专利名称：核苷的氨基磷酸酯衍生物的制作方法HCV是一种单链、正义RNA病毒，其带有约9，600个碱基的基因组，属于黄病毒科的丙型肝炎病毒属中的病毒。RNA多基因的NS5B区域编码一种65kDa RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)，其对病毒复制是必不可少的。最初急性感染之后，大多数感染的个体发展成为慢性肝炎，原因是HCV在肝细胞中优先复制，但并不直接引起细胞病变。尤其是，活力T-淋巴细胞响应的缺乏和病毒对突变的高倾向性似乎促进高速率的慢性感染。慢性肝炎可发展成为肝纤维化，导致硬化、晚期肝病和HCC(肝细胞癌)，使之成为肝脏移植的主要原因。目前有6种主要的HCV基因型和50多种亚型，其按地理学上不同地分布。HCV基因型I是欧洲和美国中的主要基因型。HCV的广泛基因异质性具有重要的诊断和临床意义，这可能解释了疫苗研发的困难性和对当前疗法响应的匮乏性。HCV的传播可通过接触被污染的血液或血液制品发生，例如输血或静脉药物滥用之后。血液筛查中使用的诊断试验的引入导致了输血后HCV发生率的下降趋势。但是，鉴于晚期肝病的缓慢进展，现存的感染在数十年间将继续呈现出一种严重的医疗和经济负担。目前HCV治疗基于(聚乙二醇化的)干扰素-a(IFN-a)与利巴韦林的联合使用。这种联合疗法在40%以上感染基因型I病毒的患者和约80%感染基因型2和3病毒的患者中产生一种持久的病毒学响应。除对HCV基因型I的有限功效之外，这种联合疗法在很多患者中具有明显的副作用并且很难忍受。主要的副作用包括流感样症状、血液学上的异常和神经精神病学症状。因此，目前对更有效、方便和更好耐受的疗法存在一种需求。有关HIV药物，尤其是HIV蛋白酶抑制剂的经验说明次佳的药代动力学和复杂的给药方案快速导致疏忽性的依从性失败。这反过来意味着一天的大部分时间内HIV方案中各个药物的24小时波谷浓度(最低血浆浓度)频繁落在IC9tl或ED9tl阈值之下。认为至少IC50,并且更实际是IC9tl或ED9tl的24小时波谷水平对减缓药物逃逸突变株的发展是必要的。达到必要的药代动力学和药物代谢，以使这样的波谷水平为药物设计提供了一种紧迫的挑战。NS5B RNA-依赖性RNA聚合酶(RdRp)对单链、正义、RNA基因组的复制绝对是必要的。这种酶在药物化学家中引起了重要兴趣。NS5B的核苷和非核苷抑制剂都是已知的。核苷抑制剂可作为链终止子或者作为竞争性抑制剂起作用，其干扰核苷结合所述聚合酶。为发挥链终止子功能，所述核苷类似物必须通过细胞吸收并在体内转化为三磷酸酯，以竞争聚合酶核苷结合位点。这种三磷酸酯的转化一般通过细胞激酶介导，其对潜在的核苷聚合酶抑制剂给予附加的结构要求。另外，这限制作为HCV复制抑制剂的核苷进行能够原位磷酸化的细胞基试验的直接评价。几个研究小组试图研发作为HCV聚合酶抑制剂的核苷，但是虽然少量化合物已进入临床研究，却始终没有一个进行了注册。迄今HCV靶向核苷面临的诸多问题中有毒性、致突变性、缺乏选择性、效果差、生物利用度差、次佳剂量给药方案，以及接着发生的高药量负担和成本。数个专利和专利申请以及科学出版物公开具有HCV抑制活性的核苷类似物。WO2007/020193公开某些核苷的氨基磷酸酯衍生物。WO 2008/043704公开作为HCV聚合酶抑制剂的4-氨基-I- ((2R，3S，4S，5R) -5-叠氮基_4_羟基-5-羟基甲基_3_甲基-四氢呋喃-2-基)-IH-嘧啶-2-酮和酯衍生物。WO 2009/067409公开作为抗病毒剂的2’，4’_取代的核苷。目前需要这样的HCV抑制剂，其可以克服当前HCV疗法的缺点，如副作用、有限的效果、抗药性的出现和依从性失败，并能改善持续的病毒响应。本发明涉及l-((2R，3S，4S，5R)-5-叠氮基-4-羟基-5-羟甲基-3-甲基-四氢呋喃-2-基)-IH-嘧啶-2，4- 二酮的氨基磷酸酯衍生物，其是具有涉及以下一或多种参数的有用性质的HCV抑制剂抗病毒活性、有利的抗药性发展模式(profile)、无毒性和基因毒 性、良好的药代动力学和药效学，如肝中单或三磷酸酯类似物浓度增加、吸收增加，尤其是肝细胞吸收增加，以及易于制剂和给药。发明详沭根据本发明，提供HCV聚合酶抑制剂，其可用式I代表本发明提供可用于预防或治疗HCV感染的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，包括其任何可能的立体异构体，其中R1是氢、-C(＝O)R6或-C(＝O)CHR7-NH2；R2是氢；或C1-C6烷基或苯基，两者任选被1、2或3个各自独立选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6-链烯基和C1-C6烷氧基、羟基和氨基的取代基取代，或者R2是萘基；或者R2是吲哚基；R3是氢、C1-C6烷基、苄基；R4是氢、C1-C6烷基、苄基；或者R3和R4与其连接的碳原子一起形成C3-C7环烷基；R5是C1-C10烷基、C3-C7-环烷基、苄基或苯基，其任何一个任选被1、2或3个各自独立选自羟基、C1-C6烷氧基、氨基、一或二C1-C6烷基氨基的取代基取代；R6是C1-C6烷基；R7是C1-C6烷基；R8是氢或卤素。