视黄醛(顺式或反式)，类维生素A，异维a酸，阿达帕林，维甲酸，其盐和衍生物及其混合物。在一个更优选的实施方式中，该维生素A族化合物是视黄醇、其盐或醇或酯。所述组合物可以适用于局部、口腔或注射路线(尤其是适用于表皮内和/或真皮内和/或经皮和/或皮下和/或肌内和/或静脉内和/或微量注射和/或动脉内注射)给药。本发明还涉及一种药物或兽用组合物，该组合物包含N-乙酰葡糖胺-6-磷酸或其药用盐和维生素A族化合物，优选选自由以下组成的组视黄醇，维生素A醛或视黄醛(顺式或反式)，类维生素A，异维a酸，阿达帕林，维甲酸，其盐和衍生物及其混合物。在一个更优选的实施方式中，该维生素A族化合物是视黄醇、其盐或醇或酯。本发明还涉及根据这个实施方式的组合物用于修复和/或再生受损组织。本发明涉及N-乙酰葡糖胺-6-磷酸或其药用盐、可选地联合维生素A族化合物的用途，用来制备用于以下的药物或兽用组合物或药物用于治疗银屑病、特应性皮炎、湿疹、关节紊乱、与软骨缺损有关的紊乱、滑液溢出，用于调节炎性应答，用于粘度补充，以及用于与手术相关的治疗，尤其是盐和腹部的手术，优选是眼的手术。当N-乙酰葡糖胺-6-磷酸或其盐在组合物或药物中没有组合维生素A族化合物时，则所述用途可以联合维生素A族化合物发生。本发明还涉及一种产品，该产品包含N-乙酰葡糖胺-6-磷酸或其药用盐和维生素A族化合物作为组合产品，用于同时、单独或随时间展开地治疗银屑病、特应性皮炎、湿疹、关节紊乱、与软骨缺损有关的紊乱、滑液溢出，用于调节炎性应答，用于粘度补充，以及用于与手术相关的治疗，尤其是眼和腹部的手术。最后，本发明涉及一种装置，其包括根据本发明的药物、兽用或化妆组合物，优选包含N-乙酰葡糖胺-6-磷酸或其药用盐和维生素A族化合物的组合物，该装置适用于注射 (优选表皮内和/或真皮内和/或经皮和/或皮下和/或微量注射和/或动脉内注射)或用于局部给药。附图简述图I示出了哺乳动物细胞中透明质酸合成的路径。图2呈现了在用N-乙酰葡糖胺-6-磷酸处理后皮肤形态的分析。图3呈现了在用N-乙酰葡糖胺-6-磷酸处理后皮肤中的葡糖氨基聚糖产生的分析。图4呈现了在用N-乙酰葡糖胺-6-磷酸处理后皮肤中⑶44受体表达的分析。发明详述本发明的发明人第一次检测和鉴定了 N-乙酰葡糖胺-6-磷酸作为外源化合物(也就是说，通过不涉及人体的任何成分的技术方法获得的)对人细胞的作用。他们以令人惊讶的方式证实，这种化学实体可以用于药物、皮肤用、兽用和化妆组合，单独或联合其他化合物，尤其是维生素A族的那些化合物，以促进对健康和美容的有益效果，这通过不同机制，包括-刺激人体的结构大分子的合成，包括葡糖氨基聚糖如透明质酸和骨胶原，尤其是前胶原I ;-增加⑶44、透明质酸受体的产生；-刺激细胞分化，尤其是角蛋白细胞和成纤维细胞的分化；和-加强真皮表皮结合部。 更具体地，本发明的发明人已证实N-乙酰葡糖胺-6-磷酸增加通过角蛋白细胞或通过成纤维细胞的透明质酸产生的能力。此外，他们证实了 N-乙酰葡糖胺-6-磷酸刺激成纤维细胞分化的能力。N-乙酰葡糖胺-6-磷酸还增强通过成纤维细胞的骨胶原，尤其是原胶原I的合成，特别是当它们用N-乙酰葡糖胺-6-磷酸和维生素A族化合物的组合处理的角蛋白细胞的上清液处理时。最后，在人皮肤模型中，本发明的发明人已证实用N-乙酰葡糖胺-6-磷酸的处理以在整个真皮上良好分布的方式刺激葡糖氨基聚糖合成，刺激真皮表皮结合部以及刺激真皮和表皮中的CD44受体的表达。本发明的发明人进一步证实N-乙酰葡糖胺-6-磷酸和维生素A族化合物(尤其是视黄醇)的组合的协同或增强效应。相反，N-乙酰基葡糖胺，单独或联合维生素A族化合物，具有不利效果，或没有效果，或者具有与N-乙酰葡糖胺-6-磷酸不可比的效果。骨胶原还代表人体中的 极大组的结构聚合物。骨胶原是身体中最丰富的蛋白质，构成整个身体蛋白质含量的25-35%。它由结缔组织细胞产生。原骨胶原I尤其存在于腱、皮肤、动脉壁、纹状肌原纤维的肌内膜、纤维软骨以及骨和牙齿的有机部分中。它是真皮的胞外基质的主要成分，起着结构支撑的作用。皮肤老化是由于表皮萎缩导致的，其是角质形成细胞增生减缓的结果。它还导致骨胶原减少并因此导致真皮变薄，这通过太阳和UV暴露以及吸烟而加重。骨胶原和透明质酸是已知对抗皱纹和细纹的试剂。真皮表皮结合部对于表皮的适当营养和皮肤的弹性也是关键的。这是为什么N-乙酰葡糖胺-6-磷酸，可选地联合维生素A族化合物在预计用于防止或减少皮肤和附属物，尤其是头发的老化作用的化妆组合物中很感兴趣的原因。因此这样的组合物可用于防止或减少皱纹，尤其是深皱纹和/或细纹、改善皮肤弹性、绷紧皮肤。在一个其中注射(尤其是通过微量注射)本发明的组合物的实施方式中，它可以用于填充皱纹和细纹以及用于增强唇体积。在这个实施方式中，它可以另外地包含或与填料产品组合使用，特别是可再吸收产品如透明质酸、脂肪、骨胶原或蛋白质，或者非可再吸收试剂如聚丙烯酰胺凝胶或硅树脂。它还可以用来再生或加强真皮表皮结合部。它可以用来刺激皮肤细胞(尤其是黑素细胞，角蛋白细胞和/或成纤维细胞)，例如通过增加它们的增生和/或细胞迁移和/或结构大分子，尤其是骨胶原和透明质酸的合成。这样的组合物因此使得有可能维持和/或加强真皮和/或表皮，维持和/或增强其厚度，维持和/或加强皮肤的影调和弹性。这样的组合物适用于身体和/或面部和/或颈部和/或头发护理。在第一中，N-乙酰葡糖胺-6-磷酸可以是组合物的仅有活性成分或试剂。在第二中，N-乙酰葡糖胺-6-磷酸和维生素A族化合物可以是组合物的仅有活性成分或试剂。在另一个中，组合物包含其他活性成分或试剂。这些其他活性成分或试剂的实例在以下描述。活性成分或试剂应被理解为具有生物学效果的化合物。在本申请中，化妆组合物可以配制为适用于通过经口途径，通过在皮肤、头皮或头发上的局部途径，或通过表皮内和/或真皮内和/或经皮和/或皮下注射和/或微量注射进行给药。用于局部非要的根据本发明的化妆组合物可以配制为水溶液、水醇溶液、乳液[水包油(0/W)，油包水(W/0)或多重(例如三重0/W/0或W/0/W)]，纳米乳液，水凝胶或水相中的脂肪相分散液。它可以配制为或多或少的流体霜剂、凝胶、水凝胶、成膜产品(尤其是含有高分子量透明质酸，其在展开时具有捕获水和形成凝胶的性质)，洗剂，面膜，乳剂，油，油膏，腊，泡沫剂，糊剂，血清，香膏，气溶胶，药卷(stick),肥阜或香波。适用于局部给药的化妆组合物可以与机械组分如具有机械和摩擦作用的按摩辊装置联合使用，以有利于产品的渗透和产品的活化循环或发射波系统(光，低频率，红外频率等)，其激活皮肤的响应或直接增强产品效果。用于经口给药的根据本发明的化妆组合物可以为囊剂、丸剂、胶囊、糖浆或片剂形式。用于注射递送的根据本发明的化妆组合物优选配制为无菌的。它还可以为粉剂的形式，在即将使用之前加入溶剂。化妆组合物的组分及其比例可以由本领域技术人员基于他的常识容易选择。例如，所述组合物可以包括但不限于去离子水、硅酸镁、硅酸铝、黄原胶、尼龙-12、PCA钠、丙二醇、氧化铁红、滑石、氧化铁黄、氧化铁黑、二氧化钛、硬脂酸甘油酯、硬脂酸、DEA-鲸蜡基磷酸酯、尼泊金甲酯、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金异丙酯、尼泊金异丁酯、新戊酸已硬脂基酯、棕榈酸异丙酯、乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物、丁烯/丙烯/苯乙烯共聚物、苯氧基乙醇、生育酚醋酸酯、丙三醇、三乙胺、硬脂酸、硬脂酸丙二醇酯、矿物油、重氮烷基脲、氢化聚异丁烯、棕榈酸辛酯、新戊酸十三烷基酯、新戊酸辛基十二烷基酯、香味剂、甲氧基肉桂酸辛酯苯甲酮、水杨酸辛酯、异硬脂酸异丙酯、异鲸蜡醇聚醚-3乙酸酯(isoceteth-3 actetate)及其组合物。 化妆组合物也可以包含在适用于期望给药方法的装置中。这样的装置可以适用于局部给药。这些包括尤其是药贴、封闭敷料、封闭小室等。药贴应理解为是指本领域技术人员已知的任何类型药贴，并且尤其是当附着于皮肤时在其上产生弱电流的那些，由此促进产品在皮肤中的渗透。封闭小室应理解为是指小袋状装置，其粘附至皮肤，用化妆组合物填充，并且其允许大量所述组合物被维持与皮肤接触以增大在其中扩散的产品的量。其他装置将适用于注射，尤其是用于表皮内和/或真皮内和/或经皮和/或皮下注射和/或微量注射。这样的装置可以包括针头、微型针或无针头注射装置。这样的装置在中胚层疗法(mesotherapy)中是熟知的。本发明涉及包括根据本发明的组合物和注射器或注射装置的试剂盒。包含N-乙酰葡糖胺-6-磷酸的组合物，可选地联合维生素A族化合物，也可以用于在体外或离体生产人组织，尤其是合成皮肤，例如在组织工程背景中。因此，本发明涉及一种用于生产人组织，优选皮肤或结缔组织的方法，包括使组织或能够形成组织的细胞与包含N-乙酰葡糖胺-6-磷酸的组合物接触，可选地联合维生素A族化合物。优选地，所述细胞包括角蛋白细胞和/或成纤维细胞。利用N-乙酰葡糖胺-6-磷酸，可选地联合维生素A族化合物，对合成葡糖氨基聚糖，尤其是透明质酸的作用，包含这样的(多个)活性成分的药物或兽用组合物可以用于治疗或预防人或动物中的关节紊乱，或与软骨缺陷相关的那些紊乱，例如关节炎、关节病、骨关节炎和骨关节病，用于刺激天然润滑剂的合成，用于粘度补充和/或用于治疗滑液溢出(synovial effusion)。在本申请中，述及的动物优选是哺乳动物,例如马或伴侣动物如狗和猫。因此本发明涉及N-乙酰葡糖胺-6-磷酸，可选地联合维生素A族化合物用于制备药物或兽用组合物的用途，该药物或兽用组合物用来治疗或预防人或动物中的关节紊乱，或与软骨缺陷相关的那些紊乱，例如关节炎、关节病、骨关节炎和骨关节病，用于刺激天然润滑剂的合成，用于粘度补充和/或用于治疗滑液溢出(synovial effusion)。可替换地,本发明还公开了 N-乙酰葡糖胺-6-磷酸用于制备药物或兽用组合物的用途，该药物或兽用组合物用于前面描述的应用，用于联合维生素A族化合物使用或给药。本发明还涉及，在有需要的人或动物中，用于治疗关节紊乱或与软骨缺陷相关的那些紊乱，例如关节炎、关节病、骨关节炎和骨关节病的方法，用于治疗滑液溢出的方法，粘度补充或刺激天然润滑剂的合成的方法，包括给予有效量的N-乙酰葡糖胺-6-磷酸，可选地联合维生素A族化合物。在这个实施方式涵盖的应用中，N-乙酰葡糖胺-6-磷酸，可选地联合维生素A族化合物，可以以适用于局部或口服给药或注射的形式给药或配制。注射可以例如通过动脉内、皮下、肌内途径进行。此外，考虑到N-乙酰葡糖胺-6-磷酸对皮肤的有益作用，包含N-乙酰葡糖胺-6-磷酸、可选地联合维生素A族化合物的药物、皮肤用或兽用组合物可以用于治疗或预防银屑病、湿疹、特应性皮炎或干性皮肤。考虑到N-乙酰葡糖胺-6-磷酸与维生素A族化合物的组合，特别是对通过角蛋白细胞和成纤维细胞的透明质酸生产、对通过成纤维细胞的成纤维细胞分化和骨胶原生产的优越效果，本申请更特别地提供包含所述组合物的药物、皮肤用或兽用组合物。这种组合物可用于再生受损组织。因此，本发明涉及N-乙酰葡糖胺-6-磷酸和维生素A族化合物用于制备药物、皮肤用或兽用组合物的用途，该组合物用来再生受损组织，以及一种用于在有需 要的对象中再生受损组织的方法，包括给予有效量的N-乙酰葡糖胺-6-磷酸和维生素A族化合物。尤其是，根据本发明的药物、皮肤用或兽用组合物可以用于伴随或在眼手术(例如角膜移植，青光眼，视网膜脱落或白内障)、对皮肤的手术或皮肤病程序(例如提升、填充物注射、剥离、增白、皮肤磨削术、粉刺治疗)、腹部手术后的治疗。在这个实施方式中，优选组合N-乙酰葡糖胺-6-磷酸和维生素A族化合物的药物或兽用组合物。对于本申请中描述的所有应用，以下表述都应认为是可互换的-包含N-乙酰葡糖胺-6-磷酸或其药用盐的药物或兽用组合物，可选地联合维生素A族化合物，用于...-N-乙酰葡糖胺-6-磷酸或其药用盐的用途，可选地联合维生素A族化合物，用于制备药物或兽用组合物，该组合物用于.· ·-包含N-乙酰葡糖胺-6-磷酸或其药用盐和维生素A族化合物的产品作为组合产品，用于同时、单独或随时间展开的用途，用于…-在有需要的对象中用于…的方法，包括给予有效量的药用N-乙酰葡糖胺-6-磷酸，可选地联合维生素A族化合物。对于所有这些应用，一个实施方式基于N-乙酰葡糖胺-6-磷酸和维生素A族化合物，尤其是视黄醇的组合使用，以及基于包含这样的组合的组合物。所述药物或兽用组合物可以配制成适用于通过经口路径、通过吸入、通过局部路径(尤其是在皮肤，头皮，眼或粘膜上，例如颊、阴道或鼻道)、经直肠、或通过非肠胃外、表皮内、真皮内、经皮、皮下、肌内、静脉内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病变内或颅内注射，或通过灌注技术进行给药。优选地，所述药物或兽用组合物可以配制成适用于通过经口路径、通过吸入、通过局部路径(尤其是在皮肤、头皮、眼或粘膜上，例如颊、阴道或鼻道)、经直肠、或通过表皮内、真皮内、经皮、皮下动脉内或滑膜内注射。例如，所述药物或兽用组合物可以配制成囊剂、片剂、胶囊、糖浆、霜剂、洗剂、凝胶剂的形式。所述组合物可以包含赋形剂，其包括但不限于滑石、乳糖、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、胶状或沉淀二氧化硅、网状聚乙烯吡咯烷酮、磷酸氢钙二水合物、微晶纤维素、淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、聚山梨酯80、乳酸、卡波姆、鲸蜡醇、肉豆蘧酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、葡萄糖、右旋糖、三乙胺、丙三醇、果糖、蔗糖、聚合物和纳米结构体。所述药物或兽用组合物还可以包含在适用于期望给药方法的装置中。对于化妆组合物描述的制剂可应用于该药物或兽用组合物。在口服制剂，并且尤其是片剂的情况下，载体通常包括乳糖和淀粉。还添加润滑剂如硬脂酸镁。在胶囊的情况下，稀释剂包括乳糖和淀粉。对于水混悬剂，活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。还可以并入增甜剂、着色剂和调味剂。在直肠制剂如栓剂的情况下，这些制剂可以通过混合活性成分与合适赋形剂而制备，该赋形剂在室温下是固体但在直肠温度下为流体。这样的材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。对于局部给药，所述组合物可以配制成尤其是含有溶解或悬浮在合适载体中的软膏剂形式。这样的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白色凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、 乳化剂蜡和水。可替换地，它可以配置为含有溶解或悬浮在合适载体中的活性成分的霜剂或洗剂。这样的载体包括但不限于矿物油、硬脂酸山梨糖醇酐酯、聚山梨酯60、鲸蜡酯蜡、十八醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。对于眼部应用，所述组合物可以配制成在调节pH下的无菌等渗盐水溶液中的微粉化悬浮液，或者优选为在调节PH下的无菌等渗盐水溶液中的溶液，具有或没有抗微生物防腐剂如苯扎氯铵。可替换地，所述组合物也可以配制成含有材料如凡士林的软膏剂。在注射形式中，所述组合物可以是水性或油性混悬剂。这样的混悬剂可以通过本领域技术人员熟知的方法配制，通过利用润湿剂或分散剂和悬浮剂。优选地，所述组合物可以是无菌溶液或悬浮液。可接受的溶剂和载体包括但不限于水，林格溶液(Ringer’ ssolution)和等渗氯化钠。另外，无菌固定油经常用于悬浮介质或溶剂。为此，可以使用任何固定油，如单和甘油二酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物还用于制备注射组合物，如同药用天然油如橄榄油、蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙烯化形式。这些含油溶液可以包含用于乳液和悬浮液的制剂的悬浮剂或稀释剂如羧甲基纤维素。也可以包括表面活性剂如吐温，乳化剂，增加生物利用度的试剂。N-乙酰葡糖胺-6-磷酸是不可大量获得的化合物。因此，它优选通过专利申请W008/142155中(尤其是实施例I中)的方法制备，将其内容通过引用并入到本申请中。尤其是，海洋来源(来源于虾或螃蟹壳多糖)的N-乙酰基葡糖胺与所选无机磷酸盐和合适磷酸化酶在容纳水和盐的反应器中混合数小时。在此反应期间，所述酶将磷酸基添加至N-乙酰基葡糖胺以产生N-乙酰葡糖胺-6-磷酸。这种化合物然后可以使用不同醇(如异丙醇和/或乙醇)在多个沉淀步骤辅助下纯化。最终水溶液在离子交换树脂上纯化以除去剩余离子。N-乙酰葡糖胺-6-磷酸可以在水中浓缩并通过微滤(0.2μπι滤器)灭菌。最终纯度可以通过分析方法评价。这种方法允许制备可以从浓水溶液直接使用的或者可以被干燥以获得在任何含水配方中快速溶解的结晶粉末的N-乙酰葡糖胺-6-磷酸。N-乙酰葡糖胺-6-磷酸也可以以盐，尤其是药用或化妆用盐形式用于本发明的组合物和产品。例如，这样的盐尤其包括酸加成盐、碱加成盐、金属盐和铵或烷基铵盐，尤其是药用或化妆用的那些盐。酸加成盐包括无机盐和有机盐。合适无机酸的代表实例包括盐酸、氢溴酸、碘酸、磷酸等。合适有机酸的代表实例乙酸、甲酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、三氯乙酸、三幅乙酸等。有机或无机酸加成盐的其他实例在J. PharmSci.，1977，66，2 和在 “Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties，Selection andUse”，P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth，eds.，2002 中给出。金属盐的实例包括锂、钠、钾或镁盐等。铵或烷基铵盐的实例包括铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、乙基铵、羟乙基铵、二乙基铵、丁基铵、四甲基铵盐等。有机碱的实例包括赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺坐寸O本发明的组合物，无论是化妆用、药物、皮肤用或兽医用的，都可以包含生理学可接受的载体，优选分别在化妆用、药物、皮肤用或兽医用领域可接受的。在本申请的精神中，“维生素A族化合物”应理解为是指选自由以下组成的组中的化合物视黄醇(也称为维生素A)，维生素A醛或视黄醛(顺式或反式)，类维生素A (反式)，视黄醛，异维a酸(顺式-类维生素A)，阿达帕林，维甲酸(反式-类维生素A)，其盐和衍生物及其混合物。优选地，该化合物选自由以下组成的组视黄醇，视黄醛(retinal)·和视黄醛(顺式或反式)，类维生素A，视黄醛，异维a酸，维甲酸，其盐和衍生物及其混合物。维生素A衍生物可以是维生素A酯(例如维生素A乙酸酯，维生素A丙酸酯，或维生素A棕榈酸酯)，维生素A磷酸酯，或原维生素A(例如，β-胡萝卜素)。在特定实施方式中，维生素A族化合物是视黄醇或其盐或醇或酯。本发明的组合物和产品中使用的N-乙酰葡糖胺-6-磷酸的量取决于化妆或治疗效果，并因此可以变化。在特定实施方式中，N-乙酰葡糖胺-6-磷酸浓度的范围包括在约
O.001g/L或g/kg和约1000g/L或g/kg的组合物之间，并且优选包括在约0. 01g/L或g/kg和约100g/L或g/kg之间，并且更优选包括在约0. lg/L或g/kg和约10g/L或g/kg的组合物之间，看起来合适的，更特别是用于局部给药。在一个更优选的实施方式中，维生素A族化合物以协同或增效量与N-乙酰葡糖胺-6-磷酸组合。在特定实施方式中，维生素A族化合物，尤其是视黄醇，其酯或盐，在组合物中存在的浓度包含在约3 μ g/L或μ g/kg和约3g/L或g/kg的组合物之间，并且优选在约IOOmg/L或mg/kg和约I. 5g/L或g/kg的组合物之间。视黄醇的缺点之一在于，它引起不期望的副作用，并且尤其是皮肤刺激。协同或增强效应在低浓度下已被证实，尤其是在低于化妆品和疗法中通常使用的那些浓度下。因此，在一个优选实施方式中，维生素A族化合物与N-乙酰葡糖胺-6-磷酸组合，其量为依照组合物的最终用途是无毒或低毒性的并且是非或低刺激性的。因此，在这个特定实施方式中，维生素A族化合物，尤其是视黄醇，其酯或盐，在组合物中存在的浓度包含在约3 μ g/L或U g/kg和约50mg/L或mg/kg的组合物之间，并且优选在约3 μ g/L或μ g/kg和约10mg/L或mg/kg的组合物之间。本发明的组合物和试剂盒可以另外地包含其他组分，尤其是具有效的化合物。尤其，它们可以包含例如自由基清除剂，优选稳定化多酚如专利申请US 2009/0233876中描述的那些。此外，它们还可以包含磷酸酶抑制剂以避免N-乙酰葡糖胺-6-磷酸降解为N-乙酰基葡糖胺，例如半胱氨酸。它们还可以包含透明质酸酶抑制剂以防止或降低在N-乙酰葡糖胺-6-磷酸的刺激下产生的新合成的透明质酸的降解，例如6-棕榈酰基-L-抗坏血酸、抗坏血酸6-棕榈酸酯。它们可以包含透明质酸合成酶的激活剂以加速通过N-乙酰葡糖胺-6-磷酸刺激的透明质酸的合成并且与其具有协同作用，例如类花生酸类如前列腺素E2，或类维生素As (反式)。它们可以包含葡糖醛酸衍生物，例如葡糖醛酸、其盐、酯和酰胺，或UDP-葡糖醛酸，以加速通过N-乙酰葡糖胺-6-磷酸刺激的透明质酸的合成并且与后者具有协同作用。本发明在以下实施例中将变得更明显，给出这些实施例用于通过仅描述本发明的某些实施方式和某些有利性能的举例说明目的，而不用于限制。
实施例实施例I :通过用N-乙酰葡糖胺-6-磷酸处理人角蛋白细胞刺激透明质酸产生I.试骀原理正常人角蛋白细胞培养至汇合。细胞用试验产品处理48小时。收集上清液，其含 有透明质酸并立即进行测定。透明质酸用ELISA微滴定板定量。对微滴定板的每个孔确定蛋白含量。2.测试的产品N-乙酰葡糖胺-6-磷酸(NAG6P)以20、10和5mM的浓度进行测试。3.细朐的制各Primocultures of正常人角蛋白细胞(NHK)的原代培养物(primoculture)从分离自来自整形外科的皮肤样本的细胞获得。NHK以130，000个细胞/孔接种在24-孔板中的特定KSFM培养基(Gibco ,Invitrogen) 0将该板在潮湿孵育器(37° C，5%C02)中放置24小时。4.细胞的处理各种浓度的不同产品(在KSFM培养基中稀释，600 μ I)与细胞接触48小时。未处理的细胞用作对照情形。每种处理情形在NHK细胞的三个孔上进行评价。5.诱明质酸测定在处理24小时后，从每个孔取出220 μ I的上清液的中间样品并将板返回到孵育器(37。C, 5%C02) ο在处理48小时后，收集剩余上清液(^ 350 μ I)并离心。细胞上清液根据在透明质酸酶联免疫吸附测定试剂盒(HA-ELISA，EchelonBiosciences Inc.)中描述的方法进行测定。这是利用在405nm(Safire, Tecan)的分光光度检测的ELISA测定。该测定对每个孔一式两份地进行。6.结果表示对每个样品测得的光密度(OD)在曲线(试剂盒中的特定标准曲线)上描点。透明质酸浓度以ng/ml表示。7.蛋白合成这涉及确定对其测定透明质酸的上清液的细胞团粒中的蛋白含量。结果表示为μ g的蛋白/孔。使用双金鸡宁酸(bicinchoninic acid, BCA)方法,其原理类似于Lowry法。7. I.原理
蛋白以剂量依赖方式将Cu++还原为Cu+。双金鸡宁酸是一种对Cu+离子高度特异性的色原体，与其形成有色复合物，其吸光度在550nm测定。7. 2.试剂测定中使用两种溶液双金鸡宁酸和硫酸铜。当这两种试剂混合时，它们形成绿色溶液，其在Cu+离子存在下还原为紫色。这些试剂在来自Sigma的BCA-I测定试剂盒中供应。还供应标准蛋白溶液(BSAlmg/ml，在 O. 15M NaCl 中)。7. 3.蛋白测定
在处理48小时后，从微滴定孔移出上清液以测定透明质酸。然后将细胞层放入PBS中，通过超声处理分离并溶解在O. IM NaOH中。然后加入双金鸡宁酸+硫酸铜混合物并将该板放入在黑暗中的潮湿孵育器(37° C，5%C02)。在30分钟孵育后，吸光度在550nm测定(Genios, Tecan)。平行地，利用BSA lmg/ml母液(P-0914)在O至100 μ g/孔的浓度范围上制备标
准曲线。这个标准曲线用来将在孔上测量的光密度转化为μ g的蛋白/孔的NHK细胞。7. 4.结果表示相对于表示为μ g蛋白的细胞含量，对每个孔和每种处理情形确定由细胞释放的透明质酸的量。因此，最终结果表示为ng/ml的透明质酸/μ g蛋白。对用相同浓度的试验产品处理的孔计算平均值。这个平均值与对照孔的平均值进行比较(学生t试验-平均值比较-显著性差异，如果p〈0. 05*则在95%，而如果p〈0. 01*则在99%)。由试验产品诱导的百分比刺激通过比较对照和处理情形的平均值进行确定%刺激=(处理的-对照)/对照结果示于表I和2 (缩写NAG6P: N-乙酰葡糖胺_6_磷酸)。
24 hrs - NAG6P 透明质酸(ng/ini) 透明质酸合成的％刺激对照789.5 = 229
NAG6P IOmM 1067.3 ± 111.935% **学生试验ρ〈0· 05-结果显著性,在95%表I :在24小时后由角蛋白细胞产生的透明质酸


本发明涉及一种包含N-乙酰葡糖胺-6-磷酸或其盐以及可选的维生素A族化合物的化妆或药物组合物，并且还涉及一种包含该组合物的装置。本组合物可用于处理干性皮肤、皮肤老化和皱纹，以改善皮肤弹性和用于绷紧皮肤，增强结构大分子(例如透明质酸和/或骨胶原)的合成，用于治疗银屑病、特应性皮炎或湿疹，或用于与外科相关的治疗。